PENELITIAN DESKRIPTIF

PROFIL KEJADIAAN PREEKLAMPSIA/EKLAMPSIA

DI RSUP PROF NGOERAH DENPASAR
PERIODE

Disusun oleh:
I GUSTI AYU MADE PUTRI HITASARI
NIM: 1890211027

Pembimbing:

[Link]. I Made Darmayasa, SpOG (K)

PROGRAM STUDI SPESIALIS OBSTETRI DAN

GINEKOLOGI
UNIVERSITAS UDAYANA
DENPASAR
2024
2
 DISERTASI

EKSPRESI SOLUBLE Fms LIKE TYROSINE KINASE-1

TINGGI, EKSPRESI VASCULAR ENDOTHELIAL
GROWTH FACTOR DAN PLACENTAL GROWTH
FACTOR RENDAH PADA PLASENTA SEBAGAI
FAKTOR RISIKO TERJADINYA PREEKLAMPSIA

I MADE DARMAYASA
NIM: 1890211027

PROGRAM DOKTOR PROGRAM PASCASARJANA

UNIVERSITAS UDAYANA
DENPASAR
2024

ii
 PENETAPAN PANITIA PENGUJI

UJIAN AKHIR TAHAP PERTAMA (UJIAN TERTUTUP)

Disertasi ini telah diuji dan dinilai oleh Panitia Penguji pada Program Studi

Doktor Ilmu Kedokteran Universitas Udayana

pada tanggal 10-6-2024

Panitia Penguji Ujian Akhir Tahap Pertama (Ujian Tertutup)

Berdasarkan SK Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Udayana

No: …………………

Tanggal: …………….

Panitia Penguji Ujian Akhir Tahap Pertama (Ujian Tertutup) adalah:

Ketua: Prof. dr. I Made Ady Wirawan, [Link], MPH., Ph.D.

Anggota:

1. Prof. Dr. dr. I Made Jawi., [Link]

2. Prof. Dr. dr. I Made Bakta, [Link]-KHOM

3. Dr. dr. I Putu Gede Kayika, [Link]., Subsp. Obginsos, MPH

4. Dr. dr. AAN. Jaya Kusuma, [Link]., [Link]., MARS

5. Dr. dr. I Nyoman Gede Budiana, [Link]., [Link]

6. Dr. [Link]. dr. Ni Nyoman Ayu Dewi, [Link]

7. Dr. dr. Dyah Kanyawati., Sp.A(K)

iii
iv
 UCAPAN TERIMA KASIH

Semoga semuanya dalam keadaan baik, damai, paripurna, dan sejahtera.

Perkenankan penulis memanjatkan puja dan puji angayubagia kehadapan Tuhan

Yang Maha Esa, Ida Sang Hyang Widhi Wasa atas karunia-Nya sehingga penulis

dapat menyelesaikan laporan penelitian dengan judul “Ekspresi Soluble Fms Like

Tyrosine Kinase-1 Tinggi, Ekspresi Vascular Endothelial Growth Factor dan

Placental Growth Factor Rendah pada Plasenta sebagai Faktor Risiko Terjadinya

Preeklampsia“ dapat terselesaikan.

Terima kasih yang tulus dan penghargaan yang sebesar-besarnya penulis

ucapkan kepada Prof. Dr. dr. Ketut Suwiyoga,[Link]., [Link]. sebagai

promotor yang telah memasuki masa purna bhakti atas perhatian, dorongan, dan

bimbingannya mengawali penelitian ini. Ucapan terima kasih sebesar-besarnya

kepada DR. dr. Anak Agung Ngurah Jaya Kusuma, [Link]., [Link], MARS

sebagai dosen pembimbing akademis dan sekaligus promotor yang dengan penuh

semangat, perhatian, saran, serta dorongan dan bimbingan selama penulis

mengikuti program doktor, khususnya dalam penyelesaian penelitian ini.

Terimakasih yang sebesar-besarnya juga penulis sampaikan kepada Dr. dr. I

Nyoman Gede Budiana, [Link]., [Link]. sebagai Kopromotor I, dan Prof. Dr.

dr. I Made Jawi, [Link] sebagai Kopromotor II yang dengan penuh perhatian dan

kesabaran telah memberikan bimbingan serta saran kepada penulis.

Penulis juga menyampaikan banyak Terima kasih kepada tim penguji;

Dr. dr. I Putu Gede Kayika, [Link]., Subsp. Obginsos, MPH dari Fakultas

Kedokteran Universitas Indonesia Jakarta, selaku penguji luar, Prof. Dr. dr. I

v
Made Bakta, [Link]-KHOM selaku penguji dan dosen Metode Penelitian, Prof. dr.

I Made Ady Wirawan, S,Ked, MPH., PhD selaku ketua penguji; Dr. [Link]. dr. Ni

Nyoman Ayu Dewi, [Link] selaku penguji, dan Dr. dr. Dyah Kanyawati, Sp.A(K)

selaku penguji atas kesediannya memberikan kritik, saran dan masukan-masukan

untuk perbaikan disertasi ini.

Ucapan yang sama juga ditujukan kepada Prof. Ir. Ngakan Putu Gede

Suardana, MT., Ph.D selaku Rektor Universitas Udayana atas kesempatan dan

fasilitas yang diberikan kepada penulis untuk mengikuti dan menyelesaikan

pendidikan Program Doktor di Universitas Udayana.

Demikian juga ucapan terimakasih secara khusus penulis sampaikan

kepada Direktur Program Pascasarjana Universitas Udayana, Prof. Ir. I Wayan

Budiasa, SP.,MP.,IPU ASEAN Eng, dan Prof. dr. I Made Jawi, [Link] selaku

Ketua Program Studi Doktor Ilmu Kedokteran Fakultas Kedokteran Universitas

Udayana atas kesempatan yang diberikan kepada penulis untuk menjadi

mahasiswa Program Doktor pada Program Pascasarjana Universitas Udayana.

Tidak lupa ucapan terimakasih penulis sampaikan kepada Prof. Dr. dr. Komang

Januartha Putra Pinatih, [Link] selaku Dekan Fakultas Kedokteran Unversitas

Udayana atas ijin yang diberikan kepada penulis untuk mengikuti pendidikan

Program Doktor.

Ucapan terima kasih penulis juga sampaikan kepada dr. I Wayan Sudana,

[Link] selaku Direktur Utama dan seluruh jajaran Direksi RSUP I.G.N.G Ngoerah

Denpasar yang telah memberikan ijin penulis untuk melanjutkan studi di program

studi Doktor Ilmu Kedokteran Universitas Udayana.

vi
Pada kesempatan ini pula penulis menyampaikan ucapan terimakasih yang

sebesar-besarnya kepada semua guru yang telah membimbing penulis, mulai dari

sekolah dasar sampai perguruan tinggi.

Ucapan terimakasih juga penulis tujukan kepada semua teman sejawat staf

pengajar di Bagian/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran

Universitas Udayana/RSUP Sanglah denpasar yang telah memberikan dorongan

moril selama melaksanakan pendidikan; Prof. Dr. dr. I Gede Putu Surya,

[Link].,[Link].; Prof. dr. I Made Kornia Karkata, [Link].,[Link].

(Almarhum); dr. I Ketut Putra Kemara [Link], dr. I Putu Gede Wardhiana,

[Link].,Subsp.F.E.R.; dr Ida Bagus Upadana [Link]; dr. I Gusti Putu Mayun

Mayura, [Link]; [Link]. TGA Suwardewa, [Link]., [Link]; Dr. dr. Ida Bagus

Putra Adnyana [Link].,Subsp.K.E.R.; dr. I Made Suyasa Jaya

[Link].,Subp.F.E.R; Dr. dr. A. A. N. Anantasika, [Link].,Subsp.F.E.R.; Dr. dr. I

Wayan Megadhana [Link].,[Link] Re.; Dr. dr. N. Hariyasa Sanjaya,

[Link].,[Link]. MARS; dr Putu Doster Mahayasa, [Link].,Subsp.F.E.R; Dr.

dr. I Gede Mega Putra, [Link] Re; Dr. dr. Ida Bagus Fajar

Manuaba, [Link]., Subsp.F.E.R, MARS; Dr. dr. I G N. Hari Wijaya Surya,

[Link].,[Link]; dr. Anom Suardika, [Link]., Subsp.F.E.R; dr. Made

Bagus Dwi Aryana, [Link].,[Link]; Dr. dr. I Wayan Artana

Putra,[Link].,[Link]; Dr. dr. AA Gede Putra Wiradnyana,

[Link].,[Link]; Dr. dr. I Nyoman Bayu Mahendra,[Link].,[Link];

[Link]. Sastra Winata., [Link]., Subsp. Onk; dr. Kadek Yudi Saspriana, [Link],

[Link].,[Link].; dr Ryan Saktika Mulyana, [Link], [Link].,Subsp. K.

vii
Fm.; dr Endang Sri Widiyanti, [Link], [Link]., Subsp. [Link].; dr. Evert

Solomon Pangkahila, [Link], [Link]. [Link].; dr. Fajar Martha, [Link],

[Link] Re.; dan dr. Tjok Gede Pemayun, [Link]. penulis mengucapkan

terimakasih atas kerjasamanya selama penulis mengikuti pendidikan.

Secara khusus Terima kasih penulis sampaikan kepada DR. dr. I Ketut

Suryanegara, [Link].,[Link].,MARS (almarhum) sebagai Pembimbing

Akademis, sahabat yang sabar memberikan dukungan, dorongan semangat dan

perhatian kepada penulis sampai detik-detik terahir di masa hidupnya. Semoga

karma baiknya mendapakan pahala yang baik pula, dan kepada keluarganya

diberikan kekuatan dan kesabaran.

Tidak lupa ucapan terimakasih juga penulis sampaikan kepada pegawai

sekretariat Departemen Obstetrik dan Gineklogi; Dra Luh Ketut Ariasih; Gusti

Ayu Made Budiyasih, SE; Ni Wayan Suastini, SH; A A Sri Adiningrium, SE; Luh

Putu Rika Suantari, SE; Margaretha Ni Luh Nina Trisnawati, [Link]; Luh Dina

Mariati; I Putu Yudha Yarcana, [Link], dan I Wayan Dwipa, penulis

mengucapkan terimakasih atas segala bantuannya selama ini.

Penulis juga menyampaikan terimakasih kepada Bape Mangku I Nyoman

Ludra (almarhum), yang sejak kecil menanamkan semangat untuk terus belajar

dan menimba ilmu pengetahuan yang setinggi-tingginya serta Meme Mangku Ni

Nengah Norsi atas kasih sayang dan pengorbanannya telah membesarkan dan

mendewasakan penulis. Demikian juga penulis menyampaikan terimakasih

kepada keluarga yang dengan sabar terus memberikan dorongan semangat,

perhatian, dan dukungan selama masa pendidikan ini, anak-anak tercinta, I Made

viii
Aryasa Mugi Raharja, Kadek Dian Crismayanti, Ni Komang Aneni Mugi

Rahayuni, dan I Ketut Hariyasa Sai Nugraha atas dukungan, semangat, pengertian

dan pengorbanannya yang telah diberikan dalam menyelesaikan pendidikan ini.

Untuk pihak-pihak yang belum penulis sebutkan satu-persatu, penulis

mengucapkan terimakasih yang sebesar-besarnya. Semoga Tuhan Yang Maha

Esa/Ida Sang Hyang Widhi Wasa selalu melimpahkan karunia-Nya kepada semua

pihak yang telah membantu pelaksanaan dan penyelesaian laporan penelitian ini.

Denpasar, Januari 2024

Penulis

ix
 ABSTRAK
EKSPRESI SOLUBLE Fms LIKE TYROSINE KINASE-1 TINGGI,
EKSPRESI VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR DAN
PLACENTAL GROWTH FACTOR RENDAH PADA PLASENTA SEBAGAI
FAKTOR RISIKO TERJADINYA PREEKLAMPSIA

Patogenesis preeklampsia masih memunculkan banyak teori. Masing-

masing teori didukung oleh data-data yang sesuai. Teori gangguan remodeling
arteri spiralis pada plasenta merupakan teori yang banyak dipelajari. Berbagai
teori yang dikemukakan belum dapat memuaskan hasil penanganan atau
prognosisnya. Pemahaman tentang keterlibatan faktor bio-medik maupun faktor
epidemiologik sangat penting untuk dapat memprediksi, melakukan upaya
pencegahan maupun melakukan modifikasi perjalanan preeklampsia. Penelitian
ini dilakukan untuk menganalisis ekspresi sFlt-1, VEGF, dan PlGF pada plasenta
sebagai faktor risiko PE.
Penelitian ini menggunakan rancangan penelitian Nested case control
study melibatkan 58 kasus dan kontrol. Kasus pada penelitian ini adalah
kehamilan dengan komplikasi eclampsia, sedangkan control adalah kehamilan
tanpa komplikasi preeklampsia. Dilakukan pengambilan sampel dari plasenta
untuk dilakukan pemeriksaan protein sFlt-1, VEGF, dan PlGF.
Pada penelitian ini didapatkan bahwa ekspresi sFlt-1 yang tinggi
meningkatkan risiko PE 30 kali lebih tinggi OR: 30,0 (IK 95% 7,19-125,25;
p=0,005). Ekspresi VEGF yang rendah meningkatkan risiko PE 6,80 kali OR:
6,80 (IK95% 2,02-22,9; p= 0,001), dan ekspres PlGF yang rendah meningkatkan
risiko PE 10,67 kali OR: 10,67 (IK95% 3,08-37,0; p= 0,001).
Disimpulkan ekspresi sFlt-1 yang tinggi, ekspresi VEGF dan PlGF yang
rendah merupakan faktor risiko terjadinya PE.
Kata kunci: Preeklampsia, sFlt-1, VEGF, PlGF.

x
 ABSTRACT

EXPRESSION OF SOLUBLE Fms LIKE TYROSINE KINASE IS HIGH,

EXPRESSION OF VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR
AND PLACENTAL GROWTH FACTOR IS LOW IN THE PLACENTA AS
A RISK FACTOR FOR PREECLAMPSIA
The pathogenesis of preeclampsia still gives rise to many theories. Each
theory is supported by appropriate data. The theory of impaired remodeling of the
spiral arteries in the placenta is a widely studied theory. Various theories put
forward have not been able to satisfy the treatment results or prognosis.
Understanding the involvement of bio-medical factors and epidemiological factors
is very important to be able to predict, make efforts to prevent or modify the
course of preeclampsia. This study was conducted to analyze the expression of
sFlt-1, VEGF, and PlGF in the placenta as risk factors for PE.
This research used a nested case control study research design involving
58 cases and controls. The cases in this study were pregnancies complicated by
eclampsia, while the controls were pregnancies without preeclampsia
complications. Samples were taken from the placenta to examine the sFlt-1,
VEGF and PlGF proteins.
In this study it was found that high sFlt-1 expression increased the risk of
PE 30 times higher OR: 30.0 (95%CI: 7.19-125.25; p=0.005). Low VEGF
expression increased the risk of PE 6.80 times OR: 6.80 (95%CI: 2.02-22.9; p=
0.001), and low PlGF expression increased the risk of PE 10.67 times OR: 10.67
(95%CI: 3.08-37.0; p= 0.001).
It was concluded that high sFlt-1 expression, low expression of VEGF and
PlGF were risk factors for PE.
Key words: Preeclampsia, sFlt-1, VEGF, PlGF.

xi
 DAFTAR ISI

Halaman

DISERTASI............................................................................................................ii
DAFTAR ISI........................................................................................................xii
DAFTAR TABEL................................................................................................xv
DAFTAR GAMBAR...........................................................................................xvi
DAFTAR SINGKATAN....................................................................................xvii
BAB I PENDAHULUAN......................................................................................4
1.1 Latar Belakang................................................................................................4
1.2 Rumusan Masalah...........................................................................................9
1.3 Tujuan Penelitian............................................................................................9
1.3.1 Tujuan Umum..........................................................................................9
1.3.2 Tujuan Khusus.........................................................................................9
1.4 Manfaat Penelitian........................................................................................10
1.4.1 Manfaat Akademik................................................................................10
1.4.2 Manfaat Praktis......................................................................................10
BAB II KAJIAN PUSTAKA...............................................................................11
2.1 Preeklampsia.................................................................................................11
2.2 Klasifikasi Hipertensi pada Kehamilan........................................................12
2.2.1 Hipertensi Gestasional...........................................................................12
2.2.2 Hipertensi Kronis...................................................................................13
2.2.3 Preeklampsia..........................................................................................13
2.2.4 Eklampsia..............................................................................................14
2.2.5 Superimposed Preeklampsia..................................................................14
2.3 Epidemiologi Preeklampsia..........................................................................15
2.4 Faktor Risiko................................................................................................17
2.5 Plasentasi Normal.........................................................................................22
2.6 Etiopatogenesis Preeklampsia......................................................................27
2.6.1 Gangguan Fungsi Endotel pada Preeklampsia......................................28
2.6.2 Angiogenesis dan Anti-angiogenesis pada PE......................................34

xii
 2.6.3 Protein VEGF dan Reseptornya pada Sindroma PE..............................37
2.7 Soluble Fms-related Like Tyrosine kinase 1 (sFlt-1) sebagai Inhibitor VEGF
...............................................................................................................40
BAB III KERANGKA BERPIKIR, KONSEP, DAN HIPOTESIS
PENELITIAN.......................................................................................................49
3.1 Kerangka Berpikir........................................................................................49
3.2 Konsep Penelitian..................................................................................50
3.3 Hipotesis Penelitian...............................................................................51
BAB IV METODE PENELITIAN.....................................................................52
4.1 Rancangan Penelitian............................................................................52
4.2 Lokasi dan Waktu Penelitian.................................................................53
4.2.1 Lokasi Penelitian...................................................................................53
4.2.2 Waktu Penelitian...................................................................................53
4.3 Populasi, Sampel dan Besar Sampel.....................................................53
4.3.1 Populasi.................................................................................................53
4.3.2 Sampel...................................................................................................53
4.3.3 Besar sampel..........................................................................................55
4.3.4 Teknik penentuan sampel......................................................................55
4.4 Identifikasi Variabel, Hubungan Antar variabel dan Definisi
Operasional Variabel....................................................................................56
4.4.1 Identifikasi Variabel..............................................................................56
4.4.2 Hubungan antar Variabel.......................................................................57
4.4.3 Definisi Operasional Variabel...............................................................57
4.5 Bahan dan Cara Pengambilan Data..............................................................59
4.5.1 Bahan.....................................................................................................59
4.5.2 Instrumen Penelitian..............................................................................60
4.5.3 Prosedur Penelitian................................................................................60
4.7 Analisis Data.........................................................................................66
BAB V HASIL PENELITIAN............................................................................68
5.1 Karakteristik Dasar Sampel Penelitian.........................................................69
5.3 Kadar sFlt-1 Tinggi Sebagai Faktor Risiko Terjadinya Preeklampsia.........72

xiii
 Tabel 5.3 Kadar sFlt-1 Tinggi sebagai Faktor Risiko Terjadinya Preeklampsia
......................................................................................................................72
5.4 Kadar VEGF Rendah Sebagai Faktor Risiko Terjadinya Preeklampsia......73
Tabel 5.4 Kadar VEGF Rendah Sebagai Faktor Risiko Terjadinya Preeklampsia
......................................................................................................................74
5.5 Kadar PlGF Rendah Sebagai Faktor Risiko Terjadinya Preeklampsia........74
Tabel 5.5 Kadar PlGF Rendah sebagai Faktor Risiko Terjadinya Preeklampsia
......................................................................................................................75
5.6 Peran Kadar sFlt-1, VEGF dan PlGF Sebagai Faktor Risiko Terjadinya
Preeklampsia.................................................................................................75
BAB VI PEMBAHASAN.....................................................................................77
6.1 Karakteristik Sampel Penelitian dan Faktor risiko PE.................................77
6.2 Ekspresi sFlt-1 yang Tinggi pada Plasenta sebagai Faktor Risiko Terjadinya
PE..................................................................................................................82
6.2 Ekspresi VEGF yang Rendah pada Plasenta Sebagai Faktor Risiko
Terjadinya Sindroma PE...............................................................................85
6.3 Ekspresi PlGF yang Rendah pada Plasenta Sebagai Faktor Risiko
Terjadinya PE...............................................................................................88
6.4 Keterbatasan Penelitian................................................................................93
BAB VII PENUTUP.............................................................................................96
7.1 Simpulan.......................................................................................................96
7.2 Saran.............................................................................................................96
DAFTAR PUSTAKA...........................................................................................97

xiv
 DAFTAR TABEL

Halaman
Tabel 2.1 Faktor risiko sindroma PE..............................................................................19
Tabel 5.1 Distribusi Frekuensi Sampel Penelitian..........................................................69
Tabel 5.2 Faktor Risiko PE.............................................................................................71
Tabel 5.3 Kadar sFlt-1 Tinggi sebagai Faktor Risiko Terjadinya Preeklampsia..........72
Tabel 5.4 Kadar VEGF Rendah Sebagai Faktor Risiko Terjadinya Preeklampsia........74
Tabel 5.5 Kadar PlGF Rendah sebagai Faktor Risiko Terjadinya Preeklampsia...........75
Tabel 5.6 Peran Kadar sFlt-1, VEGF dan PlGF Sebagai Faktor Risiko Terjadinya
reeklampsia.....................................................................................................................75

xv
 DAFTAR GAMBAR

Halaman
Gambar 2.1 Remodeling arteri spiralis.................................................................26
Gambar 2.2 Maternal Blood Flow arteri spiralis pada plasentasi normal dan PE33
Gambar 2.3 Vascular endothelial growth factor...................................................39
Gambar 2.4 Untaian utuh Flt-1, sFlt-1 dan varian sFlt-1.....................................42
Gambar 2.5 Interaksi VEGFR-1 dan VEGFR-2 dengan VEGF-A dan PlGF......43
Gambar 2.6 Homodimer dan heterodimer VEGF serta PlGF Yang terikat pada
Flt-1 maupun sFlt-1................................................................................................45

Gambar 5.1 Kurva ROC kadar sFlt-1 72

Gambar 5.2 Kurva ROC kadar VEGF..................................................................73
Gambar 5.3 Kurva ROC kadar PlGF....................................................................74

xvi
 DAFTAR SINGKATAN

Ang : angiopoietin
ALT : Alanine Transaminase
AST : Aspartate Transaminase
BMI : Body mass index
CBP : CREB-binding protein
CTB : cytotrophoblast
DMG : Diabetes Mellitus Gestational
DNA : Deoxyribonucleic Acid
DR : Detection Rate
dNK : desidual Natural Killer
EMT : Epithelial–Mesenchymal Transition
ECM : Extracellular Matrix
EOPE : Early-Onset Pre-eclampsia
ESC : Endometrial Stromal Cell
EVs : Extracellular Vesicles
EVTs : Endovascular Trophoblasts cells
EVTs : Extravillous Trophoblasts
Flt-1 : Fms-related tyrosine kinase 1
Flk 1 : Fetal Liver Kinase 1
Flt-4 : Fms-related tyrosine kinase 4
FMF : Fetal Medicine Foundation
hCG : Human Chorionic Gonadotropin
HDAC : Histone Deacetylase
HPHT : Hari Pertama Haid Terakhir
IMT : Indeks Masa Tubuh
IUGR : Intra Uterine Growth Retardation
IVF : In Vitro Fertilization
KDR : Kinase insert Domain Receptor
LDH : Lactic Acid Dehydrogenase
MAPK : Mitogen-Activated Protein Kinases
MMP : Matrix Metalloproteinase
mRNA : messenger RNA
NGSP : National Glycohaemoglobin Standarization Program
NICE : National Institute for Health and Care Excellence
NK Cells : Natural Killer Cells
NPV : Negative Predictive Value
NRP1 : Neuropilin 1
PE : Preeklampsia
PETRA : Pre-eclampsia triage with the Rapid Assay
PI3K : Phosphoinositide 3-kinase
PlGF : Placental Growth Factor
PPV : Positive Predictive Value
PSG : Pregnancy Specific Gen

xvii
SCT : Syncytiotrophobast
SDGs : Sustainable Development Goals
SKRT : Survei Kesehatan Rumah Tangga
sFlt-1 : Soluble fms-like tyrosine kinase-1
SLE : Systemic Lupus Erythematosus
SNPs : Single Nucleotide Polymorphisme
SOMANZ-
RANZOG : Society of Obstetric Medicine of Australia and New Zealand
Royal Australian and New Zaeland College of Obstetricians and
Gynaecologists)
TIMP3 : Tissue Inhibitor of Metalloproteinase 3
TSC : Tuberous Sclerosis Complex
TSC : Trophoblastic Stem Cells
uNK : uterine Natural Killer Cell
USG : Ultrasonografi
VEGF A : Vascular Endothelial Growth Factor A
VEGFR : Vascular Endothelial Growth Factor Receptor
VPF : Vascular Permeability Factor

xviii
 BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Sampai saat ini, preeklampsia (PE) masih merupakan masalah kesehatan

maternal terkait dengan prevalensi, penanganan, serta morbiditas dan mortalitas

baik maternal maupun perinatal. Penyebab PE adalah kehamilan itu sendiri, akan

tetapi mekanisme terjadinya PE belum ada kesepakatan karena berbagai teori

yang dikemukakan belum dapat memuaskan hasil penanganan/prognosisnya

sehingga PE masih merupakan disease of theories. Disease of theories ini

mengakibatkan berbagai variasi manajemen PE dan berakhir pada prognosis

morbiditas dan mortalitas maternal yang berbeda pula. Pemahaman yang baik

peran faktor bio-medik sangat penting dilengkapi dengan pemahaman tentang

peran faktor-faktor epidemiologik. Hal sangat penting guna dapat memprediksi,

melakukan upaya pencegahan maupu melakukan modifikasi perjalanan PE.

