UJI PRAKLINIK DAN UJI KLINIK
OBAT TRADISIONAL
Wahyu Purwanjani, [Link]
PENDAHULUAN
Pengelompokan obat herbal tradisional di Indonesia dapat berupa
Jamu, Obat Herbal Terstandar (OHT) serta Fitofarmaka, yang
mana untuk masing-masing kelompok memerlukan bukti dukung
yang berbeda (empiris, nonklinik dan/atau klinik). Ketiga
kelompok tersebut tidak diperbolehkan mengandung bahan kimia.
Untuk menuju kepada pemanfaatan termasuk untuk dapat
digunakan di pelayanan kesehatan, obat herbal harus dapat
dipertanggungjawabkan keamanan dan khasiat/efektivitasnya
dengan dilengkapi bukti dukung sesuai dengan klaim. Untuk
menuju kepada pemanfaatan termasuk untuk dapat digunakan di
pelayanan kesehatan, obat herbal harus dapat
dipertanggungjawabkan keamanan dan khasiat/efektivitasnya
dengan dilengkapi bukti dukung sesuai dengan klaim.
Pengelompokan herbal dan alur pengujian
KELOMPOK OBAT TRADISIONAL
3 KELOMPOK OBAT TRADISIONAL DAN KRITERIA
DALAM PENGEMBANGANNYA
BENTUK SEDIAAN SEDERHANA
JAMU
KHASIAT & KEAMANAN
EMPIRIK
STANDARDISASI BAHAN BAKU
OBAT HERBAL TERSTANDAR TEK. FARMASI
UJI PRAKLINIK
UJI PRAKLINIK
FITOFARMAKA TEK. FARMASI
UJI KLINIK
STUDI IN VITRO UJI PRAKLINIK
Sintesis dan Studi pada Studi pada
Screening hewan manusia
molekul percobaan yang sehat
Fase I
Studi pada Studi pada
Studi manusia yg sakit
dengan populasi
manusia
lanjutan yang sakit
diperbesar
Fase IV Fase III Fase II
UJI KLINIK
UJI PRAKLINIK
DEFINISI UJI PRAKLINIK
Uji praklinik merupakan persyaratan uji untuk kandidat obat,
dari uji ini diperoleh informasi tentang efek farmakologi,
profil farmakokinetik dan toksisitas dari kandidat obat.
Pada mulanya yang dilakukan pada uji praklinik adalah
pengujian ikatan obat pada reseptor dengan kultur sel
terisolasi atau organ terisolasi (in vitro), selanjutnya pengujian
praklinis dilakukan pada hewan utuh (in vivo)
Uji Preklinik
Uji Farmasetika
Kekeringan, Kestabilan, dll.
Uji Farmakologi
Awal , Lanjut
Uji Toksikologi
Akut,
Subakut,
Kronik
Teratogenik,
Hepatotoksik,
dll.
Uji Farmasetika
Stabilitas zat aktif ekstrak sebelum dan sesudah pengeringan.
Stabilitas fisik sediaan kapsul dan tablet dan stabilitas kimiawi
zat aktif.
Persyaratan Farmasetika untuk sediaan kapsul dan tablet.
Sifat zat tambahan inert, baik fisika-kimia maupun fisiologis
Uji Farmakologi
Uji Farmakologi Awal
Apakah ada efek yang diinginkan
Apakah ada efek yang tak diinginkan
efek samping
efek toksik
Uji Farmakologi Lanjut
Dimana tempat kerjanya
Bagaimana mekanisme kerjanya
Uji Toksisitas
Uji toksisitas adalah suatu uji untuk mendeteksi efek toksik suatu zat
pada sistem biologi dan untuk memperoleh data dosis-respon yang khas
dari sediaan uji.
Data yang diperoleh dapat digunakan untuk memberi informasi
mengenai derajat bahaya sediaan uji tersebut bila terjadi pemaparan pada
manusia, sehingga dapat ditentukan dosis penggunaannya demi
keamanan manusia.
