RESEPTOR
Kimia Medisinal smt V
Capaian Pembelajaran
1. Mampu memahami interaksi interaksi yang mempengaruhi afinitas obat dan reseptor
2. Mampu memahami peranan konformasi struktur dalam interaksi obat dan reseptor
3. Mampu memahami peranan stereokimia dalam interaksi obat dan reseptor
4. Mampu memahami konsep hubungan Dosis-respon
5. Mampu memahami teori-teori interaksi obat-reseptor
Konsep reseptor sebagai
target obat
Claude Bernard (Mid-1800s)
- Pada pertengahan abad ke-19, ilmuwan Claude Bernard melakukan sebuah eksperimen
dengan menggunakan curare, senyawa kimia alami yang telah digunakan oleh suku asli di
Amerika Selatan sebagai racun panah.
- Eksperimen ini menunjukkan bahwa curare mampu menghambat sistem neuromuskular,
sehingga mencegah kontraksi otot rangka setelah rangsangan saraf, tetapi tidak memiliki
efek ketika otot tersebut dirangsang langsung.
- Penemuan ini sangat penting karena pertama kalinya menunjukkan lokasi spesifik di mana
suatu obat bertindak dalam tubuh.
- Curare bekerja pada reseptor neuromuskular, yaitu struktur khusus di permukaan sel-sel
otot yang merespons sinyal saraf.
- Dengan menghambat reseptor ini, curare menghalangi transmisi sinyal dari saraf ke otot,
sehingga mencegah kontraksi otot.
Konsep reseptor sebagai target obat
John N. Langley (1905)
- Pada tahun 1905, John N. Langley melakukan penelitian mengenai efek antagonis dari
curare.
- Dalam penelitiannya, ia menemukan adanya suatu substansi reseptor yang menerima
rangsangan dan, dengan mengirimkannya, menyebabkan kontraksi otot.
- Temuan ini menjadi dasar awal untuk memahami interaksi obat dengan komponen seluler
spesifik, yaitu reseptor.
- Terdapat dua karakteristik fundamental dari sebuah reseptor:
- Kemampuan Pengenalan Molekul Spesifik: Reseptor memiliki kemampuan untuk
mengenali molekul-molekul tertentu. Dalam konteks penelitian Langley, reseptor ini
dapat mengenali curare dan meresponsnya dengan cara tertentu.
- Komponen Amplifikasi: Reseptor memiliki kemampuan untuk memperbesar respons
biologis. Ini berarti ketika molekul obat berikatan dengan reseptor, kompleks antara
molekul dan reseptor ini dapat memulai respons biologis dalam intensitas yang lebih
besar daripada rangsangan awalnya.
Konsep reseptor sebagai target obat
Paul Ehrlich (1957)
- Pada tahun 1957, Paul Ehrlich mengamati bahwa berbagai
senyawa organik tampaknya menghasilkan efek
antimikroba mereka dengan tingkat selektivitas yang tinggi.
- Dia berspekulasi bahwa obat-obatan menghasilkan efek
mereka melalui pengikatan dengan substansi reseptor.
- Ehrlich menggambarkan interaksi obat dengan reseptor
sebagai analogi "gembok dan kunci", di mana obat (kunci)
harus sesuai dengan reseptor (gembok) secara spesifik
agar menghasilkan respons biologis yang diinginkan.
Reseptor
- Reseptor adalah protein yang sebagian
besar terletak di membran sel dan
memiliki kemampuan untuk mengikat
molekul-molekul kecil (ligan) dengan
selektif dan menimbulkan respons
fisiologis dalam tubuh.
- Banyak reseptor merupakan protein
integral yang tertanam dalam lapisan
fosfolipid pada membran sel.
Not all drug interact
with receptors
- Tidak semua obat menghasilkan aktivitas biologis
mereka dengan berinteraksi dengan reseptor di dalam
tubuh.
INTERAKSI OBAT
DAN RESEPTOR
Interaksi Obat-
Reseptor
- Aktivitas biologis suatu obat terkait dengan afinitasnya terhadap reseptor, yaitu stabilitas
kompleks obat-reseptor.
- Stabilitas ini umumnya diukur dengan seberapa sulit kompleks ini untuk berdissosiasi,
yang diwakili oleh nilai Kd, yaitu konstanta disosiasi kompleks obat-reseptor pada
kesetimbangan.