Preeklampsia merupakan salah satu komplikasi kehamilan yang paling umum

tercatat. Preeklampsia merupakan komplikasi kehamilan yang serius, bahkan

dapat berdampak jangka panjang ketika preeklampsia menjadi parah atau tidak

mendapatakan penanganan yang cukup. Keterlibatan multiorgan dapat terjadi

disertai komplikasi yang memperburuk outcome fetal dan atau maternal.

Angka kejadian PE tidak seragam di beberapa belahan dunia. Perbedaan

prevalensi PE tidak bermakna pada negara maju versus negara sedang

berkembang yaitu 2 - 8 % di Amerika Serikat, Kanada, dan Eropa Barat

 2

(Ronsmans dan Graham, 2006). Penelitian lain secara keseluruhan diperkirakan

jumlah kasus PE mengalami peningkatan dengan angka prevalensi sekitar 2

hingga 15% dari seluruh kehamilan. Systematic review dari 40 negara melibatkan

74 penelitian pada tingkat global dan regional mendapatkan prevalensi PE adalah

4,6% dan eklampsia sebesar 1,4% (Abalos et al., 2013). Data berbasis komunitas

di Indonesia masih sangat sedikit dan sebagian besar berbasis rumah sakit. Survei

Kesehatan Rumah Tangga (SKRT) yang dilakukan di Indonesia mendapatkan

angka kejadian PE berkisar antara 5-10% (SKRT Kemenkes, 2015), dan 3.0-

5,83% di beberapa RS Pendidikan Indonesia. Belum ada data kejadian PE di Bali,

penelitian di RSUP Prof. dr. I.G.N.G. Ngoerah mendapatkan 9,23% (Lindapraja

dkk, 2013), dan 5,83% (Oka dan Surya, 2004). World Health Organization

melaporkan bahwa 14% kematian maternal disumbangkan oleh pregnany induced

high blood pressure terutama preeklampsia (World health statistics 2016, 2016).

Tekanan darah tinggi pada kehamilan terutama PE memberi kontribusi 27,1%

kematian maternal di Indonesia (Infodatin, kemenkes 2015). Preeklampsia bahkan

juga memberikan kontribusi 28,2% kematian maternal di Jawa Timur. Di Rumah

Sakit Umum dr. Soetomo Surabaya, PE dan E (Eklampsia) merupakan penyebab

mortalitas maternal utama 45 - 60 % selama tahun 1999 sampai dengan 2007.

(Myrna, et al., 2018).

Berdasarkan Riset Kesehatan Dasar tahun 2018, kesehatan ibu di

Indonesia membaik. Hal ini terlihat dari cakupan pelayanan kesehatan maternal

dengan meningkatnya proporsi pemeriksaan kehamilan dari 95,2% menjadi 96,1%

(Riskesdas 2013). Demikian juga proporsi pemeriksaan kehamilan (K1 ideal) dari
 3

81,3% (Riskesdas 2013) menjadi 86%, serta proporsi pemeriksaan kehamilan

(K4) dari 70% (Riskesdas 2013) menjadi 74,1%, dan proporsi persalinan di

fasilitas kesehatan dari 66,7% (Riskesdas 2013) menjadi 79,3%. Demikian juga

dengan di Bali, proporsi pemeriksaan kehamilan (K4) sudah mencapai 94,49%

dengan pertolongan persalinan di fasilitas kesehatan mencapai 97,73% (Riskesdas

2018). Akan tetapi angka kematian ibu masih tinggi, bahkan masih berkaitan

dengan sebab-sebab obstetrik langsung, termasuk oleh karena PE. Oleh karena itu

sangat penting untuk mempelajari keterlibatan faktor risiko epidemiologis dan

bio-medis dalam mekanisme terjadinya PE. Survei Penduduk Antar Sensus

(SUPAS) tahun 2015 manyajikan data angka kematian ibu di Indonesia berada

pada posisi 305/100 ribu kelahiran hidup. Walaupun capaian kinerja Kemenkes RI

tahun 2015-2017 menunjukkan penurunan tajam, dari 4.999 kasus pada tahun

2015, 4.912 pada tahun 2016 dan menjadi 1.712 semester I tahun 2017 namun

angka ini masih termasuk tinggi (Capaian Kinerja Kemenkes 2015-2017). Dua

penyebab obstetrik langsung kematian ibu di Indonesia adalah perdarahan dan PE.

Pre-eklampsia/eklampsia memberi kontribusi kematian ibu sebesar 12% di

Indonesia (Myrna, et al., 2018).

Epidemiologi PE sangat menarik untuk dipelajari digandengkan dengan

mekanisme bio-medis yang terkait dengan inisiasi PE. Karakteristik maternal dan

berbagai faktor epidemiologis yaitu usia ibu, paritas, usia gestasi, pekerjaan ibu,

over distensi uterus, genetik, paparan sinar matahari, konsumsi vitamin D, kadar

hemoglobin, status gizi, paparan rokok, dan domisili (ketinggian dari permukaan

laut) diduga berperan penting pada mekanisme PE (Leavey et al., 2018; Martin et
 4

al., 2015). Demikian pula indikator biokimia seperti profill lipid, maupun

lipoprotein juga memiliki peran penting pada mekanisme PE. Selain itu,

karakteristik maternal yang lain yaitu ukuran plasenta, kalsifikasi pada plasenta,

dan implantasi plasenta, aliran arteri uterina, tahanan pada vena umbilikalis

diduga berkorelasi dengan mekanisme PE (Leavey et al., 2018; López-Jaramillo et

al., 2001; Martin et al., 2015; Preterm SAMBA study group et al., 2019).

Dengan demikian, dilakukan studi epidemiologis PE untuk mendapatkan

gambaran karakteristik epidemilogi pada mekanisme terjadinya PE. Apabila hal

tersebut dapat dibuktikan maka akan diperoleh pemahaman yang lebih lengkap

tentang karakteristik epidemiologi kasus PE. Mekanisme komprehensif ini dapat

dipakai dalam upaya mencegah, prediksi, dan manajemen PE dimasa depan.

Upaya pencegahan melalui manipulasi faktor risiko klinis epidemiologis

diharapkan dapat menurunkan morbiditas dan mortalitas PE.

1.2 Rumusan Masalah

Bagaimana profil kejadian PE di Rumah Sakit Prof. Ngoerah?

1.3 Tujuan Penelitian

1.3.1 Tujuan Umum

Untuk mengetahui profil kejadian PE di RSUP Prof Ngoerah

1.3.2 Tujuan Khusus

 5

Mengetahui gambaran karakteristik maternal dan epidemiologik PE di

Rumah Sakit Prof. Dr. I.G.N.G Ngoerah.

1.4 Manfaat Penelitian

1.4.1 Manfaat Akademik

Penelitian ini diharapkan dapat menjadi data acuan mengenai karakteristik

kasus Pedi RSUP Prof Ngoerah

1.4.2 Manfaat Praktis

1. Data penelitian ini dapat digunakan sebagai bahan kajian untuk melakukan

penelitian lanjutan agar dapat dimanfaatkan dalam melakukan deteksi dini

dan pencegahan terjadinya PE, dengan mengkaitkan dengan faktor risiko

epidemiologi.
 BAB II

KAJIAN PUSTAKA

2.1 Preeklampsia

Preeklampsia merupakan patologi kehamilan yang ditandai oleh

hipertensi dan proteinuria pada usia kehamilan ≥ 20 minggu yang disertai

dengan proteinuria, gangguan fungsi ginjal, liver, dan juga gangguan

hematologi (Cuningham et al, 2018). Jika gejala yang muncul adalah

gejala preeklampsia disertai gejala-gejala lain, seperti koma dan/atau

kejang, kondisi tersebut diklasifikasikan sebagai eklampsia. Preeklampsia

merupakan patologi kehamilan sebagai bagian dari kelompok hipertensi

dalam kehamilan. Hipertensi dalam kehamilan ditegakkan jika tekanan

darah sistoliknya ≥ 140 mm Hg atau tekanan darah diastoliknya ≥ 90 mm

Hg. Proteinuria adalah adanya protein dalam urin ≥ 300 mg/24 jam pada

pemeriksaan kuantitatif, atau ≥ 1(+) pada pemeriksaan dipstick (kualitatif)

(Cuningham et al, 2018).

Untuk kepentingan klinik praktis terminologi dan klasifikasi

gangguan hipertensi dalam kehamilan, satuan tugas American College of

Obstetricians and Gynecologists tahun 2013 telah melakukan kajian

berbasis bukti. American College of Obstetricians dan Gynecologists

masih memberikan rekomendasi klasifikasi yang dikeluarkan oleh

Working Group Report on High Bood Pressure in Pregnancy yang direvisi

tahun 2000.

11
12
 49

2.2 Klasifikasi Hipertensi pada Kehamilan

Berdasarkan kriteria Working Group Report on High Bood Pressure in

Pregnancy yang telah direvisi tahun 2000 ini, hipertensi pada kehamilan

dikelompokkan atas (Cuningham et al, 2018):

1. Hipertensi Gestasional

2. Hipertensi kronis

3. Preeklampsia

4. Eklampsia

5. Hipertensi kronis superimposed pre-eklampsia

Diantara semua klasifikasi ini, sindroma preeklampsia merupakan

klasifikasi yang paling penting dari gangguan hipertensi lainnya karena berpotensi

menimbulkan kondisi yang lebih buruk.

2.2.1 Hipertensi Gestasional

Merupakan hipertensi transien pada kehamilan jika tanpa tanda dan gejala

pre-eklampsia pada kehamilan maupun persalinan dan tekanan darah kembali

normal dalam 12 minggu postpartum. Diagnosis hipertensi gestasional ditegakkan

jika tekanan darah sistolik 140 mm Hg atau lebih atau tekanan darah diastolik 90

mmHg atau lebih, atau keduanya, pada dua kesempatan setidaknya 4 jam terpisah

setelah 20 minggu kehamilan, pada seorang wanita dengan tekanan darah

sebelumnya normal (ACOG, 2013).

 50

2.2.2 Hipertensi Kronis

American College of Obstetrics and Gynecology (ACOG), mendefinisikan

hipertensi kronis pada kehamilan sebagai tekanan darah ≥140 mm Hg sistolik

dan / atau 90 mm Hg diastolik sebelum kehamilan berusia 20 minggu atau

menetap sampai > 12 minggu setelah melahirkan. Hipertensi kronis dapat terjadi

sebelum kehamilan dan berlanjut sampai usia kehamilan 20 minggu. Termasuk

didalamnya hipertensi yang didiagnosis pertama kali selama kehamilan dan tidak

membaik sampai dengan 12 minggu postpartum juga diklasifikasikan sebagai

hipertensi kronis (ACOG, 2013).

2.2.3 Preeklampsia

Preeklampsia ditegakkan dengan ditemukannya hipertensi dan proteinuria.

Kriteria minimum PE adalah tekanan darah sistoliknya ≥ 140 mm Hg atau tekanan

darah diastoliknya ≥ 90 mm Hg. dengan proteinuria ≥ 300 mg/24 jam pada

pemeriksaan kuantitatif, atau ≥ 1(+) pada pemeriksaan dipstick pada usia

kehamilan datas 20 minggu (ACOG, 2013). Preeklampsia dikatakan mengalami

perberatan jika ditemukan tanda dan gejala sebagai berikut: Tekanan darah

sistolik ≥ 160 mm Hg atau tekanan darah diastolik ≥ 110 mm Hg. Proteinuria 2,0

gr atau lebih dalam 24 jam, atau (2+, 3+ pada pemeriksaan kualitatif).

Peningkatan kreatinin serum > 1,2 mg / dL. Jumlah trombosit kurang dari 100.000

sel / mm3, dan / atau bukti anemia hemolitik mikroangiopatik (dengan

peningkatan lactic acid dehydrogenase/LDH). Enzim hati (alanine

aminotransferase (ALT) atau aspartate aminotransferase (AST) yang meningkat.

 51

Sakit kepala persisten atau gangguan serebral dan visual lainnya. Nyeri

epigastrium persisten, serta Edema pulmonum (ACOG, 2013).

2.2.4 Eklampsia

Eklampsia merupakan manifestasi lebih lanjut dan lebih parah dari PE.

Eklampsia didefinisikan terjadinya kejang tonik-klonik, fokal, atau kejang onset

baru dengan tidak adanya sebab lainnya seperti epilepsi, iskemia dan infark arteri

serebral, perdarahan intrakranial, atau penggunaan obat. Eklampsia masih perlu

dipikirkan jika kejang onset baru tersebut terjadi setelah 48-72 jam postpartum

atau ketika kejang terjadi selama pemberian magnesium sulfat (ACOG, 2013).

2.2.5 Superimposed Preeklampsia

Banyak bukti menunjukkan bahwa preeklampsia dapat terjadi pada wanita

yang telah menderita hipertensi kronis. Kondisi ini prognosisnya jauh lebih buruk

baik untuk ibu dan janinnya. Membedakan preeklampsia yang tumpang tindih

dengan hipertensi kronis yang memburuk membutuhkan keterampilan klinis.

Diagnosis superimposed pre-eklampsia sangat mungkin jika ditemukan tanda-

tanda sebagai berikut (ACOG, 2013):

1. Pada wanita dengan hipertensi dan tanpa proteinuria di awal kehamilan

<20 minggu, new-onset proteinuria, didefinisikan sebagai ekskresi urin

0,3 g protein atau lebih besar dalam spesimen 24 jam.

2. Pada wanita dengan hipertensi dan proteinuria sebelum usia kehamilan 20

minggu.
 52

3. Peningkatan proteinuria secara tiba-tiba.

4. Peningkatan tekanan darah secara tiba-tiba pada wanita yang hipertensi

sebelumnya terkontrol dengan baik.

5. Trombositopenia (jumlah trombosit <100.000 sel / mm3).

6. Peningkatan ALT atau AST ke tingkat abnormal.

2.3 Epidemiologi Preeklampsia

Tekanan darah tinggi pada kehamilan merupakan kelompok penyakit dan

kondisi pada kehamilan yang meliputi pre-eklampsia dan eklampsia, hipertensi

gestasional dan hipertensi kronis. Komplikasi berupa hipertensi dalam kehamilan

terjadi pada 10% dari semua wanita hamil di seluruh dunia (WHO, 2011).

Laporan tentang insiden PE di seluruh dunia berbeda-beda terkait faktor

paritas, ras dan etnis, genetik dan lingkungan. Preeklampsia dan Eklampsia (E)

terjadi pada 2%-8% kehamilan dan paling terjadi pada trimester kedua kehamilan.

Angka kejadian PE di Amerika Serikat, Kanada, dan Eropa Barat, berkisar antara

2-5%. Preeklampsia dan gangguan hipertensi terkait kehamilan berdampak 5-8%

dari semua kelahiran di Amerika Serikat (Ronsmans, dan Graham, 2006).

Sementara tingkat keseluruhan preeklampsia tetap statis, tingkat preeklampsia

berat tampaknya telah meningkat selama beberapa dekade terakhir. Systematic

review yang dilakukan pada 74 laporan dangan 78 set data yang

merepresentasikan 39 juta wanita dari kurang lebih 40 negara mendapatkan angka

preeklampsia 4,6% (95% uncertainty range 2.7 - 8.2), dengan variasi di berbagai
 53

regional. Preeklampsia berkontribusi sebesar 15% sebagai penyebab kematian

langsung ibu di Inggris (Fred et al., 2015; Xiong, at al., 2018).

Belum ada data tentang prevalensi sindroma PE secara nasional di

Indonesia, tetapi prevalensi PE pada beberapa rumah sakit pendidikan di

Indonesia berkisar antara 9.01-11,25%. Di RSUP Prof. Dr. R. D. Kandou Manado

tahun 2013 angka kejadian preeklampsia sebesar 12,3 % (Warouw et al., 2016).

Penelitian di rumah sakit Pirngadi serta rumah sakit H. Adam Malik di Medan

pada tahun 2000-2002 mendapatkan prevalensi PE sebesar 7,0%. Penelitian tahun

2002 prevalensi PE di Rumah Salit Cipto Mangunkusumo sebesar 9.17%

(Roeshadi, 2006). Di RSUP Sanglah Denpasar penelitian tahun 2009-2010

mendapatkan prevalensi PE sebesar 7,31% (Sutopo and Surya, 2011).

Dilihat dari cakupan pelayanan kesehatan maternal, berdasarkan riset

kesehatan dasar tahun 2018, kesehatan ibu di Indonesia membaik. Hal ini terlihat

dari meningkatnya proporsi pemeriksaan kehamilan dari 95,2% (Riskesdas 2013)

menjadi 96,1%, proporsi pemeriksaan kehamilan (k1 ideal) dari 81,3% (Riskesdas

2013) menjadi 86%, proporsi pemeriksaan kehamilan (k4) dari 70% (Riskesdas

2013) menjadi 74,1%, proporsi persalinan di fasilitas kesehatan dari 66,7%

(Riskesdas 2013) menjadi 79,3%. Masih berdasarkan data tersebut di Bali

proporsi pemeriksaan kehamilan (K4) sudah mencapai 94,49% dengan

pertolongan persalinan di fasilitas kesehatan mencapai 97,73% (Riskesdas 2018).

Akan tetapi angka kematian ibu masih tinggi, bahkan masih berkaitan dengan

sebab-sebab obstetrik langsung, termasuk oleh karena PE.

 54

Berdasarkan Survei Penduduk Antar Sensus (SUPAS) 2015 angka

kematian ibu di Indonesia berada pada posisi 305/100 ribu kelahiran hidup.

Walaupun capaian kinerja Kemenkes RI tahun 2015-2017 menunjukkan

penurunan tajam, dari 4.999 kasus pada tahun 2015, 4.912 pada tahun 2016 dan

menjadi 1.712 semester I tahun 2017 namun angka ini masih termasuk tinggi

(Capaian Kinerja Kemenkes 2015-2017).

Dua penyebab obstetrik langsung kematian ibu di Indonesia adalah

perdarahan dan PE. Pre-eklampsia/eklampsia memberi kontribusi kematian ibu

sebesar 12% di Indonesia (Myrna, et al., 2018). Kematian ibu pada PE/E di Jawa

Timur tahun 2017 dilaporkan sebanyak 117 (28,2%) dari 414 kematian ibu pada

tahun tersebut (Myrna, et al., 2018).

2.4 Faktor Risiko

Sampai sekarang belum diketahui penyebab pasti terjadinya sindroma PE.

Banyak teori yang berkaitan dengan perjalanan alami sindroma PE. Hal ini

berdampak pada penanganan kehamilan dengan komplikasi PE. Upaya

penanganan sindroma PE diarahkan untuk mengidentifikasi dan tatalaksana faktor

risiko. Pengungkapan faktor risiko juga bermanfaat dalam melakukan

pencegahan. Banyak penelitian dilakukan untuk mengungkapkan keterlibatan

faktor-faktor epidemiologi maupun biologis sebagai faktor risiko. Ada beberapa

faktor risiko klinis praktis baik secara sendiri-sendiri maupun secara kombinasi

dapat diidentifikasi pada wanita hamil dengan sindroma PE, seperti; nulipara, usia

ibu diatas 35 tahun, kehamilan ganda, mola hidatidosa, riwayat PE sebelumnya,

 55

dan hipertensi kronis (Sibai, 2009; Emily et al., 2016). Faktor-faktor risiko ini

dikaitkan dengan peningkatan risiko terjadinya PE. Tingkat kemaknaan

keterkaitan faktor-faktor risiko tersebut berbeda-beda terkait dengan kondisi yang

ada pada tubuh pasien. Data tentang faktor risiko dapat menginformasikan

pembuatan model prediksi klinis untuk pre-eklampsia dan penggunaan aspirin

profilaksis pada kehamilan.

Systematic review pada 92 studi melibatkan 25.356.688 kehamilan

mendapatkan bahwa wanita dengan sindrom antibodi antifosfolipid memiliki

tingkat keterkaitan dengan PE yang tertinggi (17,3%-31,4%, interval kepercayaan

95% 6,8%). Mereka yang memiliki riwayat pre-eklampsia sebelumnya memiliki

risiko relatif terbesar 8,4, 7,1-9,9. Hipertensi kronis berada di peringkat kedua

(16,0%-19,7%) dengan risiko relatif PE 5,1-6,5. Ada juga faktor lain seperti

diabetes pregestasional memiliki keterkaitan 11,0%-13,8% dan risiko relatif 3,7-

4,3, indeks massa tubuh pra-hamil (BMI) > 30 (7,1%-8,2% dan risiko relatif 2,8-

3,1. Faktor penggunaan teknologi reproduksi berbantuan 6,2%-7,9% dengan

risiko 1,8-2,1 kali (Bartsch et al., 2016).