Uji toksisitas menggunakan hewan uji sebagai model berguna untuk
melihat adanya reaksi biokimia, fisiologik dan patologik pada manusia
terhadap suatu sediaan uji.
Hasil uji toksisitas tidak dapat digunakan secara mutlak untuk
membuktikan keamanan suatu bahan/ sediaan pada manusia, namun
dapat memberikan petunjuk adanya toksisitas relatif dan membantu
identifikasi efek toksik bila terjadi pemaparan pada manusia.
1. Uji Toksisitas Akut
Uji toksisitas akut oral adalah suatu pengujian untuk mendeteksi
efek toksik yang muncul dalam waktu singkat setelah pemberian
sediaan uji yang diberikan secara oral dalam dosis tunggal, atau dosis
berulang yang diberikan dalam waktu 24 jam.
Prinsip uji toksisitas akut oral
sediaan uji dalam beberapa tingkat dosis diberikan pada beberapa
kelompok hewan uji dengan satu dosis per kelompok, kemudian
dilakukan pengamatan terhadap adanya efek toksik dan kematian.
Hewan yang mati selama percobaan dan yang hidup sampai akhir
percobaan diotopsi untuk dievaluasi adanya gejala-gejala toksisitas.
Tujuan
Menetapkan potensi toksisitas akut (LD50).
Menilai berbagai gejala klinis, spektrum efek toksik, dan mekanisme
kematian
2. Uji toksisitas subkronis oral
Uji toksisitas subkronis oral adalah suatu pengujian untuk mendeteksi efek toksik yang muncul
setelah pemberian sediaan uji dengan dosis berulang yang diberikan secara oral pada hewan uji
selama sebagian umur hewan, tetapi tidak lebih dari 10% seluruh umur hewan.
Prinsip dari uji toksisitas subkronis oral
sediaan uji dalam beberapa tingkat dosis diberikan setiap hari pada beberapa kelompok hewan uji
dengan satu dosis per kelompok selama 28 atau 90 hari, bila diperlukan ditambahkan kelompok satelit
untuk melihat adanya efek tertunda atau efek yang bersifat reversibel. Selama waktu pemberian
sediaan uji, hewan harus diamati setiap hari untuk menentukan adanya toksisitas. Hewan yang mati
selama periode pemberian sediaan uji, bila belum melewati periode rigor mortis (kaku) segera
diotopsi,dan organ serta jaringan diamati secara makropatologi dan histopatologi. Pada akhir periode
pemberian sediaan uji, semua hewan yang masih hidup diotopsi selanjutnya dilakukan pengamatan
secara makropatologi pada setiap organ dan jaringan. Selain itu juga dilakukan pemeriksaan
hematologi, biokimia klinis dan histopatologi.
Tujuan uji toksisitas subkronis oral :
Memperoleh informasi adanya efek toksik zat yang tidak terdeteksi pada uji toksisitas akut
Informasi kemungkinan adanya efek toksik setelah pemaparan sediaan uji secara berulang dalam jangka
waktu tertentu
Informasi dosis yang tidak menimbulkan efek toksik (No Observed Adverse Effect Level / NOAEL)
Mempelajari adanya efek kumulatif dan efek reversibilitas zat tersebut.
3. Uji toksisitas kronis oral
Uji toksisitas kronis oral adalah suatu pengujian untuk
mendeteksi efek toksik yang muncul setelah pemberian sediaan
uji secara berulang sampai seluruh umur hewan.
Uji toksisitas kronis pada prinsipnya sama dengan uji toksisitas
subkronis, tetapi sediaan uji diberikan selama tidak kurang dari
12 bulan.