- Semakin kecil nilai Kd, semakin besar konsentrasi kompleks obat-reseptor, semakin stabil
kompleks tersebut, dan semakin tinggi afinitas obat terhadap reseptor.
- Kd secara kasar mencerminkan konsentrasi obat yang diperlukan untuk mencapai
kesetimbangan 50% dalam kompleks obat-reseptor.
- Secara umum, ikatan yang terbentuk antara obat dan reseptor adalah interaksi non-
kovalen yang lemah; akibatnya, efek yang dihasilkan bersifat reversibel. Oleh karena itu,
suatu obat menjadi tidak aktif segera setelah konsentrasinya dalam cairan ekstraseluler
menurun, biasanya karena metabolisme.
Interaksi Obat-
Reseptor
- Seringkali diinginkan efek obat hanya berlangsung untuk jangka waktu terbatas agar aksi
farmakologisnya dapat dihentikan.
- Misalnya, dalam kasus stimulan dan depresan sistem saraf pusat (CNS), tindakan yang
berkepanjangan dapat berbahaya.
- Namun, terkadang efek yang dihasilkan oleh obat harus bertahan, bahkan bersifat
ireversibel.
- Sebagai contoh, sangat diinginkan bagi agen kemoterapi, obat yang bertindak secara
selektif pada organisme asing atau sel tumor, untuk membentuk kompleks ireversibel
dengan reseptornya sehingga obat dapat memberikan efek toksiknya untuk jangka waktu
yang lama.
- Dalam hal ini, ikatan kovalen diinginkan, yaitu ikatan kimia yang kuat dan permanen.
Interaksi Obat-
Reseptor
1. Ikatan Kovalen
- Ikatan kovalen adalah jenis ikatan kimia yang
sangat kuat, umumnya memiliki stabilitas sekitar -
40 hingga -110 kcal/mol.
- Ikatan ini jarang terbentuk dalam interaksi obat-
reseptor, kecuali ketika terjadi interaksi dengan
enzim dan DNA.
Interaksi Obat-
Reseptor
2. Interaksi ionik
- Interaksi ionik (atau elektrostatik) adalah jenis interaksi kimia di Arginine
mana muatan listrik positif dari kation dan muatan negatif dari
anion saling berinteraksi.
- Dalam konteks reseptor protein pada pH fisiologis (biasanya pH
7.4, pH darah), beberapa grup dalam rantai samping asam amino
memiliki muatan listrik, menciptakan lingkungan ion positif Antidepress
(kationik) atau ion negatif (anionik). an
- Interaksi ini menciptakan perubahan energi bebas Gibbs (ΔG0)
sekitar -5 hingga -10 kcal/mol, menunjukkan bahwa interaksi ini
stabil dan memiliki kecenderungan untuk terjadi secara spontan.
Interaksi Obat-
Reseptor
3. Interaksi ion-dipol dan dipol-dipol
- Interaksi ion-dipol dan dipol-dipol terjadi karena perbedaan
elektronegativitas antara atom-atom seperti oksigen, nitrogen, sulfur,
dan halogen, yang lebih tinggi dibandingkan karbon dalam senyawa
obat dan reseptor.
- Ketika atom-atom ini membentuk ikatan dengan karbon (C–X, di
mana X adalah atom elektronegatif), distribusi elektronnya tidak
simetris, menghasilkan dipol elektronik.
- the charge of a dipole is less than that of an ion, a dipole–dipole
interaction is weaker than an ion–dipole interaction
- ΔG0 = −1 to −7 kcal/mol
Interaksi Obat-
Reseptor
3. Interaksi ion-dipol dan dipol-dipol
- Interaksi ion-dipol dan dipol-dipol terjadi karena perbedaan
elektronegativitas antara atom-atom seperti oksigen, nitrogen, sulfur,
dan halogen, yang lebih tinggi dibandingkan karbon dalam senyawa
obat dan reseptor.
- Ketika atom-atom ini membentuk ikatan dengan karbon (C–X, di
mana X adalah atom elektronegatif), distribusi elektronnya tidak
simetris, menghasilkan dipol elektronik.