Untuk kepentingan deteksi dini atau program skrining, diperlukan

screening test yang baik. Tes skrining yang baik harus mampu mengidentifikasi

masalah kesehatan pada tahap awal penyakit. Bahkan ketika sebelum ada gejala,

mudah diakses, cepat, efektif dan memiliki tingkat positif palsu yang dapat

diterima untuk meminimalkan kemungkinan bahaya dari intervensi yang tidak

perlu.
 56

Tabel 2.1 Faktor risiko sindroma PE

SOMAZ- NICE ACOG

RANZOG 2019 2010 2018
RISIKO TINGGI RISIKO TINGGI RISIKO TINGGI
 Riwayat PE  Riwayat PE  Riwayat PE
 Hipertensi kronis  Hipertensi kronis  Hipertensi kronis
 Penyakit autoimun  Penyakit autoimun  SLE
 Diabetes  Diabetes  Diabetes
 Penyakit ginjal  Penyakit ginjal kronis  Penyakit ginjal kronis
kronis  Kehamilan multifetus  Kehamilan multifetus
 Kehamilan  Trobofolia
multifetus
 Nulipara
RISIKO SEDANG RISIKO SEDANG RISIKO SEDANG
 Usia ibu > 40 tahun  Nulipara  Nulipara
 Interval > 10 tahun  Usia > 40 tahun  Usia > 35 tahun
 BMI > 35  Interval > 10 tahun  Interval > 10 tahun
 Riwayat keluarga  BMI > 35  BMI > 30
dengan sindroma PE  Riwayat keluarga  Riwayat keluarga
 Program IVF dengan sindroma PE dengan sindroma PE
 Faktor-faktor lain  Sosio-demografi,
sosial-ekonomi

Beberapa kelompok professional menyusun panduan guna memudahkan

melakukan skrining, prevensi dan penanganan ibu hamil dengan sindroma PE.

Beberapa kelompok professional tersebut, seperti: NICE (National Institute for

Health and Care Excellence) di Inggris, American College of Obstetrician and

Gynecologists (ACOG) di Amerika dan SOMANZ-RANZOG (Society of

Obstetric Medicine of Australia and New Zealand- Royal Australian and New

Zaeland College of Obstetricians and Gynaecologists) di Australian dan Selandia

Baru. American College of Obstetrician and Gynecologists, NICE dan SOMANZ-

RANZOG semuanya mengelompokan keberadaan faktor-faktor risiko terjadinya

 57

sindroma PE atas risiko rendah (low risk), risiko menengah (moderate risk) dan

risiko tinggi (high risk). Beberapa kelompok faktor risiko dapat dilihat pada Tabel

2.1.

Tidak ada kehamilan tanpa risiko, semua kehamilan memiliki risiko untuk

terjadinya morbidatas dan atau mortalitas. Demikian juga untuk risiko terjadinya

sindroma PE. Baik ACOG, NICE maupun SOMANZ-RANZOG ketiganya

menyatakan bahwa tidak ada kehamilan yang tidak mempunyai risiko untuk

mengalami PE. Semua kehamilan memiliki risiko untuk dapat terjadi PE, akan

tetapi besarnya risiko berbeda-beda. Ibu hamil yang telah melahirkan aterm tanpa

komplikasi merupakan kehamilan risiko rendah mengalami PE.

Walaupun terdapat perbedaan pada beberapa faktor risiko, akan tetapi

ketiga kelompok professional tersebut sepakat pada beberapa faktor risiko untuk

ditetapkan menjadi kelompok risiko tinggi, seperti (NICE, 2010; ACOG

Committee Opinion no 743, 2018; SOMAZ-RANZOG 2019):

1. Riwayat PE sebelumnya, terutama jika disertai dengan outcome yang

buruk.

2. Kehamilan multifetus.

3. Hipertensi kronik.

4. Diabetes tipe 1 maupun tipe 2.

5. Kehamilan dengan penyakit ginjal.

6. Kehamilan dengan penyakit-penyakit ginjal seperti SLE (Systemic Lupus

Erythematosus).
 58

Ketiga kelompok professional tersebut menjadikan klasifikasi faktor risiko

ini sebagai dalam melakukan deteksi dini PE. American College of Obstetrician

and Gynecologists dan NICE merekomendasikan pemberian Aspirin dosis rendah

sebagai upaya mencegah terjadinya sindroma PE harus sudah diberikan pada usia

kehamilan kurang dari 16 minggu (ACOG Committee Opinion no 743, 2018).

Sedangkan SOMANZ-RANZOG belum jelas merekomendasikan kapan

pemberian aspirin dosis rendah dilakukan (SOMANZ-RANZOG, 2019).

Sangat penting mengidentifikasi faktor-faktor risiko terjadinya sindroma

PE. Baik ACOG, NICE maupun SOMANZ-RANZOG ketiganya menyusun

katerlibatan faktor risiko pada sindroma PE.

Peran faktor risiko pada sindroma PE di beberapa pusat penelitian tidak sama.

Baik faktor risiko biomedik maupun faktor risiko epidemiologis. Faktor-faktor

risiko di negara-negara Amerika, Inggris, Australia dan Selandia Baru diatas

belum tentu sama dengan di Indonesia.

Belum ada penelitian multisenter berbasis komunitas tentang faktor risiko

pada PE di Indonesia, akan tetapi peran faktor risiko dapat kita lihat dari beberapa

penelitian berbasis rumah sakit. Penelitian pada ibu hamil dengan PE di RSUP.

DR. M. Djamil Padang tahun 2014 mendapatkan bahwa faktor risiko yang

berhubungan dengan PE adalah usia ibu berisiko tinggi (dibawah 20 tahun dan

diatas 35 tahun), dan obesitas. Ibu hamil usia dibawah 20 tahun dan diatas 35

tahun memiliki risiko 4,9 kali mengalami PE. Sedangkan obesitas memiliki risiko

4 kali menderita PE (Dien Gusta Anggraini Nursal, 2015). Di rumah sakit Dr. H.

Soewondo Hospital di Kendal mendapatkan bahwa memiliki riawayat PE

 59

sebelumnya memiliki risiko 15,5 kali, faktor keluarga 7,1 kali dan primigravida

memiliki risiko 4,7 kali menderita PE berat (Rozikhan, 2007). Di Rumah Sakit

Umum Daerah Dr. Hi. Abdul Moeloek Provinsi Lampung tahun 2013 didapatkan

bahwa faktor-faktor risiko yang berhubungan dengan kejadian PE diantaranya

umur ibu (p=0,000), primigravida (p=0,000), riwayat PE atau Eklampsia

sebelumnya (p=0,013), dan riwayat hipertensi kronis (p=0, 000) (Riyanti I dan

Nora I.T.N., 2014). Di RSKD Ibu dan Anak Siti Fatimah Kota Makassar tahun

2011-2012 menemukan bahwa usia ibu < 20 tahun dan > 35 tahun memiliki risiko

3,7 kali mengalami sindroma PE (Wahyuny Langelo, et al., 20). Penelitian di

rumah sakit Muhammadiyah Yogyakarta tahun 2010-2012 mendapatkan bahwa

ibu hamil dengan faktor risiko primigravida memiliki risiko 2-3 kali mederita PE

(Aidah et al., 2013).

2.5 Plasentasi Normal

Implantasi plasenta merupakan kelanjutan dari desidualisasi. Implantasi

terdiri dari tiga tahap; aposisi, adesi, dan invasi (Kim and Kim, 2017).

Aposisi, terjadi ketika blastokista kontak dengan lokasi implantasi pada

endometrium, sekitar 2-4 hari setelah morula memasuki kavum uteri. Situs

implantasi dalam kavum uteri biasanya berada di dinding atas dan posterior di

bidang midsagittal uterus.

Adesi, dimulai ketika sel-sel trofoblas blastokista diterima dan menempel

pada epitel endometrium. Proses ini dianggap sebagai reaksi proinflamasi di mana

permeabilitas vaskular endometrium meningkat secara nyata di lokasi perlekatan

 60

atau implantation site. Proses ini dimediasi oleh Cyclooxygenase (Cox)-derived

prostaglandins. Prostaglandin, dan cell adhesion molecules seperti integrins,

cadherins, selectins, serta immunoglobulins.

Pada tahap Invasi, sel-sel trofoblas masuk melintasi membran basal epitel

endometrium dan menyerang stroma endometrium. Sel trofoblas berinteraksi

dengan epitel desidua endometrium untuk memungkinkan invasi ke dalam

endometrium/desidua.

Pembentukan plasenta dimulai sejak blastokis melakukan implantasi pada

desidua. Setelah embrio mencapai tahap blastokista, sekitar lima hingga enam hari

setelah pembuahan, embrio keluar dari zona pellucida dan memulai proses

implantasi di dalam desidua.

Sel-sel pada blastokista dengan 32-64 sel dibedakan atas dua kelompok,

yaitu sel trofoblas (trophectoderm) pada bagian luar yang akan membentuk

plasenta dan inner cell mass yang akan membentuk fetus dan fetal membran. Pada

hari ke-8 perkembangan, sel trofoblas berdiferensiasi menjadi sinsitiotrofoblas

dan sitotofoblas. Sinsitiotrofoblas bertanggung jawab memproduksi Human

Chorionic Gonadotropin (hCG) sejak minggu kedua kehamilan. Human

Chorionic Gonadotropin yang semakin meningkat menyebabkan korpus luteum

menghasilkan progesteron yang berkelanjutan sampai plasentasi sempurna.

Progesteron memicu perubahan endometrium menjadi desidua (desidualisasi).

Sitotrofoblas membentuk extravillous trophoblasts (EVT) atau insterstitial

trophoblasts, yang menginvasi desidua dan junctional zone miometrium yang

 61

merupakan sepertiga bagian dari miometrium dan arteri spiralis (Whitley and

Cartwright, 2009, 2010; Gathiram and Moodley, 2016).

Pada hari ke 9, sel-sel sinsitiotrofoblas menginvasi desidua membentuk

lakuna-lakuna dan memungkinkan darah ibu dari arteri spiralis mengisi lakuna.

Proses ini mengawali terbentukanya sirkulasi uteroplasenta dini pada akhir

minggu ke-2. Sementara itu, sel-sel sitotrofoblas berkembang di sekitar

sinsitiotrofoblas mulai membentuk vili korionis primer. Pada minggu ke-3,

mesoderm ekstra-embrionik tumbuh menjadi vili-vili, membentuk inti jaringan

ikat lepas, dimana struktur ini disebut vili korionik sekunder. Pada akhir minggu

ketiga, pembuluh darah embrionik mulai terbentuk di mesoderm embrio dan vili

korealis sekunder berubah menjadi vili korealis tersier. Sel-sel sitotrofoblas pada

vili tersier tumbuh dan menyebar menuju desidua basalis membentuk cangkang

sitotrofoblas (Kim and Kim, 2017; Okada et al., 2018; Turco and Moffett, 2019).

Proses pembentukan plasenta yang normal juga ditandai dengan

angiogenesis yang berjalan dengan sempurna. Pada kehamilan, kadar

progesterone semakin tinggi memicu dimulainya desidualisasi. Untuk mendukung

proses desidualisasi diperlukan dukungan atau pasokan darah yang cukup. Untuk

tujuan itu, arteri spiralis mengalami remodeling. Trofoblas memegang peran

penting pada proses remodeling ini (trophoblast-dependent transformation).

Migrasi trofoblas ke dalam arteri spiral dipengaruhi oleh sejumlah faktor seperti

sitokin, growth factors, tekanan oksigen, dan lingkungan seluler lokal, misalnya

sel imun seperti makrofag dan sel desidual / uterine natural killer (uNK). Secara

histologis, gambaran khas desidualisasi ini ditunjukan dengan leukosit yang

 62

Sebagian besar adalah uNK dan sel-sel dentritik. Leukosit desidua berperan dalam

menekan respons imun ibu untuk mencegah memperlakukan janin sebagai genetik

asing. Di luar fungsi imunologis, sel-sel uNK dan sel-sel dendritik turut terlibat

dalam mengatur proses remodeling arteri spiral ibu dan diferensiasi ESC

(endometrial stromal cell). Endometrial stromal cell merupakan jaringan ikat

pada endometrium. Diferensiasi ESC membuat endometrium yang semakin

menebal, mengembangkan lapisan sekretori yang menghasilkan berbagai protein,

sitokin, dan faktor pertumbuhan. Faktor-faktor yang disekresikan ini akan

mengatur invasi sel trofoblas yang akhirnya membentuk koneksi plasenta jika

embrio menanamkan dirinya ke dalam desidua (Whitley dan Cartwright, 2010;

Charles and Faye, 2014; Gathiram and Moodley, 2016). Arteri spiralis

berkembang pada paruh kedua siklus menstruasi di bawah pengaruh progesteron.

Mereka muncul dari arteri radialis di perbatasan antara endometrium dan

miometrium. Dalam uterus yang tidak hamil mereka memiliki dinding otot dan

lamina elastis yang berkembang dengan baik yang berkurang ketika arteri

menembus endometrium. Selanjutnya pembuluh darah ini akan mengalami regresi

dan akhirnya hilang selama pelepasan menstruasi atau deskuamasi (Whitley and

Cartwright, 2009, 2010).

Setelah implantasi arteri spiralis mengalami remodeling secara progresif

mulai 4-6 minggu sampai 10-12 minggu, kemudian kembali pada usia kehamilan

14-16 minggu dan mencapai puncaknya sampai usia kehamilan 22 minggu.

Plasentasi dan invasi trofoblas dari jaringan ibu melibatkan dua proses. Pertama,

vaskularisasi untuk membangun jaringan pembuluh darah plasenta, dan kedua,

 63

invasi arteri spiral ibu oleh sitotrofoblas atau endovascular trophoblasts (EVTs)

(P Gathiram and Moodley, 2016; Whitley and Cartwright, 2009b, 2010).

Mengikuti invasi desidua oleh extravillous trophoblasts, endovascular

trophoblasts menginduksi terjadinya remodeling arteri utero-plasental. Proses

remodeling ini menyebabkan:

1. Hilangnya elastic lamina pembuluh darah,

2. Berkurangnya sebagian besar sel-sel otot polos, dan

3. Digantikannya untuk sementara sel-sel endotel,

sehingga pembuluh darah melebar mengubah high-resistance, low-flow

menjadi low-resistance, high-flow type sistem pembuluh darah. Hal ini sangat

penting untuk manjamin perfusi utero-plasental guna pertumbuhan janin secara

normal (P Gathiram and Moodley, 2016; Lyall et al., 2013; Whitley and

Cartwright, 2009b, 2010). Diagram proses remodeling arteri spiralis dapat dilihat

pada Gambar 2.1.

 64

Gambar 2.1 Remodeling arteri spiralis.

(Sumber: Whitley and Cartwright, 2010).

Keseluruhan proses remodeling arteri spiralis ini menggambarkan proses

dinamis pada dinding pembuluh darah dan melibatkan interaksi kompleks antara

growth factors, apoptosis, diferensiasi dan migrasi sel, serta sintesis dan degradasi

matriks ekstraseluler (Whitley and Cartwright, 2010). Trofoblas memegang peran

penting pada proses remodeling ini (Trophoblast-dependent transformation).

Migrasi trofoblas ke dalam arteri spiral dipengaruhi oleh sejumlah faktor seperti

sitokin, growth factors, tekanan oksigen, dan lingkungan seluler lokal, misalnya

sel imun seperti makrofag dan sel desidual / uterine natural killer (dNK) (Whitley

and Cartwright, 2010).

2.6 Etiopatogenesis Preeklampsia

Patogenesis PE masih merupakan teori belum jelas diketahui, kecuali

kehamilan itu sendiri. Usulan tentang two stage model masih banyak

dipergunakan dalam menjelaskan etiopatogenesis preeklampsia. Pada tahap

pertama terjadi perfusi yang buruk pada plasenta kemudian terjadi inflamasi

vaskuler sistemik sehingga timbul manifestasi klinis preeklampsia. Walaupun

dalam perkembangannya proses tersebut tidak sederhana seperti itu. Two stage

model telah direvisi mengakomodasi berbagai faktor risiko untuk preeklampsia

termasuk primiparitas, penyakit kronis sebelum kehamilan (misalnya obesitas,

diabetes-, hipertensi kronis, dan beberapa penyakit autoimun), serta faktor risiko

kehamilan (misalnya kehamilan multipel atau mola, diabetes gestasional atau

 65

hipertensi, dan kadar PLGF yang rendah dalam serum (Roberts and Hubel, 2009;

Staff, 2019).

Dalam menjelaskan berbagai teori tentang etiopatogenesis PE, sejumlah

mekanisme telah diusulkan untuk dapat menerangkan mekanisme terjadinya

preeklampsia diantaranya:

1. Implantasi plasenta dengan invasi trofoblas abnormal terhadap pembuluh

darah uterus.

2. Maladaptasi imunologis antara maternal, plasenta, dan jaringan janin.

3. Maladaptasi maternal terhadap perubahan kardiovaskular atau peradangan

dari kehamilan normal.

4. Faktor genetik termasuk predisposisi gen bawaan dan pengaruh epigenetik.

Pre-eklampsia adalah sindroma multi-sistemik dan kompleks, yang

melibatkan faktor genetik dan lingkungan dalam patogenesis dan patofisiologinya.

Tidak ada satu teori yang berdiri sendiri menjelaskan etiopatogenesis PE.

Dicurigai peran dan interaksi berbagai faktor seperti genetik, hormonal,

maladaptasi imunologik, radikal bebas, stress oksidatif dan dyslipidemia dalam

sindroma ini serta melibatkan berbagai mekanisme molekuler (Cuningham et al.,

2018; (Hod et al., 2015). Sindroma PE akan segera hilang setelah melahirkan.

Dengan demikian memunculkan dugaan peran sentral plasenta pada sindroma PE.

Sampai saat ini, banyak penelitian telah dan terus dilakukan untuk

menyelidiki etiologi PE dengan fokus pada angiogenesis, karena angiogenesis

berperan penting dalam plasentasi normal.

 66

2.6.1 Gangguan Fungsi Endotel pada Preeklampsia.

Sampai saat ini plasenta masih memegang peranan penting dalam

terjadinya preeklampsia. Dengan demikian melahirkan plasenta masih menjadi

terapi definitif dari penanganan preeklampsia. Pembentukan dan perkembangan

plasenta merupakan kelanjutan dari proses desidualisasi pada endometrium. Pasca

ovulasi, kadar progesterone yang tinggi menginisiasi perubahan-perubahan

molekul dalam proses desidualisasi (Charles and Faye-Petersen, 2014; Okada et

al., 2018; Turco and Moffett, 2019). Proses desidualisasi yang berkelanjutan

memerlukan fungsi arteri spiralis. Dalam siklus menstruasi, arteri spiralis mulai

kelihatan berkembang pada fase sekresi akibat pengaruh progesteron yang

dihasilkan korpus luteum. Arteri spiral adalah arteri kecil yang memasok darah ke

endometrium selama fase luteal dari siklus menstruasi. Arteri spiralis merupakan

perpanjangan dari arteri basalis yang merupakan cabang dari arteri radialis. Arteri

spiralis muncul di perbatasan antara endometrium dan miometrium. Dalam uterus

yang tidak hamil mereka memiliki dinding otot dan lamina elastis yang

berkembang dengan baik yang berkurang ketika arteri menembus endometrium.

Selanjutnya pembuluh darah ini akan mengalami regresi dan akhirnya hilang

selama pelepasan menstruasi atau (Whitley and Cartwright, 2010; Charles and

Faye-Petersen, 2014; Okada et al., 2018; Turco and Moffett, 2019).

Pada kehamilan, endometrium mengalami perubahan menjadi desidua

yang akan menjadi bagian maternal dari plasenta. Pembentukan desidua ini terjadi

melalui proses desidualisasi pada awal kehamilan akibat pengaruh progesteron.

Proses desidualisasi merupakan proses adaptasi uterus untuk mendukung

 67

kebehasilan proses implantasi embrio. Desidua yang berada pada tempat

terjadinya implantasi menjadi desidua basalis, sedangkan diluar itu menjadi

desidua parietalis. Sementara itu, tepi tipis stroma endometrium yang menutupi

blastokista menjadi desidua capsularis. Dari ketiga desidua tersebut, desidua

basalis merupakan yang paling penting. Pembuluh darah pada desidua basalis ini

akan menjadi maternal blood supply ke lakuna-lakuna yang terbentuk. Dengan

demikian secara histopatologis, plasenta sebenarnya tersusun dari desidua basalis,

ruang intervillus, dan vili-vili yang berasal dari trofoblas. Bagian dari desidua

yang berinteraksi langsung dengan trofoblas adalah desidua vera atau sering juga

disebut dengan true decidua (desidua yang sesungguhnya). Tujuan dari decidua

adalah untuk menghambat invasi trofoblas, bukan saja dengan membentuk

penghalang fisik tetapi juga dengan menghasilkan sitokin yang meningkatkan

keterikatan trofoblas (Charles and Faye-Petersen, 2014; Knöfler et al., 2019;

Turco and Moffett, 2019).

Sebelum endometrium mengalami deskuamasi pada saat menstruasi, arteri

spiralis mengalami regresi kemudian hilang dan diakhiri dengan pengelupasan

endometrium. Pada kehamilan, kadar progesterone semakin tinggi memicu

dimulainya desidualisasi. Untuk mendukung proses desidualisasi diperlukan

dukungan atau pasokan darah yang cukup. Untuk tujuan itu, Arteri spiralis

mengalami remodeling. Trofoblas memegang peran penting pada proses

remodeling ini (trophoblast-dependent transformation). Migrasi trofoblas ke

dalam arteri spiralis dipengaruhi oleh sejumlah faktor seperti sitokin, growth

factors, tekanan oksigen, dan lingkungan seluler lokal, misalnya sel imun seperti
 68

makrofag dan sel desidual / uterine natural killer (uNK). Secara histologis,

gambaran khas desidualisasi ini ditunjukan dengan leukosit yang Sebagian besar

adalah uNK dan sel-sel dentritik. Leukosit desidua berperan dalam menekan

respons imun ibu untuk mencegah memperlakukan janin sebagai genetik asing. Di

luar fungsi imunologis, sel-sel uNK dan sel-sel dendritik turut terlibat dalam

mengatur proses remodeling arteri spiral ibu dan diferensiasi ESC (endometrial

stromal cell). Endometrial stromal cell merupakan jaringan ikat pada

endometrium. Diferensiasi ESC membuat endometrium yang semakin menebal,

mengembangkan lapisan sekretori yang menghasilkan berbagai protein, sitokin,

dan faktor pertumbuhan. Faktor-faktor yang disekresikan ini akan mengatur invasi

sel trofoblas yang akhirnya membentuk koneksi plasenta jika embrio

menanamkan dirinya ke dalam desidua (Whitley and Cartwright, 2010; Charles

and Faye-Petersen, 2014; Gathiram and Moodley, 2016).

Untuk mendukung pasokan darah dan nutrisi selama kehamilan arteri

spiralis mengalami remodeling atau rancangan ulang oleh tropoblas khususnya

extravillous trophoblast cells (EVTs) sehingga tahanan lebih rendah, aliran darah

lebih tinggi. Remodeling arteri spiralis ini dimulai dari invasi pembuluh darah

oleh EVTs. Invasi ini berlanjut sampai menginfiltrasi dinding pembuluh darah.

Bahkan sampai masuk ke lumen pembuluh darah menjadi endovascular

trophoblast cells. Keberhasilan proses remodeling merupakan peran kedua sel-sel

tropoblas ini (Charles and Faye, 2014; Gathiram and Moodley, 2016;

Cunningham et al. 2018).

 69

Implantasi plasenta dengan remodeling yang terganggu akibat invasi trofoblas

abnormal pada pembuluh darah uterus diyakini sebagai penyebab utama

hipertensi yang dihubungkan dengan sindrom preeklampsia. Ciri patologis utama

dari early onset PE adalah remodeling tidak lengkap dari arteri spiralis, sehingga

terjadi hipoperfusi plasenta dan berkurangnya pasokan nutrisi ke janin. Banyak

penelitian membuktikan bahwa tingkat invasi trofoblas yang tidak sempurna ke

dalam arteri spiralis berkorelasi langsung dengan tingkat keparahan hipertensi

maternal yang terjadi (Whitley dan Cartwright, 2010; Charles and Faye, 2014;

Gathiran dan Moodley, 2016; Cunningham et al. 2018). Perlu dipahami

bagaimana proses migrasi dan invasi trophoblast dapat terganggu sehingga

remodeling arteri spiralis berjalan tidak sempurna. Migrasi dan invasi trofoblas

melibatkan banyak mekanisme molekuler.