Tujuan dari uji toksisitas kronis oral :
mengetahui profil efek toksik setelah pemberian sediaan uji secara
berulang selama waktu yang panjang
menetapkan tingkat dosis yang tidak menimbulkan efek toksik
(NOAEL)
Uji toksisitas kronis harus dirancang sedemikianrupa sehingga
dapat diperoleh informasi toksisitas secara umum meliputi efek
neurologi, fisiologi, hematologi, biokimia klinis dan
histopatologi.
4. Uji teratogenisitas
Uji teratogenisitas adalah suatu pengujian untuk memperoleh
informasi adanya abnormalitas fetus yang terjadi karena pemberian
sediaan uji selama masa pembentukan organ fetus (masa
organogenesis). Informasi tersebut meliputi abnormalitas bagian luar
fetus (morfologi), jaringan lunak serta kerangka fetus.
Prinsip uji teratogenisitas
pemberian sediaan uji dalam beberapa tingkat dosis pada beberapa
kelompok hewan bunting selama paling sedikit masa organogenesis dari
kebuntingan, satu dosis per kelompok. Satu hari sebelum waktu
melahirkan induk dibedah, uterus diambil dan dilakukan evaluasi terhadap
fetus.
5. Uji sensitisasi kulit
Uji sensitisasi kulit adalah suatu pengujian untuk mengidentifikasi
suatu zat yang berpotensi menyebabkan sensitisasi kulit.
Prinsip uji sensitisasi kulit
hewan uji diinduksi dengan dan tanpa Freund’s Complete Adjuvant
(FCA) secara injeksi intradermal dan topikal untuk membentuk
respon imun, kemudian dilakukan uji tantang (challenge test).
Tingkat dan derajat reaksi kulit dinilai berdasarkan skala Magnusson
dan Kligman
6. Uji iritasi mata
Uji iritasi mata adalah suatu uji pada hewan uji (kelinci albino)
untuk mendeteksi efek toksik yang muncul setelah pemaparan
sediaan uji pada mata.
Prinsip uji iritasi mata adalah sediaan uji dalam dosis tunggal
dipaparkan kedalam salah satu mata pada beberapa hewan uji dan
mata yang tidak diberi perlakuan digunakan sebagai kontrol.
Derajat iritasi/korosi dievaluasi dengan pemberian skor terhadap
cedera pada konjungtiva, kornea, dan iris pada interval waktu
tertentu.
Tujuan uji iritasi mata :
memperoleh informasi adanya kemungkinan bahaya yang timbul
pada saat sediaan uji terpapar pada mata dan membran mukosa mata
7. Uji iritasi akut dermal
Uji iritasi akut dermal adalah suatu uji pada hewan (kelinci
albino) untuk mendeteksi efek toksik yang muncul setelah
pemaparan sediaan uji pada dermal selama 3 menit sampai 4 jam
Prinsip uji iritasi akut dermal adalah pemaparan sediaan uji dalam
dosis tunggal pada kulit hewan uji dengan area kulit yang tidak
diberi perlakuan berfungsi sebagai kontrol. Derajat iritasi dinilai
pada interval waktu tertentu yaitu pada jam ke 1, 24, 48 dan 72
setelah pemaparan sediaan uji dan untuk melihat reversibilitas,
pengamatan dilanjutkan sampai 14 hari.
Tujuan uji iritasi akut dermal adalah untuk menentukan adanya
efek iritasi pada kulit serta untuk menilai dan mengevaluasi
karakteristik suatu zat apabila terpapar pada kulit
8. Uji iritasi mukosa vagina
Uji iritasi mukosa vagina adalah suatu uji yang digunakan untuk
menguji sediaan uji yang kontak langsung dengan jaringan vagina
dan tidak dapat diuji dengan cara lain.