- the charge of a dipole is less than that of an ion, a dipole–dipole
interaction is weaker than an ion–dipole interaction
- ΔG0 = −1 to −7 kcal/mol
Interaksi Obat-
Reseptor
4. Ikatan Hidrogen
- Ikatan hidrogen adalah jenis ikatan kimia yang unik karena hanya
atom hidrogen yang dapat membawa muatan positif pada pH
fisiologis sambil tetap terikat kovalen dalam sebuah molekul. Atom
hidrogen juga cukup kecil sehingga memungkinkan pendekatan yang
dekat dengan atom elektronegatif kedua.
- Ikatan hidrogen merupakan tipe interaksi dipol-dipol yang terbentuk
antara proton dari grup X–H, di mana X adalah atom elektronegatif,
dan satu atau lebih atom lainnya (Y) yang juga elektronegatif dan
memiliki sepasang elektron yang tidak terikat.
- –X–H···Y– è X is referred to as the hydrogen bond donor and Y is
the hydrogen bond acceptor
Interaksi Obat-
Reseptor
4. Ikatan Hidrogen
- Ikatan hidrogen intramolekuler mengacu pada interaksi ikatan hidrogen yang
terjadi di dalam satu molekul, di mana satu bagian molekul bertindak sebagai
donor ikatan hidrogen, dan bagian lainnya bertindak sebagai penerima ikatan
hidrogen.
- Dalam konteks ini, ketika ikatan hidrogen intramolekuler terjadi, satu donor dan
satu penerima ikatan hidrogen dihapus dari molekul tersebut. Hal ini
meningkatkan lipofilisitas molekul, yang berarti molekul tersebut lebih mudah larut
dalam pelarut organik dan memiliki permeabilitas membran yang lebih tinggi. Ini
dapat memiliki dampak signifikan pada farmakokinetika, yang mencakup proses-
proses penyerapan, distribusi, metabolisme, dan eliminasi suatu obat dalam tubuh.
- ΔG0 for hydrogen bonding can be between -1 and −7 kcal/mol, but usually is in the
range −3 to −5 kcal/mol
Interaksi Obat-
Reseptor
tyrosine
5. Charge Transfer Complexes
- Ketika molekul yang merupakan donor elektron baik berinteraksi
dengan molekul yang merupakan akseptor elektron baik, donor dapat
mentransfer sebagian muatan elektronnya ke akseptor. Ini
membentuk kompleks muatan-transfer, yang pada dasarnya adalah
interaksi dipol-dipol molekuler. Fungicide
- Energi bebas Gibbs (ΔG0) untuk interaksi muatan-transfer juga dapat
berkisar dari -1 hingga -7 kcal/mol, menunjukkan kestabilan interaksi
ini.
Interaksi Obat-
Reseptor
6. Interaksi Hidrofobik (steric interaction)
- Ketika dua kelompok nonpolar, seperti kelompok lipofilik pada suatu obat dan
kelompok reseptor nonpolar, masing-masing dikelilingi oleh molekul-molekul air
yang teratur, mendekati satu sama lain, molekul-molekul air ini menjadi tidak
teratur dalam upaya untuk berinteraksi satu sama lain.
- Peningkatan ini dalam entropi, karena adanya ketidakteraturan, menghasilkan
penurunan energi bebas (ΔG = ΔH − TΔS), yang menstabilkan kompleks obat-
reseptor.
- Stabilisasi ini dikenal sebagai interaksi hidrofobik. Interaksi ini penting dalam
pengenalan obat oleh reseptor dan berperan dalam membentuk dan
mempertahankan struktur protein serta dalam berbagai proses biokimia dan
biologis lainnya.
DRUG-RECEPTOR INTERACTION
Important Interactions (Forces)Involved in the Drug–Receptor Complex
- Interaksi hidrofobik sebenarnya tidak melibatkan gaya tarik-menarik langsung antara dua kelompok
nonpolar yang membuat mereka "terlarut" satu sama lain. Sebaliknya, interaksi ini terjadi karena
molekul-molekul air di sekitarnya menjadi lebih tidak teratur, atau memiliki entropi yang lebih tinggi,
saat kelompok nonpolar berkumpul bersama. Peningkatan ini dalam entropi menghasilkan penurunan
energi bebas total sistem, menstabilkan kelompok nonpolar di dalam lingkungan air.