Dilihat dari peranan plasenta pada awal implantasi, preeklampsia dibagi menjadi

dua jenis utama, early onset PE dan late onset PE (P Gathiram and Moodley,

2016). Lebih dari 80% sindroma PE merupakan late onset PE. Pada tipe awal,

tanda-tanda klinis muncul sebelum 33 minggu kehamilan, sedangkan pada tipe

onset lambat terjadi pada dan setelah 34 minggu. Namun, early onset PE

menimbulkan morbiditas dan mortalitas yang lebih tinggi, baik maternal maupun

fetal. Ciri patologis utama dari onset dini PE adalah transformasi yang tidak

lengkap dari arteri spiral, sehingga terjadi hipoperfusi plasenta dan berkurangnya

pasokan nutrisi ke janin. Akan tetapi, pada late onset PE arteri spiral mengalami

sedikit perubahan diameter sehingga pasokan nutrisi ke janin menjadi lebih baik
 70

(Charles and Faye-Petersen, 2014; P Gathiram and Moodley, 2016; Lyall et al.,

2013).

Gambar 2.2 Maternal Blood Flow arteri spiralis pada plasentasi normal dan PE
(Sumber: Lam et al., 2005).

Para ahli menyimpulkan bahwa PE merupakan penyakit yang terdiri dari

dua stadium (Hung and Burton, 2006; Roberts and Hubel, 2009; Staff, 2019).

Stadium I, merupakan stadium asimptomatik. Melibatkan berbagai mekanisme

molekuler dan faktor risiko yang menyebabkan terjadi kegagalan remodeling

arteri spiralis oleh EVTs atau insterstitial trophoblasts. Kegagalan ini

menimbulkan perfusi utero-plasental yang tidak adekuat dan mengakibatkan

konsentrasi oksigen berfluktuasi serta terjadi stress oksidatif serta radikal bebas.

Lebih lanjut, radikal bebas ini akan meningkatkan terjadinya apoptosis, dihasilkan
 71

serta dilepaskannya material plasenta dalam jumlah berlebihan ke sirkulasi

maternal (Hung and Burton, 2006; Roberts and Hubel, 2009; Staff, 2019).

Stadium II, merupakan kelanjutan perjalanan dari stadium I. Pada stadium ini

penderita mulai mengalami keluhan-keluhan dan tanda-tanda akibat hipertensi,

proteinuria, gangguan fungsi ginjal, dan kegegalan fungsi organ lainnya. Bukan

saja pada arteri spiralis pada plasenta, disfungsi endotel menyeluruh systemic

endothelial dysfunction merupakan penyebab kelainan klinis pada pre eklampsia

(Hung and Burton, 2006).

Lebih lanjut, hilangnya kontrol endotel terhadap tahanan vaskular akibat

systemic endothelial dysfunction menyebabkan hipertensi, peningkatan

permeabilitas vaskular glomerulus sehingga terjadi proteinuria, dan gangguan

ekspresi endotel faktor koagulasi menyebabkan koagulopati. Selain itu,

vasokonstriksi dan iskemia yang timbul dari cedera endotel dapat menyebabkan

disfungsi hati. Biopsi dan pemeriksaan hitopatologis yang dilakukan pada ginjal

penderita PE menunjukkan terjadinya pembengkakan endotel glomelurus yang

difus (glomerular endotheliosis) (Hung and Burton, 2006).

 53

BAB III

METODE PENELITIAN

3.1 Rancangan Penelitian

Penelitian ini adalah penelitian deskritpif retrospektif.

3.2 Lokasi dan Waktu Penelitian

3.2.1 Lokasi Penelitian

Lokasi penelitian adalah di Ruang Bersalin di Instalasi Gawat Darurat

RSUP Prof. dr. I.G.N.G Ngoerah Denpasar

3.2.2 Waktu Penelitian

Penelitian dilakukan mulai bulan Juni sampai Desember tahun 2022

3.3 Populasi, Sampel dan Besar Sampel

3.3.1 Populasi

Populasi target dalam pesnelitian ini adalah ibu hamil yang mengalami

persalinan pada umur kehamilan antara 20-40 minggu dengan sindroma

preeklampsia dan yang tanpa sindroma preeklampsia.

Populasi terjangkau dalam penelitian ini adalah persalinan pada umur

kehamilan antara 20-40 minggu dengan komplikasi sindroma preeklampsia dan

yang tanpa sindroma preeklampsia di Ruang Bersalin Instalasi Gawat Darurat

RUSP Prof. dr. I.G.N.G Ngoerah Denpasar.

 54

4.3.2 Sampel

Sampel pada penelitian ini adalah wanita hamil dengan preeklampsia dan

tanpa preeklampsia yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi selama bulan

Juni sampai dengan Desember 2022.

[Link] Kriteria Inklusi dan Eksklusi

[Link].1 Kasus

Kriteria inklusi kasus:

Persalinan dengan PE yang memenuhi kriteria sebagai berikut:

1. Kehamilan hidup

2. Kehamilan dengan usia ≥ 20 minggu sampai 40 minggu.

Kriteria eksklusi kasus:

Persalinan dengan PE yang memenuhi kriteria sebagai berikut:

1. Kehamilan dengan kematian janin intra uterin.

2. Bersedia mengikuti penelitian dengan menandatangani informed concern.

[Link].2 Kontrol

Kriteria inklusi kontrol:

Persalinan pada kehamilan tanpa PE yang memenuhi kriteria, berikut:

1. Kehamilan hidup

2. Usia kehamilan ≥ 20 minggu sampai dengan 40 minggu.

Kriteria eksklusi kontrol:

 55

Persalinan pada kehamilan tanpa PE yang memenuhi kriteria, berikut:

1. Kehamilan dengan kematian janin intra uterin.

2. Tidak bersedia mengikuti penelitian dengan menandatangani informed

concern.

4.3.3 Besar sampel

Besar sampel pada penelitian ini dihitung dengan menggunakan rumus

Campbel and Luanga, 2003 sebagai berikut;

2
( Zα √2 PQ+ Zβ √ P 1Q 1+ P 2Q 2 )
N 1=N 2=
(P1−P2)2
Keterangan :

N = jumlah sampel minimal yang diperlukan tiap kelompok

Za = nilai Z untuk α = 0,05

Zß = nilai Z untuk ß = 0,2

P1 = proporsi kejadian PE (4,6% (Abalos et al, 2013)

P2 = proporsi kematian pada kasus PE

Berdasarkan penelitian sebelumnya didapatkan P1 = 4,6%. Sedangkan P2

diprediksi sebesar = 35%. Dengan demikian, besar sampel untuk masing- masing

kelompok adalah 25,77 orang. Untuk menghindari drop out dari sampel,

dilakukan penambahan sampel sebesar 10%, dengan demikian jumlah sampel

masing-masing kelompok adalah sebesar 28,34 dibulatkan menjadi 29 orang.

Total jumlah sampel adalah 58 orang.

4.3.4 Teknik penentuan sampel

 56

Teknik penentuan sampel baik untuk kasus maupun untuk kontrol ditentukan

dengan teknik Consecutive Sampling sampai jumlah sampel penelitian terpenuhi.

4.4 Identifikasi Variabel, Hubungan Antar variabel dan Definisi

Operasional Variabel

4.4.1 Identifikasi Variabel

Identifikasi variabel penelitian adalah sebagai berikut:

[Link] Variabel bebas (Risk Factor)

Variabel bebas dalam penelitian ini adalah: ekspresi sFlt-1, VEGF, dan

ekspresi PlGF pada plasenta.

[Link] Variabel tergantung (Effect)

Variabel tergantung pada penelitian ini adalah preeklampsia.

[Link] Variabel kendali

Variabel kendali pada penelitian ini adalah umur ibu, paritas, kehamilan

multifetus, dan obesitas dan riwayat PE sebelumnya. Variabel ini dikontrol by

analisis.
 57

4.4.2 Hubungan antar Variabel

Ekpresi sFlt-1
yang tinggi

Ekpresi VEGF rendah

Preeklampsia

Ekpresi PlGF rendah

Variabel terkendali
Usia ibu diatas 35 tahun, kehamilan ganda, riwayat PE
sebelumnya, hipertensi kronis, obesitas.

Gambar 4.1 Hubungan antar Variabel

4.4.3 Definisi Operasional Variabel

1. Preeklampsia adalah kehamilan dengan hipertensi (tekanan darah ≥ 140/90

mmHg) dan proteinuria (pemeriksaaan kualitatif ≥ +1 atau > 0,3 g / 24 jam

pada pemeriksaan kuantitatif). Pemeriksaan tekanan darah dilakukan

dengan menggunakan sphygmomanometer manometer aneroid merk ABN

E004 yang telah dikalibrasi secara berkala. Pemeriksaan tekanan darah

dilakukan pada posisi tidur, lengan direntangkan. Tekanan sistolik,

 58

ditentukan berdasarkan bunyi Korotkoff 1, sedangkan tekanan diastolik

ditentukan berdasarkan bunyi Kororkoff 5. Untuk validitas pemeriksaan

tekanan darah diulang 3 kali. Hasilnya diambil rata-rata dari hasil

pemeriksaan tersebut.

2. Pemeriksaan ekspresi sFlt-1 dilakukan dari plasenta dengan menggunakan

Elisa Kit Cat No. MBS2601616 yang diproduksi oleh Cusabio. Dikatakan

tinggi jika nilainya diatas kurva ROC, dan dikatakan tinggi jika nilainya

dibawah kurva ROC.

3. Pemeriksaan ekspresi VEGF dari plasenta menggunakan Elisa Kit Cat No.

MBS355343 yang diproduksi oleh Cusabio. Dikatakan tinggi jika nilainya

diatas kurva ROC, dan dikatakan tinggi jika nilainya dibawah kurva ROC.

4. Pemeriksaan ekspresi PlGF dari plasenta dilakukan dengan menggunakan

Elisa kit Cat No. CSB-E04707h yang diproduksi oleh Cusabio. Dikatakan

tinggi jika nilainya diatas kurva ROC, dan dikatakan tinggi jika nilainya

dibawah kurva ROC.

5. Kehamilan ganda adalah kehamilan dengan janin lebih dari satu, yang

dipastikan dengan pemeriksaan ultrasonografi.

6. Umur ibu adalah umur ibu hamil yang dihitung dari tanggal lahir yang

tertera di Kartu Tanda Penduduk (KTP) pada saat pengambilan sampel

dilakukan, dan dinyatakan dalam tahun.

7. Paritas Paritas adalah jumlah kehamilan yang menghasilkan janin yang

mampu hidup di luar rahim.

 59

8. Usia kehamilan adalah lamanya hamil yang dihitung berdasarkan hari

pertama haid terakhir sesuai dengan rumus Naegle, atau berdasarkan hasil

pemeriksaan USG (ultrasonografi) trimester pertama, dan dinyatakan

dalam satuan minggu.

9. Paritas adalah jumlah anak yang dilahirkan pada usia kehamilan diatas 24

minggu.

10. Indeks masa tubuh (IMT) adalah perbandingan antara berat badan dalam

kilogram dengan tinggi badan (dalam meter) dipangkat dua.

11. Pengukuran tinggi badan dan berat badan dilakukan bersamaan dengan

menggunakan timbangan yang sudah dilengkapi dengan alat ukur tinggi

badan merk Yamato, dan telah dikalibrasi secara berkala.

12. Obesitas adalah indeks masa tubuh sama atau lebih besar dengan 30 kg/m 2

(Kemenkes 2013).

13. Hipertensi kronis adalah peningkatan tekanan darah ≥ 140/90 mmHg pada

ibu hamil yang terjadi sebelum umur kehamilan 20 minggu, tanpa

proteinuria (Cunningham et al. 2018)

14. Riwayat keluarga dengan PE adalah riwayat kehamilan dengan PE pada

ibu kandung maupun saudara perempuan.

4.5 Bahan dan Cara Pengambilan Data

4.5.1 Bahan
 60

Bahan pemeriksaan ekspresi sFlt-1, VEGF, dan PlGF adalah jaringan

plasenta yang diambil pada sisi maternal di area tengah dengan ukuran 3cm x

3cm.

Untuk pemeriksaan Elisa jaringan plasenta yang telah dipotong dimasukan

kedalam spesimen kontainer. Spesimen segera dibawa ke Unit Laboratorium

Biomedik Terpadu Fakultas Kedokteran Universitas Udayana.

4.5.2 Instrumen Penelitian

a. Tensimeter manometer aneoroid merk ABN E400

b. Stetoskop

c. Pisau pemotong plasenta

d. Spesimen kontainer

e. Kuisioner penelitian

f. Formulir informed concern

g. Label nama dan alat tulis

h. Lemari es dengan suhu 2-80C

4.5.3 Prosedur Penelitian

Ibu hamil yang telah memenuhi kriteria inklusi dan bersedia mengikuti

penelitian diberikan penjelasan tentang penelitian ini dan apabila setuju untuk

menjadi sampel maka ibu hamil tersbut diminta untuk menandatangani inform

consent. Setelah itu semua sampel penelitian tersebut dikelola sesuai dengan

Pedoman Terapi Bag/SMF Obstetri dan Ginekologi FK UNUD/RSUP Sanglah

Denpasar. Selanjutnya setelah bayi dan plasenta lahir diambil sampel plasenta sisi
 61

fetal ukuran 3 cm x 3 cm. Ibu hamil dengan preeklampsia sebagai kasus, dan ibu

hamil tanpa preklampsiasebagai kontrol. Langkah-langkah yang dilakukan pada

penelitian ini adalah:

1. Anamnesis meliputi nama, umur, paritas, Hari Pertama Haid Terakhir

(HPHT), berat badan sebelum hamil, penambahan berat badan selama

kehamilan, dan riwayat sebelumnya.

2. Pemeriksaan fisik yang meliputi kesadaran, berat badan dan tinggi badan,

tekanan darah dan pemeriksaan darah lengkap, serum kreatinin, profil

lipid, dan urine rutin. Pemeriksaan tekanan darah dilakukan dengan cara

penderita dalam keadaan santai minimal 5 menit sebelum pengukuran

dimulai dan dalam posisi duduk santai atau berbaring miring kearah kiri.

Tekanan darah diukur pada bagian tengah lengan kiri setinggi jantung

dengan menggunakan Manometer anaeroid merk ABN E400. Tekanan

darah sistolik ditentukan dengan terdengarnya suara pertama (Korotkoff I)

dan tekanan diastolik pada saat hilangnya denyut nadi arteri brachialis

(Korotkoff fase V).

3. Pasien yang didiagnosis sebagai pre-eklamspia dilakukan penatalaksanaan

sesuai prosedur tetap.

4. Untuk pemeriksaan ekspresi sFlt-1, VEGF, dan PlGF pada plasenta

dilakukan dengan pengambilan sampel plasenta bagian tengah pars

maternal dengan pisau skalpel dengan ukuran 3x3 cm dan diperiksa di

Unit Laboratorium Biomedik Terpadu Fakultas Kedokteran Universitas

Udayana.
 62

5.6 Prosedur pemeriksaan

Sampel jaringan plasenta diambil dngan menggunakan pisau pemotong

plasenta yang telah disiapkan. Plasenta dipotong di daerah 1/3 marginal dengan

ukuran 3cm x 3cm. Sampel jaringan dimasukkan kedalam specimen kontainer

yang telah disediakan selanjutnya dikirim ke Unit Laboratorium Biomedik

Terpadu Fakultas Kedokteran Universitas Udayana.

Prosedur Pemeriksaan sFlt-1:

1. Ambil strip reagen: sFlt-1 Kit Cat No. MBS2601616 yang dibutuhkan dan

taruh pada suhu kamar.

2. Ambil well kosong atau dual-wavelength reading plate yang akan

digunakan.

3. Tambahkan sampel atau konsentrasi berbeda dari sampel standar sFlt-1

manusia yang sesuai sumur (100μl untuk setiap sumur), sumur 0ng / ml

harus diisi dengan pengencer standar. Segel sumur reaksi dengan pita

perekat, menetas dalam inkubator pada 37 ℃ selama 90 menit.

4. Siapkan cairan antibodi sFlt-1 manusia yang dibiotinilasi 30 menit

sebelumnya.

5. Cuci piring Elisa 2 kali.

 63

6. Tambahkan cairan antibodi sFlt-1 manusia yang dibiotinilasi ke setiap

lubang (masing-masing 100μl). Segel sumur reaksi dengan pita perekat,

menetas dalam inkubator pada suhu 37℃ selama 60 menit.

7. Siapkan cairan enzim-konjugasi 30 menit sebelumnya.

8. Cuci piring Elisa 3 kali.

9. Tambahkan cairan enzyme-conjugate ke setiap sumur kecuali sumur

kosong (masing-masing 100μl). Segel sumur reaksi dengan pita perekat,

menetas dalam inkubator pada 37 ℃ selama 30 menit.

10. Cuci piring Elisa 5 kali.

11. Tambahkan cairan Reagen Warna 100μl ke sumur individu (juga ke dalam

sumur kosong), menetas inkubator gelap pada 37 ℃. Ketika warna untuk

konsentrasi tinggi kurva standar menjadi lebih gelap dan gradien warna

muncul, penggarisan dapat dihentikan. Reaksi kromogenik harus dikontrol

dalam 30 menit.

12. Tambahkan 100μl Color Reagent C ke sumur individu (juga ke dalam

sumur kosong). Campur dengan baik.

13. Baca densitas optiknya dengan microplate reader dengan setting Panjang

gelombang 450nm dalam 10 menit.

Prosedur Pemeriksaan VEGF:

1. Tetapkan standar, sampel uji, dan sumur kontrol (nol) masing-masing pada

pelat pra-lapis, dan kemudian, catat posisi mereka. Disarankan untuk

mengukur setiap standar dan sampel dalam rangkap dua.

 64

2. Ambil 0,1 ml larutan dengan standar 2000 pg / ml, 1000 pg / ml, 500 pg /

ml, 250 pg / ml, 125 pg / ml, 62,5 pg / ml, dan 31,2 pg / ml.

3. Tambahkan 0,1 ml Sampel / buffer pengencer Standar (Komponen Kit 3)

ke dalam lubang kontrol (nol).

4. Tambahkan 0,1 ml sampel yang diencerkan dengan benar (lisat jaringan

supernatan kultur) ke dalam sumur sampel uji.

5. Tutup piring dengan penutup dan inkubasi pada suhu 37℃ selama 90

menit.

6. Lepaskan cover dan buang isi plat, tepuk plat pada kertas filter penyerap

atau bahan penyerap lainnya.

JANGAN biarkan sumur mengering sepenuhnya kapan saja. Jangan

mencuci piring!

7. Tambahkan 0,1 ml larutan Biotine-cojugated anti-human VEGF antibody

ke dalam sumur di atas (standar, sampel uji & sumur nol). Tambahkan

larutan di bagian bawah setiap lubang tanpa menyentuh dinding samping.

8. Tutup piring dengan penutup dan inkubasikan pada suhu 37℃ selama 60

menit.

9. Lepaskan penutup, dan cuci piring 3 kali dengan Buffer Cuci.

10. Tambahkan 0,1 ml larutan kerja ABC ke dalam setiap sumur, tutupi piring

dan inkubasi pada suhu 37℃ selama 30 menit.

11. Lepaskan penutup dan pelat cuci 5 kali dengan penyangga Cuci

(Komponen Kit 10), dan biarkan setiap kali buffer pencuci tetap di dalam

sumur selama 1-2 menit.

 65

12. Tambahkan 0,1 ml substrat TMB (Komponen Kit 8) ke dalam masing-

masing sumur, tutup piring dan inkubasi pada suhu 37 ℃ dalam gelap

dalam 30 menit.

13. Tambahkan 0,1 ml larutan Stop (Komponen Kit 9) ke dalam setiap sumur

dan aduk rata. Warna segera berubah menjadi kuning.

14. Baca Optic Density menggunakan microplate reader pada panjang

gelombang 450 nm.

Prosedur Pemeriksaan PlGF:

1. Siapkan reagen PlGF Elisa Kit Cat No. CSB-E04707h yang akan dipakai

dalam suhu kamar.

2. Tentukan jumlah sumur (well) untuk sampel dan kontrol yang akan

digunakan.

3. Tambahkan 50μl Standar atau Sampel per sumur. Aduk rata lalu inkubasi

selama 30 menit pada suhu 37 ° C.

4. Aspirasi setiap sumur dan cuci, ulangi proses empat kali hingga total lima

kali pencucian. Cuci dengan mengisi setiap sumur (well) dengan Wash

Buffer (200μl) menggunakan semprotan untuk botol, pipet multi-saluran,

dispenser berjenis, atau mesin pencuci otomatis, dan diamkan selama 20

detik. Cuci Buffer dengan mengisap atau menyendoknya.

5. Tambahkan 50μl of HRP-conjugate masing-masing well, kocok dengan

baik selanjutnya inkubasikan selama 20 menit pada suhu 37°C.

6. Aspirasi dan bersihkan kembali sebanyak 4 kali seperti pada Langkah 4.

 66

7. Tambahkan 50μl Substrat A dan 50μl Substrat B ke masing-masing well,

aduk sampai rata. Inkubasi selama 8-15 menit pada suhu kamar. Taruh di

ruangan yang gelap, jauhkan piringnya dari angin dan fluktuasi suhu.

8. Tambahkan 50μl Stop Solution ke setiap lubang, ketuk perlahan pelat

untuk memastikan terjadi pencampuran yang menyeluruh. Dibaca atau

tentukan densitas optiknya menggunakan microplate reader dengan

panjang gelombang 450 nm.

4.7 Analisis Data

1. Analisis Bivariat untuk menghitung rasio odd menggunakan Chi-square.

2. Analisis regresi logistik untuk melihat faktor risiko epidemiolgik yang

paling berperan.

3. Tingkat kemaknaan 95%

4. Hasil analisis disajikan dalam bentuk narasi dan tabel.

 67

Ibu Hamil yang bersalin IGD RSUP Prof.

Ngoerah Denpasar

 Anamnesis
 Pemeriksaan fisisk umum
 Pemeriksaan obstetri
 Pemeriksaan laboratorium

Kriteria Kriteria
inklusi eksklusi

KASUS PE KONTROL
TANPA PE
30
30

Informed Concern, ambil Jaringan Informed Concern, ambil Jaringan

plasenta 3x3 cm, untuk plasenta 3x3 cm, untuk
pemeriksaan ekspresi sFlt-1, pemeriksaan ekspresi sFlt-1,
VEGF dan PlGF VEGF dan PlGF

Analisis data

Laporan Hasil Penelitian

 68

Gambar 4.2 Alur Penelitian

 BAB V

HASIL PENELITIAN

Penelitian ini dilakukan di Kamar Bersalin Instalasi Gawat Darurat (IGD)

Rumah Sakit Umum Pusat Prof. I.G.N.G Ngoerah Denpasar sejak 1 Januari 2022

sampai dengan jumlah sampel tercukupi. Penelitian ini merupakan penelitian

observasional kasus kontrol terhadap 60 ibu bersalin yang memiliki usia 20-40

minggu. Sampel penelitian diambil secara consecutive sampling. Dari 60 ibu

hamil tersebut, 30 ibu hamil yang melahirkan dengan diagnosis PE direkrut

sebagai kelompok kasus, dan 30 ibu hamil yang melahirkan tanpa PE direkrut

sebagai kelompok kontrol.