Prinsip uji iritasi mukosa vagina
sediaan uji dibuat ekstrak dalam larutan NaCl 0,9% atau minyak
zaitun dan selanjutnya ekstrak dipaparkan kedalam lapisan mukosa
vagina hewan uji selama tidak kurang dari 5 kali pemaparan dengan
selang waktu antar pemaparan 24 jam. Selama pemaparan, jaringan
mukosa vagina diamati dan diberi skor terhadap kemungkinan
adanya eritema, eksudat dan udema. Setelah selesai pemaparan
hewan uji dikorbankan dan diambil jaringan mukosa vaginanya
untuk dievaluasi secara histopatologi.
Tujuan uji iritasi mukosa vagina adalah untuk mengevaluasi
keamanan dari alat-alat kesehatan yang kontak dengan mukosa
vagina.
9. Uji toksisitas akut dermal
Uji toksisitas akut dermal adalah suatu pengujian untuk mendeteksi
efek toksik yang muncul dalam waktu singkat setelah pemaparan suatu
sediaan uji dalam sekali pemberian melalui rute dermal.
Prinsip uji toksisitas akut dermal
beberapa kelompok hewan uji menggunakan satu jenis kelamin dipapar
dengan sediaan uji dengan dosis tertentu, dosis awal dipilih berdasarkan
hasil uji pendahuluan. Selanjutnya dipilih dosis yang memberikan gejala
toksisitas tetapi yang tidak menyebabkan gejala toksik berat atau kematian.
Tujuan uji toksisitas akut dermal :
Mendeteksi toksisitas intrinsik suatu zat,
Memperoleh informasi bahaya setelah pemaparan suatu zat melalui kulit
secara akut dan untuk memperoleh informasi awal yang dapat digunakan
untuk menetapkan tingkat dosis dan merancang uji toksisitas selanjutnya
serta untuk menetapkan nilai LD50 suatu zat
Penentuan penggolongan zat
Menetapkan informasi pada label dan informasi absorbsi pada kulit.
10. Uji toksisitas subkronis dermal
Uji toksisitas subkronis dermal adalah suatu pengujian untuk mendeteksi efek toksik
yang muncul setelah pemberian sediaan uji dengan dosis berulang yang diberikan
melalui rute dermal pada hewan uji selama sebagian umur hewan, tetapi tidak lebih dari
10% seluruh umur hewan.
Prinsip uji toksisitas subkronis dermal
sediaan uji dalam beberapa tingkat dosis diberikan setiap hari yang dipaparkan melalui kulit pada beberapa
kelompok hewan uji. Selama waktu pemberian sediaan uji, hewan harus diamati setiap hari untuk
menentukan adanya toksisitas. Hewan yang mati selama periode pemberian sediaan uji, bila belum
melewati periode rigor mortis (kaku) segera diotopsi, organ dan jaringan diamati secara makropatologi
dan histopatologi. Pada akhir periode pemberian sediaan uji, semua hewan yang masih hidup diotopsi
selanjutnya dilakukan pengamatan secara makropatologi pada setiap organ maupun jaringan, serta
dilakukan pemeriksaan hematologi, biokimia klinis, histopatologi.
Tujuan uji toksisitas subkronis dermal :
mendeteksi efek toksik zat yang belum terdeteksi pada uji toksisitas akut dermal
Mendeteksi efek toksik setelah pemaparan sediaan uji melalui kulit secara berulang dalam jangka waktu
tertentu
Mempelajari adanya efek kumulatif dan efek reversibilitas setelah pemaparan sediaan uji melalui kulit
secara berulang dalam jangka waktu tertentu
UJI KLINIK
DEFINISI UJI KLINIK
Uji klinik atau clinical trial adalah penelitian yang dilakukan
pada subjek manusia. Umumnya, uji klinis dilakukan pada
pasien. Uji klinik atau penelitian eksperimental klinis
dibedakan menjadi empat fase, yaitu penelitian klinis fase I,
fase II, fase III, dan fase IV.
Tujuan uji klinik obat tradisional
1. Membuktikan manfaat obat tradisional sesuai indikasi yang
diajukan.