Anestheti isoleucine
c
Interaksi Obat-
Reseptor Tryptophan
7. Interaksi Kation-π
- Sebuah kelompok kationik pada obat dapat mengalami interaksi cation–π dengan
kelompok aromatik pada reseptor, atau sebaliknya.
- Dalam protein, kelompok aromatik yang paling umum terlibat dalam interaksi
cation–π adalah triptofan (meskipun fenilalanin, tirosin, dan histidin juga
berpartisipasi), dan kation yang paling umum adalah arginin (meskipun lisisin juga
penting).
- Interaksi ini melibatkan tarikan elektrostatis antara muatan positif (kation) pada
salah satu kelompok dan cincin aromatik pada kelompok yang lain. Interaksi drug for attention-deficit
cation–π ini penting dalam struktur dan fungsi protein, serta dalam pengenalan
obat oleh reseptor. Hal ini membantu membentuk konformasi protein yang hyperactivity disorder
spesifik dan memainkan peran penting dalam pemahaman tentang hubungan
antara struktur molekuler dan aktivitas biologis.
Interaksi Obat-
Reseptor phosphodiesterase type 5
inhibitors
8. Ikatan Halogen
- Sebuah atom halogen yang terikat secara kovalen dapat bertindak sebagai
penerima elektron (asam Lewis) untuk melakukan pengikatan halogen dengan
atom donor yang kaya elektron, seperti O, N, atau S.
- Kekuatan interaksi ini berada pada urutan H ≈ I > Br > Cl >> F.
- Interaksi ini disebabkan oleh anisotropi kepadatan elektron pada halogen, yang
dihasilkan dari adanya "σ-hole," yaitu wilayah bermuatan positif di bagian belakang tyrosine
atom halogen sepanjang sumbu ikatan R–X.
- Energi bebas Gibbs (ΔG0) untuk pengikatan halogen bisa berkisar antara −1
hingga −15 kcal/mol, namun biasanya berada dalam kisaran −1 hingga −5
kcal/mol.
Interaksi Obat-
Reseptor
9. Van der Waals (London Despersion Forces)
- Atom dalam molekul nonpolar mungkin memiliki distribusi kepadatan elektron yang tidak simetris
sementara waktu, yang menghasilkan dipol sementara.
- Ketika atom dari molekul-molekul yang berbeda (seperti obat dan reseptor) mendekati satu sama lain, dipol
sementara dari satu molekul menginduksi dipol berlawanan pada molekul yang mendekatinya.
- Akibatnya, terjadi daya tarik antarmolekuler yang dikenal sebagai gaya van der Waals. Gaya-gaya lemah ini
hanya menjadi signifikan ketika ada kontak permukaan yang dekat antar atom-atomnya.
- each interaction contributing about −0.5 kcal/mol to the ΔG0
DRUG-RECEPTOR INTERACTION
Important Interactions (Forces)Involved in the Drug–Receptor Complex
KONSEP HUBUNGAN
DOSIS-RESPON
DRUG-RECEPTOR INTERACTION
De te rminatio n o f Drug–Re ce pto r Inte ractio ns
Dose–response or concentration–
response curve
- Kurva konsentrasi–respon merupakan cara
untuk mengukur interaksi obat–reseptor
dengan menunjukkan hubungan antara
konsentrasi obat, biasanya dipetakan pada
sumbu X, dan respons biologis, biasanya
dipetakan pada sumbu Y.
DRUG-RECEPTOR INTERACTION
Determination of Drug–Receptor Interactions
- The low concentration part of the curve results
from too few neurotransmitter molecules
available for collision with the receptor.
- As the concentration increases, it reaches a point
where a linear relationship is observed between
the logarithm of the neurotransmitter
concentration and the biological response.
- As most of the receptors become occupied, the
probability of additional drug-receptor
interactions diminishes, and the curve deviates
from linearity (the high concentration end).
DRUG-RECEPTOR INTERACTION
Determination of Drug–Receptor Interactions
- If another compound (W) is added in
increasing amounts to the same tissue
preparation, and the compound produces the
same maximal response as the
neurotransmitter, is called a full agonist.