Dari masing-masing kelompok tersebut diambil jaringan plasenta dengan

menggunakan pisau bedah dengan ukuran 3 x 3 cm sebanyak 3 buah masing-

masing untuk pemeriksaan ekspresi sFlt-1 (soluble Fms-like Tyrosine kinase 1),

VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), dan PlGF (Placental Growth

Factor). Jaringan plasenta tersebut dimasukan ke dalam container/pot yang telah

diisi formalin buffer 10%. Sampel jaringan diberikan label nomer sampel,

selanjutnya disimpan didalam lemari es (freezer) dengan suhu -800C di

Laboratorium Patobiologi Klinik Rumah Sakit Umum Pusat Prof. dr. I.G.N.G

Ngoerah Denpasar. Selanjutnya dilakukan pemeriksaan sFlt-1, VEGF, dan PlGF

menggunakan metode ELISA. Penelitian ini sudah mendapat persetujuan atau

kelayakan etik dari Komisi Etik Penelitian Fakultas Kedokteran Universitas

68
 69

Udayana/Rumah Sakit Umum Pusat Prof. dr. I.G.N.G Ngoerah Denpasar

tertanggal 12 Oktober 2021, nomor: 2443/UN [Link].14/LT/2021.

5.1 Karakteristik Dasar Sampel Penelitian

Dilakukan analisis terhadap beberapa variabel yang ada pada sampel. Hal

ini dilakukan untuk melihat karakteristik sampel.

Tabel 5.1 Distribusi Frekuensi Sampel Penelitian

Kelompok
Kasus Kontrol
Variabel p
(n = 29) (n = 29)
f (%) f (%)
Usia Ibu 29,45±7,84 27,59±5,43 0,298
Usia Kehamilan 33,97±4,75 37,83±2,77 <0,001
Paritas:
Satu 11 37,93 9 31,0
Dua 12 41,38 18 62,1 0,254
Tiga 4 13,79 2 6,9
Empat 2 6,90 0 0,0
Status Partus
Tidak Pernah 12 41,38 10 34,5
Satu Kali 9 31,03 10 34,5
0,815
Dua Kali 5 17,24 7 24,1
Tiga Kali 2 6,90 2 6,9
Empat Kali 1 3,45 0 0,0
Status Gravida
Satu Kali 11 37,93 9 31,0
Dua Kali 8 27,59 10 34,5
0,391
Tiga Kali 5 17,24 8 27,6
Empat Kali 2 6,90 2 6,9
Lima Kali 3 10,34 0 0,0
Kadar sFlt-1 0,67±0,43 0,16±0,05 <0.001
Kadar VEGF 4,40±3,10 26,06±57,42 <0.001
Kadar PlGF 6,14±7,97 52,75±109,87 <0.001

Berdasarkan hasil analisis, rerata usia ibu pada kelompok kasus

29.71±7.79 dan kelompok kontrol 27.58±5.42. Rerata usia kehamilan ditemukan

 70

sebesar 34.66±4.12 pada kelompok kasus dan 38.41±1.23 pada kelompok kontrol.

Jumlah paritas sebagian besar sebanyak dua dan diikuti dengan jumlah paritas

satu. Tidak pernah partus ditemukan paling banyak baik pada kelompok kasus dan

kontrol. Status gravida satu kali ditemukan paling banyak baik pada kelompok

kasus dan pada kelompok kontrol paling banyak ditemukan pada status gravida

dua kali. Kadar sFlt-1 yang tinggi sebesar 89,3% pada kelompok kasus,

sebaliknya pada kelompok kontrol 82,8% memiliki kadar sFlt-1 rendah. Kadar

VEGF dan PlGF sama-sama ditemukan rendah pada kelompok kasus dan tinggi

pada kelompok kontrol. Secara lebih rinci mengenai katakteristik dasar sampel

penelitian disajikan pada tabel 5.1.

5.2 Faktor Risiko Epidemiologi Preeklampsia

Pada penelitian ini dilakukan analisis terhadap faktor risiko epidemiologi

terjadinya PE, seperti; Riwayat PE, Hipertensi kronis, Kehamilan multifetus,

Kehamilan dengan Renal disease, Obesitas, DM, Penyakit Auto-imun, Primi

gravida, Usia ibu ≥ 40 tahun, dan Hamil terakhir ≥ 10 tahun. Dilakukan analisis

Bivariat untuk menguji hubungan masing-masing faktor risiko terhadap

terjadinya PE dengan menggunakan uji Chi-square, dan hasil perhitungan masing-

masing faktor risiko dapat dilihat pada tabel 5.2 dengan menggunakan P-value 

0,05. Setelah dilakukan analisis terdapat tiga faktor risiko yang secara bermakna

merupakan faktor risiko terjadinya PE, yaitu faktor risiko Hipertensi kronis, dan

hamil terakhir ≥ 10 tahun. Faktor risiko Riwayat PE, DM, dan Penyakit Auto-

imun tidak bisa dihitung karena tidak kasusnya tidak ada. Sedangkan faktor risiko
 71

Obesitas, Kehamilan multifetus, Primigravida, dan Usia ibu ≥ 40 tahun

merupakan faktor risiko yang tidak bermakna untuk PE.

Tabel 5.2 Faktor Risiko PE

Frekuensi
Variabel Jumlah
Kasus Kontrol p
(n=58)
f % f % n %
Riwayat Preeklampsia
Iya 0 0 0 0 0 0
-
Tidak 29 100 28 100 58 100
Hipertensi Kronis
Iya 5 17,2 0 0 5 8,6
0,052
Tidak 24 82,8 29 100 53 91,4
Kehamilan multifetus
Iya 2 6,9 0 0 2 3,4
0,491
Tidak 27 93,1 29 100 55 96,6
Renal Desease
Iya 1 3,4 0 0 1 1,7
1,000
Tidak 28 96,6 29 100 57 98,3
Obesitas
Iya 4 13,8 0 0 4 6,9
0,112
Tidak 25 86,2 29 100 54 93,1
DM
Iya 0 0 0 0 0 0
-
Tidak 29 100 29 100 58 100
Autoimun
Iya 0 0 0 0 0 0
-
Tidak 29 100 29 100 58 100
Primigravida
Iya 11 37,9 8 27,6 19 32,8
0,349
Tidak 18 62,1 21 72,4 39 67,2
Usia ibu ≥ 40 tahun
Iya 2 6,9 2 6,9 4 7
1,000
Tidak 27 93,1 27 93,1 54 93
Hamil terakhir ≥ 10 thn
Iya 5 17,2 0 0 5 8,6
0,052
Tidak 24 82,8 29 100 52 91,4
*
Signifikan dengan nilai p0,05
 72

5.3 Kadar sFlt-1 Tinggi Sebagai Faktor Risiko Terjadinya Preeklampsia

Nilai area dibawah kurva (AUC) sebesar 0,805 (IK95% 0,688 – 0,921;

p<0,001). Cut off kadar sFlt-1 sebesar 0,215 pg/mL memiliki sensitivitas sebesar

89,3% dan spesifisitas sebesar 82,8%. Kurva ROC dijabarkan dalam Gambar 5.1.

Gambar 5.1 Kurva ROC kadar sFlt-1

Berdasarkan cut off yang diperoleh, selanjutnya dilakukan

pengelompokkan kadar sFlt-1 menjadi kadar rendah dan tinggi serta dilakukan

analisis menggunakan uji Chi square, untuk mengetahui peran sFlt-1 sebagai

faktor risiko terjadinya PE. Hasil analisis disajikan pada Tabel 5.3.

Tabel 5.3 Kadar sFlt-1 Tinggi sebagai Faktor Risiko Terjadinya Preeklampsia

Kelompok
Variabel OR IK95% p
Kasus Kontrol

Kadar Tinggi 25 5
30,00 7,19-125,25 < 0,001
sFlt-1 Rendah 4 24
 73

Tabel 5.3 menunjukkan bahwa kadar sFlt-1 tinggi merupakan faktor risiko

terjadinya PE sebesar 30,00 kali (IK95%: 7,19 – 125,25; p < 0,001) lebih tinggi

dibandingkan kadar sFlt-1 rendah.

5.4 Kadar VEGF Rendah Sebagai Faktor Risiko Terjadinya Preeklampsia

Nilai AUC sebesar 0,752 (IK95% 0,065 – 0,880; p=0,001) Cut off kadar

VEGF sebesar 4,28 pg/mL memiliki sensitivitas sebesar 82,8% dan spesifisitas

sebesar 60,7%. Kurva ROC dijabarkan dalam Gambar 5.2.

Gambar 5.2 Kurva ROC kadar VEGF

Berdasarkan cut off yang diperoleh, selanjutnya dilakukan

pengelompokkan kadar VEGF menjadi kadar rendah dan tinggi dan dilakukan

analisis menggunakan uji Chi square, untuk mengetahui peran kadar VEGF

sebagai faktor risiko terjadinya PE. Hasil analisis disajikan pada Tabel 5.3.
 74

Tabel 5.4 Kadar VEGF Rendah Sebagai Faktor Risiko Terjadinya Preeklampsia

Kelompok
Variabel OR IK95% p
Kasus Kontrol

Kadar Rendah 17 5
6,80 2,02 – 22,90 0,001
VEGF Tinggi 12 24

Tabel 5.4 menunjukkan bahwa kadar VEGF rendah merupakan faktor

risiko terjadinya PE sebesar 6,80 kali (IK95%: 2,02 – 22,90; p = 0,001) lebih

tinggi dibandingkan kadar VEGF tinggi.

5.5 Kadar PlGF Rendah Sebagai Faktor Risiko Terjadinya Preeklampsia

Nilai AUC sebesar 0,900 (IK95% 0,805 – 0,995; p<0,001). Cut off kadar PlGF

sebesar 3,53 pg/mL memiliki sensitivitas sebesar 82,8% dan spesifisitas sebesar

71,4%. Kurva ROC dijabarkan dalam Gambar 5.3.

Gambar 5.3 Kurva ROC kadar PlGF

 75

Berdasarkan cut off yang diperoleh, selanjutnya dilakukan

pengelompokkan kadar VlGF menjadi kadar rendah dan tinggi dan dilakukan

analisis menggunakan uji Chi square, untuk mengetahui peran PlGF sebagai

faktor risiko terjadinya PE. Hasil analisis disajikan pada Tabel 5.3.

Tabel 5.5 Kadar PlGF Rendah sebagai Faktor Risiko Terjadinya Preeklampsia

Kelompok
Variabel OR IK95% p
Kasus Kontrol

Kadar Rendah 20 5
10,67 3,08 – 37,00 < 0,001
PlGF Tinggi 9 24

Tabel 5.5 menunjukkan bahwa kadar PlGF rendah merupakan faktor risiko

terjadinya PE sebesar 10,67 kali (IK95%: 3,08 – 37,00; p < 0,001) lebih tinggi

dibandingkan kadar PlGF tinggi.

5.6 Peran Kadar sFlt-1, VEGF dan PlGF Sebagai Faktor Risiko Terjadinya

Preeklampsia

Untuk mengetahui peran kadar sFlt-1, kadar VEGF dan kadar PlGF secara

simultan terhadap terjadinya PE dilakukan analisis multivariat dengan uji regresi

logistik. Hasil analisis disajikan pada Tabel 5.6.

Tabel 5.6
Peran Kadar sFlt-1, VEGF dan PlGF Sebagai Faktor Risiko Terjadinya
Preeklampsia

Variabel OR IK95% p
Kadar sFlt-1 37,43 6,05 – 231,80 < 0,001
Kadar VEGF 8,49 1,16- 62,13 0,035
Kadar PlGF 5,71 1,05 – 30,93 0,043
 76

Berdasarkan Tabel 5.6 didapatkan bahwa kadar sFlt-1, kadar VEGF, dan

kadar PlGF secara berturut-turut memiliki peran paling besar sampai paling kecil

terjadinya PE dengan nilai OR (IK95%): 37,43 (6,05-231,80); 8,49 (1,16-62,13);

5,71 (1,05 – 30,93).

 BAB VI

PEMBAHASAN

6.1 Karakteristik Sampel Penelitian dan Faktor risiko PE

Karakteristik sampel penelitian dapat dikaitkan dengan risiko terjadinya

PE. Berdasarkan pada penelitian ini, usia ibu pada kedua kelompok tidak berbeda

bermakna 29,7 untuk kelompok kasus dan 27,6 pada kelompok kontrol p=0.239.

Tidak ada keseragaman faktor risiko usia ibu sebagai faktor risiko PE. Keterkaitan

usia ibu dengan PE dibuktikan oleh banyak penelitian. Usia ibu ≥35 tahun sebagai

faktor risiko PE dibuktikan oleh penelitian yang dilakukan di China oleh

Mengting Sun et al (2023). Usia ibu hamil ≥ 35 tahun dikaitkan bukan saja dengan

risiko preeklamsia tetapi juga dengan GDM yang lebih tinggi selama kehamilan,

dengan OR: 1,74 (95% CI: 1,49–2,05) dan 1,76 (95% CI: 1,49–2,05). Penelitian

yang dilakukan Nuning Saraswati dan Mardiana (2014) mendapatkan kejadian PE

pada usia ibu < 20 tahun dan > 35 tahun lebih tinggi dari kelompok usia 20-35

tahun. Hasil analisis bivariat menunjukan bahwa ada hubungan yang signifikan

antara umur dengan kejadian preeklampsia p value = 0,0001 dimana nilai p lebih

kecil dari 0,05 (0,0001 < 0,05) yang artinya ada hubungan antara umur dengan

kejadian PE pada ibu hamil mempunyai risiko 15,731 mengalami kejadian

preeklampsia.

Usia kehamilan rata-rata pada kelompok kasus adalah 34,7 minggu lebih

rendah dibandigkan dengan usia kehamilan pada kelompok kontrol 38.4 minggu.

Jika dilihat secara keseluruhan kejadian PE pada usia kehamilan 34-35 minggu

77
 78

merupakan PE awitan lanjut atau Late Onset Pre-Eclampsia. Setelah dilakukan

analisis, Sedangkan, karakteristik paritas dan gravida tidak berbeda bermakna

pada kelompok kasus maupun kontrol.

Faktor risiko epidemiologi yang bermakna sebagai faktor risiko PE pada

penelitian ini adalah Riwayat Hipertensi kronis, Obesitas, dan jarak kehamilan

terakhir ≥ 10 tahun. Analisis faktor risiko menemukan tiga faktor yang secara

bermakna merupakan faktor risiko terjadinya PE, yaitu faktor risiko Hipertensi

kronis, Obesitas, dan hamil terakhir ≥ 10 tahun dengan nilai kemaknaan masing-

masing, yaitu; Hipertensi kronis 0,035 (95% CI: 0,337-0,609), Obesitas 0,035

(95% CI: 0,337-0,609), dan hamil terakhir ≥ 10 tahun 0,017 (95% CI: 0,326-

0,600).

Hipertensi kronis sebagai faktor risiko PE dibuktikan oleh banyak penelitian.

Karakteristik dari preeklamsia dan hipertensi kronis adalah respon inflamasi

sistemik berlebihan yang menyebabkan atau meningkatkan disfungsi endotel.

Disfungsi endothelial maternal adalah patologi utama yang mendasari patologi

lain pada PE (Kametas et al., 2022). Sejalan dengan teori ini, sebuah penelitian

Cross Sectional yang dilakukan Phanida Luealon dan Vorapong Phupong, 2011

pada Perempuan Thailand untuk peran faktor risiko pada PE. Pada penelitian ini

terbukti hipertensi kronis merupakan salah satu faktor risiko untuk terjadi PE

OR=19.5 (95% CI: 2.4-155.7). Wanita dengan hipertensi kronis mempunyai risiko

lebih tinggi untuk mengalami preeklamsia kemungkinan disebabkan peningkatan

resistensi insulin, peradangan kronis, dan disfungsi endotel (Sinkey et al., 2020).

Hasil yang sama juga didapatkan oleh Revi Yulia (2023), yang melakukan
 79

penelitian Cross sectional pada 88 ibu hamil dan menyimpulkan ada hubungan

yang kuat riwayat hipertensi dengan PE preeklampsia P=0,000 (<0,005).

Penelitian serupa juga dilakukan oleh Eka Fuazia Laila di Indramayu (2019) dan

mendapatkan bahwa 51,1% memiliki riwayat hipertensi sebelumnya dan memiliki

hubungan yang kuat terjadinya PE.

Insiden obesitas bukan saja meningkat pada populasi umum, tetapi juga

pada kehamilan dengan berbagai patologi yang menyertainya, salah satunya

adalah PE. Keterlibatan faktor obesitas pada pathogenesis PE semakin banyak

diteliti. Obesitas dianggap sebagai faktor risiko preeklamsia dan terdapat banyak

mekanisme umum yang menghubungkan obesitas dengan risiko lebih tinggi

terjadinya preeklamsia. Sejak lama para peneliti melihat mekanisme hubungan

obesitas dengan PE. Bukti klinis dan eksperimental menunjukkan bahwa obesitas

dapat mempengaruhi fungsi dan perfusi plasenta, melalui beberapa perubahan

metabolik yang berhubungan dengan obesitas seperti hiperlipidemia,

hiperinsulinemia, atau hyperleptinemia (Patricio Lopez-Jaramilloet al, 2018).

oleh Phanida Luealon dan Vorapong Phupong, 2011 membuktikan hubungan

Obasitas dengan PE. Terbukti perempuan dengan Body Mass Index ≥ 30 kg/m2

sebagai faktor risiko PE OR 3.0 (95% CI:1.4-6.3).

Penelitian Cross Sectional yang dilakukan oleh B Arwan, Roza S (2020)

melibatkan 1,682 Ibu hamil menemukan hubungan yang signifikan antara status

BMI dengan kejadian preeklamsia, dimana kelebihan berat badan dan obesitas

mempunyai kecenderungan untuk menderita preeklampsia dibandingkan dengan

BMI normal.
 80

Tidak mudah memahami mekanisme terjadinya PE pada ibu hamil dengan

obesitas. Obesitas pada PE berkaitan dengan penumpukan lemak dan air pada

tubuh ibu hamil dengan PE. Retensi lemak dan air dikaitkan dengan Bio-electrical

impedance (BEI) untuk memperkirakan total lemak tubuh, terutama lemak sentral.

Telah lama ditemukan keterkaitan antara obesitas dengan PR. Obesitas sentral

sebagai penanda obesitas visceral memiliki risiko yang jauh lebih tinggi

dibandingkan obesitas perifer. Kondisi ini merupakan kondisi yang bersifat stress

oksidatif karena menghasilkan C-Reactive Protein (CRP) dan sitokin inflamasi

lebih banyak tetapi menghasilkan Leptin yang lebih sedikit. Kondisi ini

mempengaruhi produksi lipid, reaktan dan sitokin inflamsi akut di Hati. Lemak

bukan sekedar jaringan yang diam atau statis, melainkan jaringan yang aktif

secara hormonal, memproduksi sitokin, serta bahan aktif yang sebagian besar

diproduksi di jaringan lemak, yaitu adipokin. Bahan-bahan ini menghasilkan

hubungan antara obesitas dengan peningkatan peradangan, resistensi insulin dan

sindrom resistensi insulin serta stres oksidatif (James M. Roberts et al, 2011).

Peran faktor risiko obesitas pada PE juga didapatkan oleh Wulandari S (2016)

sebuah penelitian Cross sectional untuk melihat hubungan antara jarak kehamilan

dan Status Gizi Dengan Kejadian PE di RS Aura Syifa Kediri Jawa Timur.

Terdapat hubungan antara jarak antar kehamilan (p-value=0,006) dan obesitas (p-

value=0,030)

Pada penelitian ini juga ditemukan jarak kehamilan ≥ 10 tahun sebagai

faktor risiko PE. Secara teoritis risiko terjadinya preeklampsia umumnya lebih

rendah pada kehamilan kedua dibandingkan pada kehamilan pertama, namun

 81

tidak jika ibu memiliki pasangan baru pada kehamilan kedua. Salah satu

penjelasannya adalah bahwa risiko tersebut berkurang dengan adanya paparan

berulang pada ibu dan adaptasi terhadap antigen spesifik dari pasangan yang

sama. Namun, perbedaan risiko mungkin disebabkan oleh jarak antar kelahiran.

Jarak antar kelahiran yang lebih lama mungkin berhubungan dengan pergantian

pasangan dan risiko preeklampsia yang lebih tinggi. Untuk kedua kondisi ini

ditemukan hasil penelitian yang berbeda-beda. Penelitian yang dilakukan oleh

Rolv Skjaerven et al., (2002) tentang jarak kehamilan terakhir yang diakibatkan

oleh pernikahan dengan suami kedua dengan PE. Risiko pada kehamilan kedua

atau ketiga berhubungan langsung dengan waktu yang telah berlalu sejak

persalinan sebelumnya, dan bila jarak antar kelahiran adalah 10 tahun atau lebih,

risikonya mendekati risiko pada wanita nullipara OR= 0,73 (CI 95%: 0,66 - 0,81).

Setelah disesuaikan dengan ada atau tidaknya pergantian pasangan, usia ibu, dan

tahun melahirkan, rasio odds untuk PE untuk setiap peningkatan satu tahun jarak

antar kelahiran adalah 1,12 (CI 95%: 1.11 to 1.13). Risiko PE pada ibu hamil

dengan risiko jarak kehamilan ≥ relative sama dengan hamil dari suami baru.

Penelitian di Afrika Timur oleh Mwashamba M.M dan Angelia A.J. (2020)

menemukan bahwa risiko PE pada kehamilan dari suami kedua memilki

OR=7,561 (95% CI: 3,883-14,724).

Faktor risiko yang berperan pada terjadinya PE tidak seragam pada banyak

penelitian di seluruh dunia. Hal ini berdampak pada perbedaan tingkat keberadaan

faktor risiko tersebut pada panduan-panduan yang ada di seluruh dunia,

khususnya faktor risiko usia ibu ≥ 40 tahun, BMI, interval ≥ tahun. American
 82

College of Obstetricians and Gynecologists menempatkan usia ibu ≥ 35 tahun

sebagai faktor risiko sedang, sedangkan NICE, dan SOMAZ-RANZOG menaruh

usia ≥ 40 tahun sebagai faktor risiko sedang. Namun pada penelitian ini usia ≥ 40

tahun patut ditempatkan sebagai faktor risiko tinggi PE. Data ini sangat penting

dalam melakukan upaya deteksi dini di Pelayanan Kesehatan Primer dan

menentukan pola rujukan.

6.2 Ekspresi sFlt-1 yang Tinggi pada Plasenta sebagai Faktor Risiko

Terjadinya PE

Berdasarkan hasil penelitian, ditemukan ekspresi sFlt-1 yang tinggi

sebagai faktor risiko terjadinya PE dengan OR= 30 (95% CI: 7,19-125,25). Hal ini

sejalan dengan dasar teori mengenai sFlt-1 yang merupakan faktor antagonis

untuk vascular endothelial growth factor (VEGF) dan juga faktor angiogenesis

lainnya (Axt-Fliedner et al., 2015). Kadar sFlt-1 yang meningkat dipengaruhi oleh

proses regulasi transkripsi sFlt-1 seperti HIF-1 (Hypoxia-Inducible Factor-1) dan

STAT3 (Signal Transducer and Activator of Transcription 3) (Niu et al., 2009) .