2. Memastikan status keamanan penggunaan obat tradisional
pada manusia.
3. Mengungkapkan data untuk mendorong penemuan dan
pengembangan obat baru yang berasal dari bahan alam.
Pedoman tata laksana uji klinik obat tradisional berpegang
pada prinsip GCP (Good Clinical Practices).
Fase trial klinik dan karakteristiknya
(Bennet & Brown, 2008)
Jenis trial klinik Tujuan Metodologi & desain
Penjajakan awal pada manusia untuk senyawa atau Kuasi atau eksperimental historis (pre-
Fase nol
agent baru. post design).
Farmakologi klinik. Dosis aman, tolerabilitas dan 20-80, subjek relawan sehat atau pasien
Fase I profile farmakokinetika, farmakodinamik obat sesuai klas terapi, trial klinik kuasi atau
serta pengaruh makanan. historic (pre-post study).
Eksplorasi efek terapi. Dosis efektif dan rentang
dosis aman , keamanan terutama untuk prediksi
30-300, subjek pasien dengan jumlah
Fase II AE dan profil farmakokinetika, data mekanisme
kecil; open label clinical trial.
patofisiologi tambahan. Sebelum obat
[Link] of new therapy
Konfirmasi efek terapi. Uji efikasi,
250-1000, subjek pasien sesuai dengan
farmakoekonomi dan keamanan pada jumlah
Fase III criteria inklusi dengan jumlah cukup-
sampel yang cukup dan representative. Sebelum
besar; RCT parallel atau cross over.
obat mendapatkan izin edar.
Evaluasi efek terapi. Pemantauan ADR, tingkat
Fase IV/post marketing 2000-10.000, subjek: pasien sakit;
keamanan dan efek/indikasi lain setelah obat
surveilans observasional analitik atau case series.
diedarkan.
KEKHUSUSAN UKOT
Untuk obat tradisional (OT) yang sudah lama beredar luas di
masyarakat dan tidak menunjukkan efek samping yang
merugikan, setelah mengalami uji preklinik dapat langsung
dilakukan uji klinik dengan pembanding.
Untuk OT yang belum digunakan secara luas harus melalui
uji klinik pendahuluan (fase I dan II) guna mengetahui
tolerabilitas pasien terhadap obat tradisional tersebut.
Berbeda dengan uji klinik obat modern, dosis yang digunakan
umumnya berdasarkan dosis empiris tidak didasarkan dose-
ranging study.
Kesulitan yang dihadapi
adalah dalam melakukan pembandingan secara tersamar dengan
plasebo atau obat standar. Obat tradisional mungkin mempunyai
rasa atau bau khusus sehingga sulit untuk dibuat tersamar.
Saat ini belum banyak uji klinik OT di Indonesia meskipun
nampaknya cenderung meningkat dalam 5 tahun belakangan ini.
Kurangnya uji klinik
Kurangnya uji klinik yang dilakukan terhadap obat tradisional al.
karena:
1. Besarnya biaya yang dibutuhkan untuk melakukan uji klinik
2. Uji klinik hanya dapat dilakukan bila obat tradisional telah
terbukti berkhasiat dan aman pada uji preklinik
3. Perlunya standardisasi bahan yang diuji
4. Sulitnya menentukan dosis yang tepat karena penentuan dosis
berdasarkan dosis empiris, selain itu kandungan kimia tanaman
tergantung pada banyak faktor.
5. Kekuatiran produsen akan hasil yang negatif terutama bagi
produk yang telah laku di pasaran
Memilih disain uji klinik
Disain uji klinik merupakan deskripsi bagaimana uji klinik akan
dilaksanakan dengan memilih dari berbagai jenis pilihan, supaya
memperoleh rencana yang cocok dengan tujuan penelitiannya.
Disain dapat ditentukan dari berbagai kombinasi , sehingga dapat
menjawab pertanyaan studi secara optimal