DRUG-RECEPTOR INTERACTION
Determination of Drug–Receptor Interactions
- Competitive antagonist is a compound that
produce blockage on the effect of the
neurotransmitter, until a higher concentration
of the neurotransmitter is added
- The degree of antagonism depends on the
relative concentrations of the agonist and the
antagonist
- Both bind to the same site on the receptor, or,
at least, the antagonist directly interferes with
the binding of the agonist
DRUG-RECEPTOR INTERACTION
Determination of Drug–Receptor Interactions
- Noncompetitive antagonist is independent of
the amount of agonist present, so the EC50
does not change with increasing
neurotransmitter
- noncompetitive antagonist binds to its allosteric
binding site, a site to which the endogenous
ligand normally does not bind, it may cause a
conformational change in the protein, which
affects binding of the endogenous molecule.
DRUG-RECEPTOR INTERACTION
Determination of Drug–Receptor Interactions
- Partial agonist has properties of both an agonist
and an antagonist
- Addition of this class of compound to the tissue
preparation will elicit some response, but not a full
response, regardless of how high a concentration is
used
DRUG-RECEPTOR INTERACTION
Determination of Drug–Receptor Interactions
- When Y is added to low concentrations of a
neurotransmitter sufficient to give a response less than the
maximal response of the partial agonist, additive effects
are observed as Y is increased, but the maximum response
does not exceed that produced by Y alone. Under these
conditions, the partial agonist has an agonistic effect.
- If Y is added to high concentrations of a neurotransmitter
sufficient to give full response of the neurotransmitter, then
antagonistic effects are observed; as Y increases, the
response decreases to the point of maximum response of
the partial agonist
DRUG-RECEPTOR INTERACTION
Determination of Drug–Receptor Interactions
- full inverse agonist, a compound that binds to the receptor,
but displays an effect opposite to that of the natural ligand
- for example, binds to a γ-aminobutyric acid (GABA)
receptor and has an anticonvulsant effect, similar to that of
the natural ligand GABA, and is thus an agonist; β- Valium (diazepam)
carbolines bind to the same receptor, but act as
convulsants, and are inverse agonists
β-carbolines
TEORI-TEORI
INTERAKSI OBAT-
RESEPTOR
DRUG-RECEPTOR INTERACTION
Theories for Drug–Receptor Interactions
1. Occupancy Theory (Gaddum and Clark, 1926)
“The intensity of the pharmacological effect is directly proportional to the number of
receptors occupied by the drug. The response ceases when the drug–receptor complex
dissociates”
DRUG-RECEPTOR INTERACTION
Theories for Drug–Receptor Interactions
- This theory does not rationalize partial agonists
- Ariëns and Stephenson (1954-1963) modified the occupancy theory to account for partial agonists :
- Drug–receptor interactions involve two stages:
- First, there is a complexation of the drug with the receptor, which they both termed the affinity;
- Second, there is an initiation of a biological effect, which Ariëns termed the intrinsic activity and
Stephenson called the efficacy.
- Affinity, then, is a measure of the capacity of a drug to bind to the receptor, and depends on the
molecular complementarity of the drug and the receptor.
- Intrinsic activity (α) now refers to the maximum response induced by a compound relative to that of a
given reference compound
- Efficacy is the property of a compound that produces the maximum response or the ability of the drug–
receptor complex to initiate a response
DRUG-RECEPTOR INTERACTION
Theories for Drug–Receptor Interactions
DRUG-RECEPTOR INTERACTION
Theories for Drug–Receptor Interactions
- The modified occupancy theory accounts for the existence of partial agonists and
antagonists, but it does not account for why two drugs that can occupy the same
receptor can act differently, i.e., one as an agonist, the other as an antagonist.
DRUG-RECEPTOR INTERACTION
Theories for Drug–Receptor Interactions
2. Rate Theory (Paton, 1961)
“The activation of receptors is proportional to the total number of encounters of the drug
with its receptor per unit time”
- The rate theory suggests that the pharmacological activity is a function of the rate of
association and dissociation of the drug with the receptor and not the number of
occupied receptors
DRUG-RECEPTOR INTERACTION
Theories for Drug–Receptor Interactions
- Agonists: the rates of both association and dissociation would be fast, Dissociation rate
would be faster than association
- Antagonist: The rate of association with a receptor would be fast, but the dissociation
would be slow.