Selain itu, faktor epigenetik seperti metilasi DNA dan modifikasi histon akan

mempengaruhi aksesibilitas gen sFlt-1 (Ashraf et al., 2021). Proses angiogenesis

plasenta dan pembentukan pembuluh darah yang tidak adekuat akibat peranan

VEGF yang dihambat oleh sFlt-1 menyebabkan pasokan darah dan oksigen ke

janin akan berkurang sehingga berujung pada kondisi iskemik plasenta, serta

merangsang pelepasan mediator pro-inflamasi dan pro-koagulasi seperti endotelin

dan faktor natriuretic atrium dan sistem komplemen sehingga memicu

 83

peningkatan tekanan darah dan inflamasi secara sistemik (Jena et al., 2020; Y. Liu

et al., 2021a; Mutter and Karumanchi, 2008). Akumulasi proses ini akan memicu

terjadinya hipertensi, pelepasan protein dalam urine, gangguan fungsi organ dan

gangguan pembekuan darah (Palmer et al., 2017; Stepan et al., 2020).

Beberapa studi sudah mengkaji mengenai peningkatan kadar serum sFlt-1

dengan kejadian preeklampsia seperti studi yang dilakukan oleh Hastie et al., yang

mengkaji mengenai hubungan antara sFlt-1 dan PIGF terhadap derajat keparahan

preeklampsia pada wanita hamil preterm komplikasi eklampsia dan preeklampsia

pada 348 wanita dengan preeklampsia. Sebanyak 125 wanita dengan preeklampsia

tanpa gejala berat, dan 25 wanita dengan preeklampsia disertai dengan kondisi

hemolisis didapatkan peningkatan kadar sFlt-1 secara signifikan mencapai 2,63

kali lipat (95%CI: 1,81–3,82). Begitu juga dengan perbandingan antara 125

wanita dengan preeklampsia tanpa gejala berat dan 37 wanita dengan eklampsia

memiliki kadar sFlt-1 2 kali lebih tinggi (95% CI: 1,32–3,09) (Hastie et al., 2022).

Hal yang serupa didapatkan pada penelitian oleh Putra dan Pratiwi (2016), pada

58 wanita hamil yang terbagi kedalam kelompok kasus dan kontrol didapatkan

kadar serum sFlt-1 kelompok kasus 11231.00 ± 8390.3 pg/mL dan 3981.62 ±

4921.5 pg/mL pada kehamilan normal sebagai kelompok kontrol, serta ditemukan

risiko terjadinya preeklampsia mencapai 18,40 kali (95% CI: 4,93–68,70). Begitu

juga dengan studi yang dilakukan oleh Rahmi, dkk (2016) pada early dan late

onsent preeklampsia berat maupun eklampsia didapatkan bahwa terdapat

hubungan yang signifikan antara kadar sFlt-1 pada kelompok early onset

dibandingkan dengan late onset dengan nilai p <0,05.

 84

Peranan sFlt-1 sebagai prediktor preeklampsia dengan prognosis yang

buruk dilakukan oleh Dronge et al., didapatkan angka sensitivitas, spesifisitas,

nilai prediktif positif dan nilai prediktif negative secara berturut-turut sebesar

80,0%, 87,3%, 75,0%, dan 90,2% (Dröge et al., 2021). Pada pasien dengan

preeklampsia atau hemolisis, peningkatan enzim liver, dan jumlah platelet yang

rendah memiliki kadar sFlt-1 yang meningkat secara signifikan dibandingkan

dengan pasien dengan kehamilan normal maupun pada pasien hipertensi kronis

dan gestasional. Peningkatan kadar sFlt-1 inilah yang dapat dijadikan sebagai

biomarker untuk menunjang diagnosis onset dini sindrom preeklampsia, namun

kurang prediktif untuk kasus sindrom preeklampsia awitan lambat yang sifat

ketidakseimbangan angiogeniknya kurang menonjol (Perni et al., 2012; Verlohren

et al., 2012).

Studi yang mengkaji mengenai peranan sFlt-1 yang dikaitkan sebagai

faktor utama penyebab disfungsi endotel pada plasenta sampai saat ini banyak

dilakukan (Adamson, 2014b; Helmo et al., 2018b; Maynard et al., 2003b). Soluble

Fms-related Tyrosine kinase-1 dapat berikatan secara kuat dengan VEGF dan

PlGF baik itu pada sirkulasi maupun lokal di jaringan sehingga terjadi proses

penghambatan interaksi dan aktivasi reseptor membrane di endotel. Aktivitas dan

kadar sFlt-1 yang meningkat dapat menurunkan bioaktivitas dari VEGF dan PlGF

sehingga disfungsi endotel yang menjadi dasar terjadinya preeklampsia dapat

terjadi (Axt-Fliedner et al., 2015; Vogtmann et al., 2021). Studi yang dilakukan

oleh Aranguen et al., yang dapat menjelaskan bahwa peningkatan kadar sFlt-1

dapat menginduksi terjadinya gangguan metabolik yang berperan secara langsung

 85

terhadap disfungsi mitokondria yang diamati pada kondisi preeklampsia. sFlt-1

juga memicu terbentuknya reaktif oksigen spesies (ROS) dan disipasi membrane

potensial mitokondria pada sel endotel. Sehingga, melalui mekanisme ini dapat

menjadi gambaran mengenai dasar hubungan antara sFlt-1 yang meningkat

dengan kejadian preeklampsia (Sánchez-Aranguren et al., 2018).

6.2 Ekspresi VEGF yang Rendah pada Plasenta Sebagai Faktor Risiko

Terjadinya Sindroma PE

Hasil evaluasi pada penelitian ini menunjukan bahwa ekspresi vascular

endothelial growth factor (VEGF) yang rendah pada plasenta merupakan faktor

risiko terjadinya PE secara signifikan dengan OR= 6,80 (95% CI: 2,02-22,9).

Hal tersebut sejalan dengan penelitian sebelumnya oleh Nabweyambo, dkk. yang

mengevaluasi faktor angiogenesis dan hubungannya dengan preeklapsia pada

wanita hamil di Uganda yang juga diperkuat oleh penelitian-penelitian serupa

lainnya (Gaiser, 2005; Nabweyambo et al., 2021). Penelitian sebelumnya

menunjukan terdapat perbedaan rerata yang signifikan antara kadar VEGF (pg/ml)

pada pasien dengan preeklampsia dan pasien tanpa pre-eklampsia dengan median

sebesar 0.71 (95%CI: 0.38-1.11) berbanding 1.20 (95% CI: 0.64–1.91) secara

signifikan (p < 0.001) (Nabweyambo et al., 2021).

Dalam analisis yang lebih spesifik, penelitian sebelumnya juga

menunjukan terdapat kadar VEGF yang lebih rendah secara signifikan pada

kelompok kasus dengan preeklampsia dibandingkan kelompok kontrol khususnya

pada periode kehamilan 29-33 minggu dengan perbandingan 0.61 (0.29–1.12)

ng/ml pada kelompok kasus berbanding 1.12 (0.78–2.17) ng/ml pada kelompok
 86

kontrol (p = 0.0033). Dalam analisis risiko, penelitian ini menunjukan bahwa

peningkatan kadar VEGF menurunkan risiko (memberikan proteksi) terhadap

kejadian pre-eklampsia dengan Odds (Protective) Ratio sebesar 0.67 (95% CI:

0.54–0.84, p < 0.001). Sehingga, dalam penelitian tersebut juga dipetakan terkait

potensi VEGF sebagai diagnosis preeklampsia, dengan spesifisitas mencapai 0.69

(95% CI: 0.60–0.77) pada nilai cut-off sebesar 0.4592 pg/ml (Nabweyambo et al.,

2021).

Selain itu, penelitian sebelumnya oleh Gannoun, dkk (2015) yang

mengevaluasi wanita Tunisia dengan suspek pre-eklampsia juga melaporkan hasil

yang serupa. Dalam analisis spesifik penurunan ekspresi VEGF dievaluasi pada

pasien dengan usia kehamilan 29-32 minggu dengan perbandingan pada 14.77 ±

19.05 pg/ml pada kelompok kasus (suspek pre-eklampsia) berbanding 22.33 ±

12.80 pg/ml pada kelompok kontrol yang berbeda secara signifikan (p = 0.04)

(Ben Ali Gannoun et al., 2016).

Dalam analisis molekuler, penurunan ekspresi dari VEGF pada plasnta

dikaitkan dengan endoplasmic reticulum stress yang sejalan dengan studi yang

dilakukan oleh Mochan, dkk (2019). Studi tersebut melaporkan pada sel

tropoblastik plasenta wanita hamil dengan pre-eklampsia, ditemukan adanya

penurunan kadar VEGF. Observasi kualitatif dilakukan menggunakan

pemeriksaan histopatologi dengan pewarnaan imunohistokimia menunjukan

terdapat ekspresi yang lebih rendah dari kadar VEGF pada sinsisiotropoblas, sel

endotel, dan sel stroma pada plasenta pasien dengan pre-eklampsia dibandingkan

dengan kontrol yang disertai dengan peningkatan marker stress reticulum

 87

endoplasma. Dalam penelitian tersebut juga dilakukan pemberian rekombinan

VEGF yang ditemukan menurunkan marker stress reticulum endoplasma,

termasuk GRP78, eIF2α, XBP1, ATF6 dan CHOP (Mochan et al., 2019).

Dalam kaitan dengan proses molekular yang terjadi, perubahan kadar

VEGF merupakan penanda dari perubahan komposisi pengatur angiogenesis pada

individu. Perubahan-perubahan tersebut tentunya juga akan mempengaruhi

kondisi fisiologis tubuh yang salah satunya dapat menjadi faktor risiko pre-

eklampsia. Seperti yang dijelaskan sebelumnya, Vascular Endothelial Growth

Factor adalah protein pensinyalan yang mendorong pertumbuhan pembuluh

darah baru (Eddy et al., 2018; P. Gathiram and Moodley, 2016). Protein ini adalah

faktor angiogenik yang mengatur angiogenesis dengan menginduksi proliferasi,

migrasi dan permeabilitas sel endotel. Protein VEGF merupakan bagian dari

mekanisme yang mengembalikan suplai darah ke sel dan jaringan ketika mereka

kekurangan darah teroksigenasi karena sirkulasi darah yang terganggu. Protein ini

merupakan protein pengikat heparin (heparin-binding homodimeric glycoprotein)

yang memiliki lima isoform yang mengandung 121, 145, 165, 189 dan 206 asam

amino serta terdapat lima ligan yang berikatan pada reseptor spesifik tertentu

VEGF, yaitu: VEGFA, VEGFB, VEGFC, VEGFD, dan PlGF (Adamson, 2014c;

Sánchez-Aranguren et al., 2014).

Ketika VEGF berikatan dengan VEGFR 1 atau Flt-1 akan menginisiasi

proses difrensiasi dan proliferasi sel endotel. Sementara ikatan ligan VEGF

dengan VEGFR 2 dapat menginduksi migrasi sel. Reseptor VEGF 3 atau Flt-4

memegang peranan penting pada limfangiogenesis dan pemeliharaan endotel

 88

limfatik. Gangguan fungsi reseptor VEGF 3 ini akan memicu terjadinya

limfedema (Adamson, 2014c; Sánchez-Aranguren et al., 2014). Fungsi VEGF dan

VEGFR terkait dengan vaskulogenesis dan angiogenesis vaskuler plasenta dan

vaskuler sistemik. Beberapa studi melaporkan inhibisi dari VEGF dipengaruhi

oleh peningkatan kadar sFlt-1 yang diinduksi oleh iskemia plasenta (Y. Liu et al.,

2021b; Tjoa et al., 2010). Pada pre-eklampsia, dilaporkan bahwa pembuluh darah

ibu gagal melakukan remodeling dan menyediakan aliran darah yang cukup ke

plasenta, sehingga menyebabkan iskemia kronis. Akibatnya, plasenta

menghasilkan berbagai faktor, terutama sFlt-1, yang berkontribusi terhadap

maternal syndrome. sFlt-1 bertindak sebagai reseptor negatif yang mempengaruhi

kadar dan distribusi dari protein-protein dan penanda terkait agiogenesis.

Komponen ini mempengaruhi VEGF dan PlGF yang menyebabkan penurunan

bioavaibilitas dari protein VEGF. Inhibisi dari VEGF tersebut akan mengganggu

proses diferensiasi dan proliferasi sel, migrasi sel dan terjadinya edema limfatik

sehingga terjadi disfungsi endotel yang menyebabkan gangguan fungsi ginjal dan

hipertensi sebagai bagian dari patogenesis pre-eklampsia (Eddy et al., 2018; P.

Gathiram and Moodley, 2016).

6.3 Ekspresi PlGF yang Rendah pada Plasenta Sebagai Faktor Risiko

Terjadinya PE

Pada penelitian ini, didapatkan bahwa ekspresi PlGF yang rendah pada

plasenta secara signifikan menjadi faktor risiko terjadinya PE dengan OR= 10,67

(95% CI: 3,08-37,0). Temuan ini sejalan dengan studi kasus-kontrol di Tiongkok
 89

yang melaporkan bahwa konsentrasi PlGF secara signifikan lebih rendah pada

kelompok kasus dibandingkan kelompok kontrol (Rerata kelompok kasus 203,1

(95% CI: 155,6-248,9) vs rerata kelompok kontrol 166,0 (132,1 – 197,6); p

<0,001) disertai dengan nilai AUC sebesar 0,719 (95%CI: 0,635 – 0,793) (M. Liu

et al., 2021). Studi kohort prospektif di Korea yang melibatkan sebanyak 262

wanita hamil dengan pemeriksaan ultrasonografi UtA Doppler pada usia

kehamilan 20 hingga 24 minggu melaporkan bahwa terdapat perbedaan kadar

PlGF yang signifikan antara kelompok dengan preeklampsia 219 pg/mL (95%CI:

34,25–698) dan kelompok tanpa preeklampsia 491 pg/mL (95%CI: 91,37–2243).

Selain itu, nilai PlGF pada trimester kedua dan ketiga juga memiliki nilai AUC

yang tinggi, masing-masing sebesar 0,751 (95%CI: 0,549–0,953; p=0,016) dan

0,847 (95% CI: 0,729–0,965; p=0,001) (Park et al., 2014). Selain itu, studi kohort

lain yang terdiri dari 1909 wanita hamil, dengan kadar PlGF diukur pada minggu

kehamilan 8-14 dan 20-34 minggu melaporkan bahwa nilai PlGF memiliki nilai

prediktif yang lebih baik dibandingkan rasio sFlt-1/PlGF dengan perbandingan

nilai AUC 0,755 vs. 0,704 (p=0,002). Adapun nilai AUC tertinggi untuk PlGF dan

rasio sFlt-1/PlGF terlihat pada PE awitan dini, masing-masing sebesar 0,901 dan

0,883 (Andersen et al., 2016).

Penelitian oleh Necmiye, dkk di India yang mengevaluasi kadar PlGF

darah pada populasi ibu hamil dengan usia kehamilan 16 dan 19 minggu

melaporkan bahwa risiko preeklampsia secara signifikan meningkat sebesar 3,2

kali lipat jika dibandingkan dengan kontrol. Nilai batas PlGF dalam membedakan

pasien preeklampsia dan non-preeklampsia dilaporkan sebesar 62,5 pg/mL

 90

(Necmiye et al., 2013). Studi sebelumnya di Polandia juga melaporkan bahwa

konsentrasi PIGF secara signifikan (p <0,0001) lebih rendah pada serum pasien

preeklampsia pada trimester II dan III dibandingkan dengan kontrol, masing-

masing sebesar 17,4 vs. 290,3 pg/mL dan 99,1 vs. 347,8 pg/mL. Selain itu,

penelitian tersebut melaporkan bahwa kadar VEGF serum tidak terdeteksi pada

sebagian besar pasien (Semczuk-Sikora et al., 2007). Sebuah meta-analisis yang

melibatkan 40 studi dengan 3189 kasus preeklampsia dan 89 498 kontrol

melaporkan bahwa rasio odds prediktif keseluruhan dari pemeriksaan nilai PlGF

adalah sebesar 9 (95%CI: 6–13). Terlebih lagi, analisis subkelompok yang

mengevaluasi cut off kadar PlGF menunjukkan bahwa nilai prediktif tertinggi

untuk kadar PlGF berkisar antara 80 dan 120 pg/mL dengan rasio odds prediktif

tinggi mencapai 25 (95%CI: 7–88), sensitivitas 0,78 (95%CI: 0,67–0,86),

spesifisitas 0,88 (95%CI: 0,75–0,95), positive likelihood ratio 6,3 (95%CI: 2,7–

14,7), dan negative likelihood ratio 0,26 (95%CI: 0,16–0,42). Selain itu, nilai

akurasi pemeriksaan PlGF dilaporkan lebih tinggi ketika pemeriksaan dilakukan

setelah usia kehamilan 14 minggu OR=10 (95%CI: 7–15; p<0,05) (Stepan et al.,

2023).

Seperti yang telah dijabarkan sebelumnya, molekul Flt-1 yang beredar

dalam darah bertindak sebagai antagonis faktor pertumbuhan endotel vaskular

(VEGF) dan faktor pertumbuhan plasenta (PlGF) yang kuat dengan mengikat

molekul-molekul tersebut, sehingga dengan demikian mengurangi kadar VEGF

dan PlGF dalam sirkulasi bebas. Penurunan kadar VEGF dan PlGF yang

bersirkulasi tersebut selanjutnya dapat mengakibatkan pembalikan vasodilatasi

 91

fisiologis, yang menyebabkan manifestasi hipertensi pada pasien dengan

preeklampsia. Korelasi antara perubahan konsentrasi PlGF dan sFlt-1 dengan

aktivitas penyakit preeklampsia tersebut telah dikonfirmasi dalam beberapa

penelitian termasuk Zhao, dkk yang melaporkan bahwa serum sFlt-1 dilaporkan

meningkat pada wanita hamil dengan PE, yang berkontribusi dalam mengikat dan

menetralkan molekul PlGF, menyebabkan penurunan PlGF. Hal tersebut

berkontribusi dalam meningkatkan permeabilitas pembuluh darah dan

mempercepat disfungsi endotel (Zhao et al., 2017).

Placental Growth Factor adalah faktor proangiogenik yang diekspresikan

di plasenta dan meningkatkan fungsi faktor pertumbuhan endotel vaskular-A

(VEGF-A), yang penting untuk perkembangan pembuluh darah plasenta. Secara

fisiologis, konsentrasi PlGF maternal pada awalnya akan meningkat dan mencapai

puncaknya pada pertengahan kehamilan dan kemudian secara bertahap menurun

menjelang periode aterm. Namun, penurunan konsentrasi PlGF telah dilaporkan

terjadi sebelum waktunya pada wanita yang mengalami PE dan seringkali dapat

terdeteksi sebelum timbulnya gejala. Dengan demikian, pengukuran kadar PlGF

dalam sirkulasi ibu dapat membantu mendiagnosis PE sebelum timbulnya

penyakit secara klinis. Sebuah meta-analisis yang melibatkan 40 penelitian (3189

dalam kelompok kasus PE dan 89.498 dalam kelompok kontrol dengan usia

kehamilan pada <14 minggu, ≥14 minggu atau ≥19 minggu) melaporkan bahwa

temuan kadar PlGF maternal yang rendah (80 – 120 pg/mL) mampu untuk

mendiagnosis wanita tanpa gejala PE dengan sensitivitas gabungan sebesar 78%,

spesifisitas gabungan sebesar 88%, positive likelihood ratio gabungan sebesar 6,3,
 92

dan negative likelihood ratio gabungan sebesar 0,26 (Agrawal et al., 2019)..

Selain itu, studi Prospective multicentre pre-eclampsia triage with the Rapid

Assay Trial (PETRA) melaporkan bahwa kadar PlGF yang rendah (≤100 pg/mL)

pada wanita yang datang pada usia kehamilan <35 minggu dengan dugaan PE

memiliki sensitivitas sebesar 76%, spesifisitas sebesar 69%, dan nilai prediktif

negatif (NPV) sebesar 53%. Kadar PlGF yang rendah. PlGF sebagai biomarker

independen memiliki tingkat deteksi atau detection rate (DR) sebesar 55% dan

33% untuk identifikasi PE awitan dini dan lambat (dengan fixed false-positive

rate sebesar 10%) (≤100 pg/mL) juga dikaitkan dengan peningkatan risiko

komplikasi maternal secara signifikan dibandingkan dengan kadar PlGF normal

(6,2% vs 1,9%) (Stepan et al., 2023).

Placental Growth Factor adalah anggota keluarga VEGF dan

mempotensiasi respons angiogenik VEGF. Secara struktural, PlGF merupakan

protein dimer terglikosilasi dengan sifat angiogenik dan vaskulogenik yang

memengaruhi pertumbuhan trofoblas, diferensiasi, dan invasi sel ke dalam

desidua ibu. Adapun Gen plgf, terletak pada kromosom 14q.14, mengkode empat

isoform PlGF, dimana PlGF-1 dan PIGF-2 paling umum ditemukan selama

kehamilan dan diekspresikan secara signifikan dalam sel trofoblas vili. Terlepas

dari temuan bahwa PlGF menunjukkan homologi struktural terhadap VEGF-A,

terdapat perbedaan struktural antara berbagai isoform dengan PlGF-2 dan PlGF-4

yang memiliki domain pengikat tambahan, seperti domain terhadap heparin.

Selain itu, konsentrasi serum PlGF umumnya sangat bervariasi tergantung

karakteristik ibu dan adanya penyakit penyerta. Sejumlah penelitian melaporkan

 93

bahwa kadar PLGF lebih tinggi pada wanita yang belum pernah melahirkan,

perokok, dan individu keturunan Afro-Karibia, Asia Selatan, dan Asia Timur, dan

lebih rendah pada wanita dengan obesitas atau diabetes melitus yang bergantung

pada insulin. Penelitian lain juga secara konsisten juga menunjukkan bahwa

wanita yang mengalami PE memiliki kadar PlGF yang jauh lebih rendah pada

trimester pertama dibandingkan wanita dengan kehamilan normal. Selain itu,

terdapat hubungan yang signifikan antara konsentrasi PlGF serum dan tingkat

keparahan PE, yang ditentukan oleh usia kehamilan pada saat persalinan

iatrogenik dan persentil berat lahir neonatal. Oleh karena itu, diperlukan

penyesuaian untuk variabel-variabel tersebut dan kombinasi pengujian biomarker

dan analisis lain untuk meningkatkan akurasi hasil pemeriksaan PlGF terhadap

risiko PE dan memungkinkan perbandingan penelitian (Agrawal et al., 2019; K.

Chau et al., 2017; Creswell et al., 2023; Hurrell et al., 2020).

Sebuah meta-analisis menunjukkan bahwa sensitivitas dan spesifisitas

biomarker PE memiliki nilai yang sedang (moderate) secara individual. Namun,

kombinasi pengukuran, seperti pengukuran gabungan sFlt-1 dan PlGF lebih dapat

memprediksi PE dibandingkan pengukuran tunggal. Rasio sFlt-1/PlGF dilaporkan

memberikan sensitivitas yang jauh lebih baik, berkisar antara 89% hingga 100%

dan spesifisitas antara 81% hingga 98% (Liu et al., 2015). Secara klinis,

penerapan PIGF sudah memiliki implikasi, khususnya pada beberapa pedoman

model prediktif PE, seperti pada pedoman Fetal Medicine Foundation (FMF).

Model prediksi FMF telah dievaluasi secara prospektif dalam berbagai penelitian

di seluruh dunia yang melaporkan kinerja prediksi yang lebih unggul

 94

dibandingkan model prediktif oleh NICE dan ACOG karena tidak hanya

melibatkan variabel mean arterial pressure (MAP) dan riwayat maternal, tetapi

juga pemeriksaan biomarker seperti PLGF (Agrawal et al., 2019; Hurrell et al.,

2020).

6.4 Keterbatasan Penelitian

Dalam melakukan penelitian, menganalisis data, dan menarik kesimpulan

terhadap studi ekspresi Soluble fms Tyrosine Kinase-1 tinggi, ekspresi Vascular

Endothelial Growth Factor dan Placental Growth Factor rendah pada plasenta

sebagai faktor risiko terjadinya pre-eklampsia, terdapat beberapa keterbatasan

yang ditemukan. Pertama, studi ini tidak melakukan follow up terhadap kondisi

klinis pasien sehingga tidak bisa digunakan untuk menarik kesimpulan terhadap

komplikasi jangka panjang dari kadar sFlt-1, VEGF, dan PlGF pada pasien. Dan

juga, studi ini merupakan studi observasional analitik sehingga belum dapat

mengevaluasi peranan dari terapi spesifik terkait sFlt-1, VEGF, dan PlGF yang

mempengaruhi luaran dari pre-eklampsia.

6.5 Kebaharuan

Penelitian tentang peran sFlt-1 dan PlGF dalam serum sebagai faktor

risiko PE telah banyak dilakukan. Adapun kebaharuan dari penelitian ini adalah

membuktikan peran ketiga faktor risiko bio-medis sFlt-1, VEGF, dan PlGF pada

plasenta serta karakteristik faktor risiko epidemiologis pada kasus PE. Hal ini
 95

dikombinasikan dengan persamaan logistik dapat dijadikan rujukan dalam

memprediksi terjadinya PE.

 BAB VII

PENUTUP

7.1 Simpulan

Berdasarkan hasil penelitian yang telah dilakukan, terdapat beberapa

kesimpulan yang dapat diambil, sebagai berikut.

1. Ekspresi sFlt-1 yang tinggi merupakan faktor risiko terjadinya PE sebesar

30 kali.

2. Ekspresi VEGF yang rendah merupakan faktor risiko terjadinya PE sebesar

6,80 kali.

3. Ekspresi PlGF rendah merupakan faktor risiko terjadinya PE sebesar 10,67

kali.

7.2 Saran

Perlu dilakukan follow up kondisi klinis pasien sehingga ditarik

kesimpulan terhadap komplikasi jangka panjang dari kadar sFlt-1, VEGF, dan

PlGF pada pasien, termasuk penelitian komunitas untuk melakukan skrining PE

dengan mengidentifikasi faktor risiko epidemiologi dikombinasikan dengan faktor

risiko bio-medik. Disamping itu, perlu studi eksperimental untuk mengevaluasi

peranan dari terapi spesifik terkait sFlt-1, VEGF, dan PlGF yang mempengaruhi

luaran dari PE.

96
 97

DAFTAR PUSTAKA

Abalos, E., Cuesta, C., Grosso, A.L., Chou, D., Say, L., 2013. Global and regional estimates
of preeclampsia and eclampsia: a systematic review. European Journal of
Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology 170, hal. 1–7.
[Link]
Adamson, S.L., 2014a. sFLT1 in preeclampsia: trophoblast defense against a decidual
VEGFA barrage? J. Clin. Invest. 124, hal. 4690–4692.
[Link]
Adamson, S.L., 2014b. SFLT1 in preeclampsia: Trophoblast defense against a decidual
VEGFA barrage? Journal of Clinical Investigation 124, hal. 4690–4692.
[Link]
Adamson, S.L., 2014c. SFLT1 in preeclampsia: Trophoblast defense against a decidual
VEGFA barrage? Journal of Clinical Investigation 124, hal. 4690–4692.
[Link]
Agrawal, S., Shinar, S., Cerdeira, A.S., Redman, C., Vatish, M., 2019. Predictive
Performance of PlGF (Placental Growth Factor) for Screening Preeclampsia in
Asymptomatic Women: A Systematic Review and Meta-Analysis. Hypertension
(Dallas, Tex. : 1979) 74, hal. 1124–1135.
[Link]
Ahmad, S., Ahmed, A., 2004. Elevated Placental Soluble Vascular Endothelial Growth
Factor Receptor-1 Inhibits Angiogenesis in Preeclampsia. Circulation Research
95, hal 884–891. [Link]
Alfaidy, N., Hoffmann, P., Boufettal, H., Samouh, N., Aboussaouira, T., Benharouga, M.,
Feige, J.-J., Brouillet, S., 2014. The Multiple Roles of EG-VEGF/PROK1 in Normal
and Pathological Placental Angiogenesis. BioMed Research International 2014,
hal. 1–10. [Link]
Ali, Z., Khaliq, S., Zaki, S., Ahmad, H., Lone, K., 2019. Altered expression of vascular
endothelial growth factor, vascular endothelial growth factor receptor-1,
vascular endothelial growth factor receptor-2, and Soluble Fms-like Tyrosine
Kinase-1 in peripheral blood mononuclear cells from normal and preeclamptic
pregnancies. Chin J Physiol 62, hal. 117. [Link]
Andersen, L.B., Dechend, R., Jørgensen, J.S., Luef, B.M., Nielsen, J., Barington, T.,
Christesen, H.T., 2016. Prediction of preeclampsia with angiogenic biomarkers.
Results from the prospective Odense Child Cohort. Hypertension in pregnancy
35, hal. 405–419. [Link]
Andraweera, P.H., Dekker, G.A., Laurence, J.A., Roberts, C.T., 2012. Placental expression
of VEGF family mRNA in adverse pregnancy outcomes. Placenta 33, hal. 467–
472. [Link]
Apicella, C., Ruano, C.S.M., Méhats, C., Miralles, F., Vaiman, D., 2019. The Role of
Epigenetics in Placental Development and the Etiology of Preeclampsia. IJMS 20,
hal .2837. [Link]
Ashraf, U.M., Hall, D.L., Rawls, A.Z., Alexander, B.T., 2021. Epigenetic processes during
preeclampsia and effects on fetal development and chronic health. Clinical
Science 135, hal. 2307–2327. [Link]
Axt-Fliedner, R., Schroer, A., Diedrich, K., 2015. Molecular mechanisms of preeclampsia.
Gynakologe 37, 132–139.
 98

Bartsch, E., Medcalf, K.E., Park, A.L., Ray, J.G., 2016. Clinical risk factors for pre-eclampsia
determined in early pregnancy: systematic review and meta-analysis of large
cohort studies. BMJ hal. 1753. [Link]
Ben Ali Gannoun, M., Bourrelly, S., Raguema, N., Zitouni, H., Nouvellon, E., Maleh, W.,
Brahim Chemili, A., Elfeleh, R., Almawi, W., Mahjoub, T., Gris, J.C., 2016.
Placental growth factor and vascular endothelial growth factor serum levels in
Tunisian Arab women with suspected preeclampsia. Cytokine 79, hal. 1–6.
[Link]
Cerdeira, A.S., Karumanchi, S.A., 2012. Angiogenic Factors in Preeclampsia and Related
Disorders. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine 2, hal. 006585–006585.
[Link]
Charles, A.K., Faye-Petersen, O.M., 2014. Human Placental Development from
Conception to Term, in: Pathobiology of Human Disease. Elsevier, hal. 2322–
2341. [Link]
Chau, K, Hennessy, A., Makris, A., 2017. Placental growth factor and pre-eclampsia. J
Hum Hypertens 31, hal. 782–786. [Link]
Chau, K., Hennessy, A., Makris, A., 2017. Placental growth factor and pre-eclampsia.
Journal of Human Hypertension 31, hal. 782–786.
[Link]
Creswell, L., O’gorman, N., Palmer, K.R., Costa, F. da S., Rolnik, D.L., 2023. Perspectives
on the Use of Placental Growth Factor (PlGF) in the Prediction and Diagnosis of
Pre-Eclampsia: Recent Insights and Future Steps. International Journal of
Women’s Health 15, hal. 255–271. [Link]
Cunningham, F.G., Leveno, K.J., Bloom, S.L., Hauth, J.C., Rouse, D.J., Spong, C.Y., 2014.
Williams Obstetrics, 24th ed. McGraw-Hill Education, United States. hal. 710-754
Dien Gusta Anggraini Nursal, 2015. Faktor risiko kejadian preeklampsia pada ibu hamil di
RSUP dr. M. Djamil Padang tahun 2014. Jurnal Kesehatan Masyarakat Andalas
10, hal. 38–44.
Dröge, L.A., Perschel, F.H., Stütz, N., Gafron, A., Frank, L., Busjahn, A., Henrich, W.,
Verlohren, S., 2021. Prediction of Preeclampsia-Related Adverse Outcomes With
the sFlt-1 (Soluble fms-Like Tyrosine Kinase 1)/PlGF (Placental Growth Factor)-
Ratio in the Clinical Routine: A Real-World Study. Hypertension 77, hal. 461–471.
[Link]
Eddy, A.C., Bidwell, G.L., George, E.M., 2018. Pro-angiogenic therapeutics for
preeclampsia. Biology of Sex Differences 9, hal. 1–11.
[Link]
Fan, X., Rai, A., Kambham, N., Sung, J.F., Singh, N., Petitt, M., Dhal, S., Agrawal, R.,
Sutton, R.E., Druzin, M.L., Gambhir, S.S., Ambati, B.K., Cross, J.C., Nayak, N.R.,
2014. Endometrial VEGF induces placental sFLT1 and leads to pregnancy
complications. J. Clin. Invest. 124, hal. 4941–4952.
[Link]
Fisher, S.J., 2015. Why is placentation abnormal in preeclampsia? American Journal of
Obstetrics and Gynecology 213, hal. 115–122.
[Link]
Gaiser, R., 2005. Circulating Angiogenic Factors and the Risk of Preeclampsia. Survey of
Anesthesiology 49, hal. 14–15.
[Link]
 99

Gathiram, P, Moodley, J., 2016. Pre-eclampsia: its pathogenesis and pathophysiolgy.

CVJA 27, hal.71–78. [Link]
Gathiram, P., Moodley, J., 2016. Pre-eclampsia: Its pathogenesis and pathophysiolgy.
Cardiovascular Journal of Africa 27, hal. 71–78. [Link]
2016-009
Guo, C., Cao, X., Wang, Q., Wang, G., An, L., Du, M., Qiu, Y., Yang, Y., Li, H., Wang, Y.,
Wang, S., Wang, X., Ma, X., 2015. Contribution of TIMP3 polymorphisms to the
development of preeclampsia in Han Chinese women. J Assist Reprod Genet 32,
hal. 1525–1530. [Link]
Hastie, R., Bergman, L., Walker, S.P., Kaitu’u-Lino, T., Hannan, N.J., Brownfoot, F., Schell,
S., Harper, A., Cannon, P., Cluver, C.A., Tong, S., 2022. Associations Between
Soluble fms-Like Tyrosine Kinase-1 and Placental Growth Factor and Disease
Severity Among Women With Preterm Eclampsia and Preeclampsia. JAHA 11.
[Link]
Helmo, F.R., Lopes, A.M.M., Carneiro, A.C.D.M., Campos, C.G., Silva, P.B., dos Reis
Monteiro, M.L.G., Rocha, L.P., dos Reis, M.A., Etchebehere, R.M., Machado, J.R.,
Corrêa, R.R.M., 2018a. Angiogenic and antiangiogenic factors in preeclampsia.
Pathology - Research and Practice 214, hal. 7–14.
[Link]
Hod, T., Cerdeira, A.S., Karumanchi, S.A., 2015. Molecular Mechanisms of Preeclampsia.
Cold Spring Harb Perspect Med 5, hal. 023473.
[Link]
Hung, T.-H., Burton, G.J., 2006. Hypoxia and Reoxygenation: a Possible Mechanism for
Placental Oxidative Stress in Preeclampsia. Taiwanese Journal of Obstetrics and
Gynecology 45, hal. 189–200. [Link]
Hurrell, A., Beardmore-Gray, A., Duhig, K., Webster, L., Chappell, L.C., Shennan, A.H.,
2020. Placental growth factor in suspected preterm pre-eclampsia: a review of
the evidence and practicalities of implementation. BJOG: An International
Journal of Obstetrics and Gynaecology 127, hal. 1590–1597.
[Link]
Jena, M.K., Sharma, N.R., Petitt, M., Maulik, D., Nayak, N.R., 2020. Pathogenesis of
preeclampsia and therapeutic approaches targeting the placenta. Biomolecules
10, hal. 1–28. [Link]
Kametas, N.A., Nzelu, D., Nicolaides, K.H., 2022. Chronic hypertension and superimposed
preeclampsia: screening and diagnosis. American Journal of Obstetrics and
Gynecology 226, hal. 1182–1195. [Link]
Kim, S.-M., Kim, J.-S., 2017. A Review of Mechanisms of Implantation. Dev Reprod 21,
hal. 351–359. [Link]
Knöfler, M., Haider, S., Saleh, L., Pollheimer, J., Gamage, T.K.J.B., James, J., 2019. Human
placenta and trophoblast development: key molecular mechanisms and model
systems. Cell. Mol. Life Sci. 76, hal. 3479–3496. [Link]
019-03104-6
Lam, C., Lim, K.-H., Karumanchi, S.A., 2005. Circulating Angiogenic Factors in the
Pathogenesis and Prediction of Preeclampsia. Hypertension 46, hal. 1077–1085.
[Link]
Leavey, K., Wilson, S.L., Bainbridge, S.A., Robinson, W.P., Cox, B.J., 2018. Epigenetic
regulation of placental gene expression in transcriptional subtypes of
 100

preeclampsia. Clin Epigenet 10, hal. 28. [Link]

0463-6
Li, L., Yang, H., Chen, P., Xin, T., Zhou, Q., Wei, D., Zhang, Y., Wang, S., 2020.
Trophoblast-Targeted Nanomedicine Modulates Placental sFLT1 for
Preeclampsia Treatment. Front. Bioeng. Biotechnol. 8, hal. 64.
[Link]
Liu, M., Wang, R.-B., Xing, J.-H., Tang, Y.-X., 2021. Nested Case-Control Study of Corin
Combined with sFlt-1/PLGF in Predicting the Risk of Preeclampsia. International
journal of general medicine 14, hal. 2313–2320.
[Link]
Liu, Y., Ren, M., Bi, X., Fu, Y., Jing, X., Zhang, H., Cao, B., Wang, C., 2021a. A systematic
review on the application of vascular endothelial growth factors in
preeclampsia. Annals of Palliative Medicine 10, hal. 9259–9266.
[Link]
Liu, Y., Zhao, Y., Yu, A., Zhao, B., Gao, Y., Niu, H., 2015. Diagnostic accuracy of the soluble
Fms-like tyrosine kinase-1/placental growth factor ratio for preeclampsia: a
meta-analysis based on 20 studies. Archives of gynecology and obstetrics 292,
hal. 507–518. [Link]
López-Jaramillo, P., Casas, J.P., Serrano, N., 2001. Preeclampsia: from epidemiological
observations to molecular mechanisms. Braz J Med Biol Res 34, hal. 1227–1235.
[Link]
Lyall, F., Robson, S.C., Bulmer, J.N., 2013. Spiral Artery Remodeling and Trophoblast
Invasion in Preeclampsia and Fetal Growth Restriction: Relationship to Clinical
Outcome. Hypertension 62, hal. 1046–1054.
[Link]
Martin, E., Ray, P.D., Smeester, L., Grace, M.R., Boggess, K., Fry, R.C., 2015. Epigenetics
and Preeclampsia: Defining Functional Epimutations in the Preeclamptic
Placenta Related to the TGF-β Pathway. PLoS ONE 10, hal. e0141294.
[Link]
Maynard, S.E., Karumanchi, S.A., 2011. Angiogenic Factors and Preeclampsia. Seminars
in Nephrology 31, hal. 33–46.
[Link]
Maynard, S.E., Min, J.-Y., Merchan, J., Lim, K.-H., Li, J., Mondal, S., Libermann, T.A.,
Morgan, J.P., Sellke, F.W., Stillman, I.E., Epstein, F.H., Sukhatme, V.P.,
Karumanchi, S.A., 2003a. Excess placental soluble fms-like tyrosine kinase 1
(sFlt1) may contribute to endothelial dysfunction, hypertension, and proteinuria
in preeclampsia. J. Clin. Invest. 111, hal. 649–658.
[Link]
Maynard, S.E., Min, J.-Y., Merchan, J., Lim, K.-H., Li, J., Mondal, S., Libermann, T.A.,
Morgan, J.P., Sellke, F.W., Stillman, I.E., Epstein, F.H., Sukhatme, V.P.,
Karumanchi, S.A., 2003b. Excess placental soluble fms-like tyrosine kinase 1
(sFlt1) may contribute to endothelial dysfunction, hypertension, and proteinuria
in preeclampsia. Journal of Clinical Investigation 111, hal. 649–658.
[Link]
Mochan, S., Dhingra, M.K., Gupta, S.K., Saxena, S., Arora, P., Yadav, V., Rani, N., Luthra,
K., Dwivedi, S., Bhatla, N., Dhingra, R., 2019. Status of VEGF in preeclampsia and
its effect on endoplasmic reticulum stress in placental trophoblast cells.
 101

European Journal of Obstetrics and Gynecology and Reproductive Biology: X 4,

hal. 100070. [Link]
Mutter, W.P., Karumanchi, S.A., 2008. Molecular mechanisms of preeclampsia.
Microvascular Research 75, hal. 1–8. [Link]
Nabweyambo, S., Sande, O.J., McGovern, N., Bwanga, F., Ssekagiri, A., Keesiga, A.,
Adroma, M., Wasswa, R., Atuheirwe, M., Namugenyi, J., Castelnuovo, B.,
Nakimuli, A., 2021. Circulating levels of angiogenic factors and their association
with preeclampsia among pregnant women at Mulago National Referral Hospital
in Uganda. PLoS ONE 16, hal. 1–16.
[Link]
Necmiye, D., Hacer, G., Sevki, C.C., 2013. Placental Growth Factor : As an Early Second
Trimester Predictive Marker for Preeclampsia in Normal and High-Risk
Pregnancies in a Turkish Population 63, hal. 158–163.
[Link]
Niu, G., Briggs, J., Deng, J., Ma, Y., Lee, H., Kujawski, M., Kay, H., Cress, W.D., Jove, R.,
2009. Signal Transducer and Activator of Transcription 3 is required for hypoxia-
inducible factor-1α RNA expression in both tumor cells and tumor-associated
myeloid cells 6, hal. 1099–1105. [Link]
[Link]
Okada, H., Tsuzuki, T., Murata, H., 2018. Decidualization of the human endometrium.
Reprod Med Biol 17, hal. 220–227. [Link]
Palmer, K.R., Tong, S., Kaitu’u-Lino, T.J., 2017. Placental-specific sFLT-1: Role in pre-
eclamptic pathophysiology and its translational possibilities for clinical
prediction and diagnosis. Molecular Human Reproduction 23, hal. 69–78.
[Link]
Palmer, K.R., Tong, S., Kaitu’u-Lino, T.J., 2016. Placental-specific sFLT-1: role in pre-
eclamptic pathophysiology and its translational possibilities for clinical
prediction and diagnosis. Mol. Hum. Reprod. molehr;gaw077v2.
[Link]
Pandey, A.K., Singhi, E.K., Arroyo, J.P., Ikizler, T.A., Gould, E.R., Brown, J., Beckman, J.A.,
Harrison, D.G., Moslehi, J., 2018a. Mechanisms of VEGF (Vascular Endothelial
Growth Factor) Inhibitor–Associated Hypertension and Vascular Disease.
Hypertension 71. [Link]
Park, H.J., Kim, S.H., Jung, Y.W., Shim, S.S., Kim, J.Y., Cho, Y.K., Farina, A., Zanello, M.,
Lee, K.J., Cha, D.H., 2014. Screening models using multiple markers for early
detection of late-onset preeclampsia in low-risk pregnancy. BMC Pregnancy and
Childbirth 14, hal. 1–11. [Link]
Perni, U., Sison, C., Sharma, V., Helseth, G., Hawfield, A., Suthanthiran, M., August, P.,
2012. Angiogenic factors in superimposed preeclampsia: A longitudinal study of
women with chronic hypertension during pregnancy. Hypertension 59, hal. 740–
746. [Link]
Preterm SAMBA study group, Mayrink, J., Souza, R.T., Feitosa, F.E., Rocha Filho, E.A.,
Leite, D.F., Vettorazzi, J., Calderon, I.M., Sousa, M.H., Costa, M.L., Baker, P.N.,
Cecatti, J.G., 2019. Incidence and risk factors for Preeclampsia in a cohort of
healthy nulliparous pregnant women: a nested case-control study. Sci Rep 9,
9517. [Link]
 102

Roberts, J.M., Hubel, C.A., 2009. The Two Stage Model of Preeclampsia: Variations on
the Theme. Placenta 30, hal. 32–37.
[Link]
Sánchez-Aranguren, L.C., Espinosa-González, C.T., González-Ortiz, L.M., Sanabria-
Barrera, S.M., Riaño-Medina, C.E., Nuñez, A.F., Ahmed, A., Vasquez-Vivar, J.,
López, M., 2018. Soluble Fms-like tyrosine kinase-1 alters cellular metabolism
and mitochondrial bioenergetics in preeclampsia. Frontiers in Physiology 9, hal.
1–13. [Link]
Sánchez-Aranguren, L.C., Prada, C.E., Riaño-Medina, C.E., Lopez, M., 2014. Endothelial
dysfunction and preeclampsia: Role of oxidative stress. Frontiers in Physiology 5,
hal. 1–11. [Link]
Semczuk-Sikora, A., Krzyzanowski, A., Kwiatek, M., Semczuk, M., 2007. Maternal serum
concentration of placental growth factor (PIGF) and endothelial growth factor
(VEGF) in pregnancies complicated by preeclampsia. Ginekologia polska 78, hal.
873–876.
Sinkey, R.G., Battarbee, A.N., Bello, N.A., Ives, C.W., Oparil, S., Tita, A.T.N., 2020.
Prevention, Diagnosis, and Management of Hypertensive Disorders of
Pregnancy: a Comparison of International Guidelines. Curr Hypertens Rep 22,
hal. 66. [Link]
Staff, A.C., 2019. The two-stage placental model of preeclampsia: An update. Journal of
Reproductive Immunology 134–135, hal. 1–10.
[Link]
Stepan, H., Galindo, A., Hund, M., Schlembach, D., Sillman, J., Surbek, D., Vatish, M.,
2023. Clinical utility of sFlt-1 and PlGF in screening, prediction, diagnosis and
monitoring of pre-eclampsia and fetal growth restriction hal. 168–180.
[Link]
Stepan, H., Hund, M., Andraczek, T., 2020. Combining Biomarkers to Predict Pregnancy
Complications and Redefine Preeclampsia: The Angiogenic-Placental Syndrome.
Hypertension 75, hal. 918–926.
[Link]
Tandon, V., Hiwale, S., Amle, D., Nagaria, T., Patra, P.K., 2017. Assessment of Serum
Vascular Endothelial Growth Factor Levels in Pregnancy-Induced Hypertension
Patients. Journal of Pregnancy 2017, hal. 1–5.
[Link]
Tjoa, M.L., Khankin, E. V., Rana, S., Karumanchi, S.A., 2010. Angiogenic factors and
preeclampsia. Placental Bed Disorders: Basic Science and its Translation to
Obstetrics 31, hal. 229–242. [Link]
Turco, M.Y., Moffett, A., 2019. Development of the human placenta. Development 146,
dev163428. [Link]
Verlohren, S., Herraiz, I., Lapaire, O., Schlembach, D., Moertl, M., Zeisler, H., Calda, P.,
Holzgreve, W., Galindo, A., Engels, T., Denk, B., Stepan, H., 2012. The sFlt-1/PlGF
ratio in different types of hypertensive pregnancy disorders and its prognostic
potential in preeclamptic patients. American Journal of Obstetrics and
Gynecology 206, 58.e1-58.e8. [Link]
Vogtmann, R., Heupel, J., Herse, F., Matin, M., Hagmann, H., Bendix, I., Kräker, K.,
Dechend, R., Winterhager, E., Kimmig, R., Köninger, A., Gellhaus, A., 2021.
Circulating Maternal sFLT1 (Soluble fms-Like Tyrosine Kinase-1) Is Sufficient to
 103

Impair Spiral Arterial Remodeling in a Preeclampsia Mouse Model. Hypertension

78, hal. 1067–1079. [Link]
Whitley, G.S.J., Cartwright, J.E., 2009a. Trophoblast-mediated spiral artery remodelling:
a role for apoptosis. Journal of Anatomy 215, hal. 21–26.
[Link]
Whitley, [Link].J., Cartwright, J.E., 2010. Cellular and Molecular Regulation of Spiral Artery
Remodelling: Lessons from the Cardiovascular Field. Placenta 31, hal. 465–474.
[Link]
World health statistics 2016: monitoring health for the sustainable development goals
SDGs., 2016.
Zeisler, H., Llurba, E., Chantraine, F., Vatish, M., Cathrine Staff, A., Sennström, M.,
Olovsson, M., Brennecke, S.P., Stepan, H., Allegranza, D., Dilba, P., Schoedl, M.,
Hund, M., Verlohren, S., 2016. Predictive Value of the sFlt-1: PlGF Ratio in
Women With Suspected Preeclampsia. Obstetric Anesthesia Digest 36, hal. 145–
146. [Link]
Zhao, M., Zhu, Z., Liu, C., Zhang, Z., 2017. Dual-cutoff of sFlt-1/PlGF ratio in the
stratification of preeclampsia: a systematic review and meta-analysis. Archives
of gynecology and obstetrics 295, hal. 1079–1087.
[Link]
Lampiran 1

INFORMASI PASIEN DAN FORMULIR PERSETUJUAN

IKUT PENELITIAN

Ibu-ibu yang terhormat,

Kami sangat berharap ibu-ibu bersedia untuk ikut dalam penelitian kami dengan
judul, “EKSPRESI SOLUBLE Fms TYROSINE KINASE-1 TINGGI, EKSPRESI
VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR DAN PLACENTAL GROWTH
FACTOR RENDAH PADA PLASENTA SEBAGAI FAKTOR RISIKO
TERJADINYA PREEKLAMPSIA”.
Penelitian ini memerlukan 40 orang ibu yang melahirkan dengan komplikasi PE.
Kami perlu mengambil jaringan plasenta sebanyak 3cm x 3cm. Silahkan ibu baca
dengan baik informasi ini sebelum ibu memutuskan untuk menyetujui ikut atau
tidak ikut dalam penelitian ini. Jika ibu masih memerlukan informasi tambahan
tentang penelitian ini, jangan ragu-ragu untuk bertanya kepada kami.