- Partial agonists would have intermediate drug–receptor complex dissociation rates
As in the case of the occupancy theory, the rate theory does not rationalize why the
different types of compounds exhibit the characteristics that they do
DRUG-RECEPTOR INTERACTION
Theories for Drug–Receptor Interactions
3. Induced-fit Theory (Koshland, 1958-1968)
“The receptor need not necessarily exist in the appropriate conformation required to bind
the drug. As the drug approaches the receptor, a conformational change is induced, which
orients the essential binding sites”
DRUG-RECEPTOR INTERACTION
Theories for Drug–Receptor Interactions
- The conformational change in the receptor could be responsible for the initiation of the
biological response (movement of residues to interact with the substrate).
- The receptor (enzyme) was suggested to be elastic, and could return to its original
conformation after the drug (product) was released.
- The conformational change need not occur only in the receptor (enzyme); the drug
(substrate) also could undergo deformation
DRUG-RECEPTOR INTERACTION
Theories for Drug–Receptor Interactions
- An agonist would induce a conformational change and elicit a response
- An antagonist would bind without a conformational change
- A partial agonist would cause a partial conformational change
DRUG-RECEPTOR INTERACTION
Theories for Drug–Receptor Interactions
DRUG-RECEPTOR INTERACTION
Theories for Drug–Receptor Interactions
4. Macromolecular Perturbation Theory (Belleau, 1964-1965)
- Based on Induced-fit Theory
- A specific conformational perturbation makes possible the binding of certain molecules that
produce a biological response (an agonist)
- A nonspecific conformational perturbation accommodates other types of molecules that do not
elicit a response (e.g., an antagonist).
- If the drug contributes to both macromolecular perturbations, a mixture of two complexes will
result (a partial agonist)
DRUG-RECEPTOR INTERACTION
Theories for Drug–Receptor Interactions
5. Activation–Aggregation Theory
( Monad, Wyman, and Changeux and Karlin, 1965)
- An extension of the macromolecular perturbation theory
“Even in the absence of drugs, a receptor is in a state of dynamic equilibrium between an
activated form (Ro), which is responsible for the biological response, and an inactive form
(To)”
DRUG-RECEPTOR INTERACTION
Theories for Drug–Receptor Interactions
- Using this theory, agonists bind to the Ro form and shift the equilibrium to the activated
form, antagonists bind to the inactive form (To), and partial agonists bind to both
conformations.
- In this model, the agonist binding site in the Ro conformation can be different from the
antagonist binding site in the To conformation.
- If there are two different binding sites and conformations, then this could account for the
structural differences in these classes of compounds and could rationalize why an agonist
elicits a biological response but an antagonist does not.
- This theory can explain the ability of partial agonists to possess both the agonistic and
antagonistic properties
DRUG-RECEPTOR INTERACTION
Theories for Drug–Receptor Interactions
6. The Two-State (Multistate) Model of Receptor Activation
“In the absence of the natural ligand or agonist, receptors exist in equilibrium (defined by
equilibrium constant L between an active state (R*), which is able to initiate a biological response,
and a resting state (R), which cannot”
DRUG-RECEPTOR INTERACTION
Theories for Drug–Receptor Interactions
- Full agonists alter the equilibrium fully to the active state by binding to the active state and causing
maximum response;
- Partial agonists preferentially bind to the active state, but not to the extent that a full agonist does, so
maximum response is not attained;
- Full inverse agonists alter the equilibrium fully to the resting state by binding to the resting state, causing a
negative efficacy (a decrease in the basal activity);
- Partial inverse agonists preferentially bind to the resting state, but not to the extent that a full inverse
agonist does;
- Antagonists have equal affinities for both states (i.e., have no effect on the equilibrium or basal activity, and,
therefore, exhibit neither positive nor negative efficacy).
- A competitive antagonist is able to displace either an agonist or an inverse agonist from the receptor.
KONFORMASI
STRUKTUR &
PERANAN
STEREOKIMIA
dalam interaksi obat dan reseptor
DRUG-RECEPTOR INTERACTION
Determination of Drug–Receptor Interactions
- panel A shows an agonist with appropriate groups interacting with three receptor-
binding sites and eliciting a response.
- In panel B the compound has two groups that can interact with the receptor, but
one essential group is missing.
- In the case of enantiomers (panel C shows the enantiomer of the compound in
panel A) only two groups are able to interact with the proper receptor sites