Latar belakng penelitian

Tekanan darah tinggi pada kehamilan sangat membahayakan kehamilan, karena
dapat meningkatkan kesakitan dan kematian baik pada ibunya dan atau pada
bayinya. Salah satu bentuk tekanan darah tinggi pada kehamilan adalah sindroma
pre-eklampsia. Sindroma pre-eklampsia ini menjadi penyebab utama tingginya
kesakitan dan kematian ibu hamil dan melahirkan di Indonesia. Banyak
komplikasi lain yang dapat menyertai sindroma pre-eklampsia ini yang turut
memperburuk sindroma ini.
Sampai saat ini penyebab terjadinya sindroma ini belum diketahui secara pasti.
Ada dugaan terjadi akibat interaksi berbagai faktor risiko, baik faktor risiko
epidemilogi maupun faktor risiko biologis. Meskipun penyebab penyebabnya
tidak diketahui secara pasti, akan tetapi para ahli mempunyai dugaan kegagalan
remodeling arteri spiralis yang diikuti oleh iskemia sebagai salah satu teori sebab
terjadinya sindroma ini.

104
 105

Tujuan dan manfaat penelitian

Secara umum penelitian ini bertujuan untuk memahami dan menjelaskan peran
faktor risiko VEGFA, PLGF, dan sFLT-1 sebagai marker biologis pada plasenta
dan faktor risiko epidemiologis (hamil pertama, usia ibu diatas 35 tahun,
kehamilan multifetus, riawyat pernah tekanan darah tinggi kehamilan sebelumnya
dan obesitas) dalam terjadinya sindroma pre-eklampsia.

Prosedur penelitian
Pengambilan jaringan palsenta yang akan dijadikan bahan penelitian dilakukan
setelah bayi lahir. Jaringan plasenta yang akan diambil sebanyak 3x3 cm
selanjutnya akan dilakukan pemeriksaan imunohistokimia. Biaya pemeriksaan
jaringan plasenta ini akan dibebankan kepada peneliti.

Terimakasih
Peneliti

(I Made Darmayasa)
 106

Lampiran 2

FORMULIR PERSETUJUAN TERTULIS

Saya, yang bertanda tangan dibawah ini:

Nama :
Umur :
Alamat :
Pekerjaan :
setelah membaca dengan seksama keterangan tentang penelitian ini serta setelah
mendapatkan penjelasan lengkap tentang maksud, tujuan dan manfaat penelitian
dengan judul,
“EKSPRESI SOLUBLE Fms TYROSINE KINASE-1 TINGGI, EKSPRESI
VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR DAN PLACENTAL GROWTH
FACTOR RENDAH PADA PLASENTA SEBAGAI FAKTOR RISIKO
TERJADINYA PRE-EKLAMPSIA”,

saya mengerti dan dengan penuh kesadaran memutuskan bersedia ikut serta
sebagai sampel dalam penelitian dan mengikuti prosedur penelitian ini.

Yang Menyetujui Yang Memberikan Penjelasan

( ) ( )

Mengetahui
Penanggung jawab Penelitian

(I Made Darmayasa)
 107

Lampiran 3
FORMULIR DATA PENELITAN
EKSPRESI SOLUBLE Fms TYROSINE KINASE-1 TINGGI, EKSPRESI
VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR DAN PLACENTAL
GROWTH FACTOR RENDAH PADA PLASENTA
SEBAGAI FAKTOR RISIKO
TERJADINYA PRE-EKLAMPSIA

TANGGAL PENGISIAN :
IDENTITAS PASIEN
1. No Rekam Medis :
2. No Sampel :
3. Nama :
4. Umur :
5. Alamat :
6. Rujukan :
a. Datang sendiri
b. Pusksesmas
c. Bidan praktek mandiri
d. Dokter/dokter spesialis praktek swasta
e. Rumah Sakit Kabupaten/kota
f. Rumah Sakit Swasta

ANAMNESIS SINGKAT

PEMERIKSAAN FISIK :
7. Kesadaran :
8. Tinggi badan :
9. Berat badan :
 108

10. Tekanan darah :

Nadi:
Respirasi:
0
Suhu C
11. Usia kehamilan :

PEMERIKSAAN PENUNJANG
12. DL :
13. UL :
14. BUN/SC :
15. SGOT/SGPT :
16. LDH :
17. Kimia Darah :
18. Blood Sugar :
19. sFLT-1/PlGF : /
20. Fungsi Paru :
21. Anatomi & Fungsi Jantung:
22. Albumin :
23. mRNA sFLT-1 :
24. sFLT-1 serum :
25. VEGF serum :
26. PLGF serum :

DIAGNOSIS
27. Obstetri :
28. Non-Obstetri :

TINDAKAN
29. Persalinan per-vaginam
30. Forsep ekstraksi
31. Seksio sesaria
 109

32. Embriotomi

OUTCOME BAYI
33. Aterm Vigourous Baby
34. Aterm asfiksia
35. Preterm vigourous baby
36. Preterm asfiksia
37. IUFD
38. Still birth

PERAWATAN
39. Intensif
40. Non-intensif

KOMPLIKASI

LAIN-LAIN
 110

Lampiran 4
Ijin Penelitian
 111

Lampiran 5
Analisis Deskriptif Karaktersitik Responden
 112

Group Statistics
Kelompok N Mean Std. Deviation Std. Error Mean
Usia Kasus 29 29.45 7.840 1.456
Kontrol 29 27.59 5.428 1.008
Usia_kehamilan Kasus 29 33.97 4.747 .882
Kontrol 29 37.83 2.765 .514
sFlt_1 Kasus 29 .6738 .42715 .07932
Kontrol 29 .1603 .05046 .00937
VEGF Kasus 29 4.4024 3.10162 .57596
Kontrol 29 26.0555 57.42474 10.66351
VlGF Kasus 29 6.1359 7.97239 1.48044
Kontrol 29 52.7507 109.87200 20.40272

Lampiran 6
Uji t-independent Usia Ibu dan Usia Kehamilan antara Kelompok Kasus dan
Kelompok Kontrol

Independent Samples Test

Levene's
Test for
Equality of
Variances t-test for Equality of Means
Std. 95% Confidence
Mean Error Interval of the
Sig. (2- Differe Differ Difference
F Sig. t df tailed) nce ence Lower Upper
Usia Equal variances 6.799 .012 1.052 56 .298 1.862 1.771 -1.685 5.409
assumed
Equal variances 1.052 49.828 .298 1.862 1.771 -1.695 5.419
not assumed
Usia_keh Equal variances 7.926 .007 - 56 .000 -3.862 1.020 -5.906 -1.818
amilan assumed 3.786
Equal variances -3.79 45.042 .000 -3.862 1.020 -5.917 -1.807
not assumed

Lampiran 7
Uji Chi-Square Paritas, Partus dan Gravida antara Kelompok Kasus dan
Kontrol
 113

Paritas * Kelompok

Crosstab
Count
Kelompok
Kasus Kontrol Total
Paritas Satu 11 9 20
Dua 12 18 30
Tiga 4 2 6
Empat 2 0 2
Total 29 29 58

Chi-Square Tests
Asymptotic Significance
Value df (2-sided)
Pearson Chi-Square 4.067a 3 .254
Likelihood Ratio 4.861 3 .182
Linear-by-Linear Association .487 1 .485
N of Valid Cases 58
a. 4 cells (50.0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is 1.00.

Partus * Kelompok

Crosstab
Count
Kelompok
Kasus Kontrol Total
Partus Satu kali 12 10 22
Dua kali 9 10 19
Tiga kali 5 7 12
Empat kali 2 2 4
Lima kali 1 0 1
Total 29 29 58

Chi-Square Tests

Asymptotic Significance
Value df (2-sided)
Pearson Chi-Square 1.568a 4 .815
 114

Likelihood Ratio 1.956 4 .744

Linear-by-Linear Association .017 1 .897
N of Valid Cases 58
a. 4 cells (40.0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is .50.

Gravida * Kelompok

Crosstab
Count
Kelompok
Kasus Kontrol Total
Gravida Satu kali 11 9 20
Dua kali 8 10 18
Tiga kali 5 8 13
Empat kali 2 2 4
Lima kali 3 0 3
Total 29 29 58

Chi-Square Tests

Asymptotic Significance
Value df (2-sided)
Pearson Chi-Square 4.115a 4 .391
Likelihood Ratio 5.280 4 .260
Linear-by-Linear Association .212 1 .645
N of Valid Cases 58
a. 4 cells (40.0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is 1.50.

Lampiran 8
Uji Mann-Whitney sFlt-1, VEGF dan VlGF antara Kelompok Kasus dan
Kelompok Kontrol
 115

Ranks
Kelompok N Mean Rank Sum of Ranks
sFlt_1 Kasus 29 44.00 1276.00
Kontrol 29 15.00 435.00
Total 58
VEGF Kasus 29 21.43 621.50
Kontrol 29 37.57 1089.50
Total 58
VlGF Kasus 29 21.12 612.50
Kontrol 29 37.88 1098.50
Total 58

Test Statisticsa
sFlt_1 VEGF VlGF
Mann-Whitney U .000 186.500 177.500
Wilcoxon W 435.000 621.500 612.500
Z -6.550 -3.643 -3.780
Asymp. Sig. (2-tailed) .000 .000 .000
a. Grouping Variable: Kelompok

Lampiran 9
Uji Chi-Square Hipertensi Kronis, Kehamilan MUltifetus, Renal Desease,
Obesitas, DM, Autoimun, Primigravida, Usia Ibu Hamil > 40 Tahun, dan
Hamil Terakhir > 10 Tahun

Hipertensi_kronis * Kelompok

Crosstab
Kelompok
Kasus Kontrol Total
Hipertensi_kronis 1 Count 5 0 5
% within Kelompok 17.2% 0.0% 8.6%
2 Count 24 29 53
% within Kelompok 82.8% 100.0% 91.4%
Total Count 29 29 58
% within Kelompok 100.0% 100.0% 100.0%

Chi-Square Tests
Asymptotic
Significance (2- Exact Sig. (2- Exact Sig. (1-
Value df sided) sided) sided)
Pearson Chi-Square 5.472a 1 .019
Continuity Correctionb 3.502 1 .061
Likelihood Ratio 7.404 1 .007
 116

Fisher's Exact Test .052 .026

Linear-by-Linear 5.377 1 .020
Association
N of Valid Cases 58
a. 2 cells (50.0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is 2.50.
b. Computed only for a 2x2 table

Risk Estimate
95% Confidence Interval
Value Lower Upper
For cohort Kelompok = Kasus 2.208 1.643 2.969
N of Valid Cases 58

Kehamilan_multifetus * Kelompok

Crosstab
Kelompok
Kasus Kontrol Total
Kehamilan_multifetus 1 Count 2 0 2
% within Kelompok 6.9% 0.0% 3.4%
2 Count 27 29 56
% within Kelompok 93.1% 100.0% 96.6%
Total Count 29 29 58
% within Kelompok 100.0% 100.0% 100.0%

Chi-Square Tests
Asymptotic
Significance (2- Exact Sig. (2- Exact Sig. (1-
Value df sided) sided) sided)
Pearson Chi-Square 2.071a 1 .150
Continuity Correctionb .518 1 .472
Likelihood Ratio 2.844 1 .092
Fisher's Exact Test .491 .246
Linear-by-Linear 2.036 1 .154
Association
N of Valid Cases 58
a. 2 cells (50.0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is 1.00.
b. Computed only for a 2x2 table

Risk Estimate
95% Confidence Interval
Value Lower Upper
For cohort Kelompok = Kasus 2.074 1.581 2.721
N of Valid Cases 58

Renal_Desease * Kelompok
 117

Crosstab
Kelompok
Kasus Kontrol Total
Renal_Desease 1 Count 1 0 1
% within Kelompok 3.4% 0.0% 1.7%
2 Count 28 29 57
% within Kelompok 96.6% 100.0% 98.3%
Total Count 29 29 58
% within Kelompok 100.0% 100.0% 100.0%

Chi-Square Tests
Value df Asymptotic
Significance (2- Exact Sig. (2- Exact Sig. (1-
sided) sided) sided)
Pearson Chi-Square 1.018a 1 .313
Continuity Correctionb .000 1 1.000
Likelihood Ratio 1.404 1 .236
Fisher's Exact Test 1.000 .500
Linear-by-Linear 1.000 1 .317
Association
N of Valid Cases 58
a. 2 cells (50.0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is .50.
b. Computed only for a 2x2 table

Risk Estimate
95% Confidence Interval
Value Lower Upper
For cohort Kelompok = Kasus 2.036 1.563 2.651
N of Valid Cases 58

Obesitas * Kelompok

Crosstab
Kelompok
Kasus Kontrol Total
Obesitas 1 Count 4 0 4
% within Kelompok 13.8% 0.0% 6.9%
2 Count 25 29 54
% within Kelompok 86.2% 100.0% 93.1%
Total Count 29 29 58
% within Kelompok 100.0% 100.0% 100.0%
 118

Chi-Square Tests
Asymptotic
Significance (2- Exact Sig. (2- Exact Sig. (1-
Value df sided) sided) sided)
Pearson Chi-Square 4.296a 1 .038
Continuity Correctionb 2.417 1 .120
Likelihood Ratio 5.842 1 .016
Fisher's Exact Test .112 .056
Linear-by-Linear 4.222 1 .040
Association
N of Valid Cases 58
a. 2 cells (50.0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is 2.00.
b. Computed only for a 2x2 table

Risk Estimate
95% Confidence Interval
Value Lower Upper
For cohort Kelompok = Kasus 2.160 1.621 2.879
N of Valid Cases 58

DM * Kelompok

Crosstab
Kelompok
Kasus Kontrol Total
DM 2 Count 29 29 58
% within Kelompok 100.0% 100.0% 100.0%
Total Count 29 29 58
% within Kelompok 100.0% 100.0% 100.0%

Chi-Square Tests
Value
Pearson Chi-Square .a
N of Valid Cases 58
a. No statistics are computed because DM
is a constant.

Risk Estimate
Value
Odds Ratio for DM (2 / .) .a
a. No statistics are computed because DM is
a constant.

Autoimun * Kelompok
 119

Crosstab
Kelompok
Kasus Kontrol Total
Autoimun 2 Count 29 29 58
% within Kelompok 100.0% 100.0% 100.0%
Total Count 29 29 58
% within Kelompok 100.0% 100.0% 100.0%

Chi-Square Tests
Value
Pearson Chi-Square .a
N of Valid Cases 58
a. No statistics are computed because
Autoimun is a constant.

Primigravida * Kelompok

Crosstab
Kelompok
Kasus Kontrol Total
Primigravida 1 Count 11 8 19
% within Kelompok 37.9% 27.6% 32.8%
2 Count 18 21 39
% within Kelompok 62.1% 72.4% 67.2%
Total Count 29 29 58
% within Kelompok 100.0% 100.0% 100.0%

Chi-Square Tests
Asymptotic
Significance (2- Exact Sig. (2- Exact Sig. (1-
Value df sided) sided) sided)
Pearson Chi-Square 3.574a 1 .349
Continuity Correctionb 11.219 1 .321
Likelihood Ratio 17.848 1 .298
Fisher's Exact Test .564 .282
Linear-by-Linear 13.340 1 .342
Association
N of Valid Cases 58
a. 0 cells (0.0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is 5.50.
b. Computed only for a 2x2 table

Risk Estimate
95% Confidence Interval
Value Lower Upper
 120

For cohort Kelompok = Kasus 2.611 1.816 3.753

N of Valid Cases 58

Usia_ibu_lebih_40_th * Kelompok

Crosstab
Kelompok
Kasus Kontrol Total
Usia_ibu_lebih_40_th 1 Count 2 2 4
% within Kelompok 6.9% 6.9% 6.9%
2 Count 27 29 54
% within Kelompok 93.1% 93.1% 93.1%
Total Count 29 29 58
% within Kelompok 100.0% 100.0% 100.0%

Chi-Square Tests
Asymptotic
Significance (2- Exact Sig. (2- Exact Sig. (1-
Value df sided) sided) sided)
Pearson Chi-Square 2.071a 1 1.000
Continuity Correctionb .518 1 .987
Likelihood Ratio 2.844 1 .997
Fisher's Exact Test 1.000 .500
Linear-by-Linear 2.036 1 .978
Association
N of Valid Cases 58
a. 2 cells (50.0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is 1.00.
b. Computed only for a 2x2 table

Risk Estimate
95% Confidence Interval
Value Lower Upper
For cohort Kelompok = Kasus 2.074 1.581 2.721
N of Valid Cases 58

Hamil_terakhir_lebih_10_thn * Kelompok

Crosstab
Kelompok
Kasus Kontrol Total
Hamil_terakhir_lebih_10_thn 1 Count 5 0 5
% within Kelompok 17.2% 0.0% 8.6%
2 Count 24 29 53
% within Kelompok 82.8% 100.0% 91.4%
Total Count 29 29 58
% within Kelompok 100.0% 100.0% 100.0%
 121

Chi-Square Tests
Asymptotic
Significance (2- Exact Sig. (2- Exact Sig. (1-
Value df sided) sided) sided)
Pearson Chi-Square 5.472a 1 .019
Continuity Correctionb 3.502 1 .061
Likelihood Ratio 7.404 1 .007
Fisher's Exact Test .052 .026
Linear-by-Linear 5.377 1 .020
Association
N of Valid Cases 58
a. 2 cells (50.0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is 2.50.
b. Computed only for a 2x2 table

Risk Estimate
95% Confidence Interval
Value Lower Upper
For cohort Kelompok = Kasus 2.208 1.643 2.969
N of Valid Cases 58

Lampiran 10
Uji Chi Sqaure Kadar sFlt-1, Kadar VEGF, dan Kadar VLGF dengan nilai
Odd Ratio (OR) dan IK95%

Kat_sFlt_1 * Kelompok

Crosstab
Kelompok
Kasus Kontrol Total
Kat_sFlt_1 Tinggi Count 25 5 30
% within Kelompok 86.2% 17.2% 51.7%
Rendah Count 4 24 28
% within Kelompok 13.8% 82.8% 48.3%
Total Count 29 29 58
% within Kelompok 100.0% 100.0% 100.0%

Chi-Square Tests
Asymptotic
Significance (2- Exact Sig. (2- Exact Sig. (1-
Value df sided) sided) sided)
Pearson Chi-Square 27.619a 1 .000
 122

Continuity Correctionb 24.926 1 .000

Likelihood Ratio 30.405 1 .000
Fisher's Exact Test .000 .000
Linear-by-Linear 27.143 1 .000
Association
N of Valid Cases 58
a. 0 cells (0.0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is 14.00.
b. Computed only for a 2x2 table

Risk Estimate
95% Confidence Interval
Value Lower Upper
Odds Ratio for Kat_sFlt_1 (Tinggi / 30.000 7.186 125.250
Rendah)
For cohort Kelompok = Kasus 5.833 2.322 14.656
For cohort Kelompok = Kontrol .194 .086 .439
N of Valid Cases 58

Kat_VEGF * Kelompok

Crosstab
Kelompok
Kasus Kontrol Total
Kat_VEGF Rendah Count 17 5 22
% within Kelompok 58.6% 17.2% 37.9%
TInggi Count 12 24 36
% within Kelompok 41.4% 82.8% 62.1%
Total Count 29 29 58
% within Kelompok 100.0% 100.0% 100.0%

Chi-Square Tests
Asymptotic
Significance (2- Exact Sig. (2- Exact Sig. (1-
Value df sided) sided) sided)
Pearson Chi-Square 10.545a 1 .001
Continuity Correctionb 8.861 1 .003
Likelihood Ratio 10.994 1 .001
Fisher's Exact Test .003 .001
Linear-by-Linear 10.364 1 .001
Association
N of Valid Cases 58
a. 0 cells (0.0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is 11.00.
b. Computed only for a 2x2 table
 123

Risk Estimate
95% Confidence Interval
Value Lower Upper
Odds Ratio for Kat_VEGF (Rendah / 6.800 2.019 22.901
TInggi)
For cohort Kelompok = Kasus 2.318 1.386 3.878
For cohort Kelompok = Kontrol .341 .153 .762
N of Valid Cases 58

Kat_VlGF * Kelompok

Crosstab
Kelompok
Kasus Kontrol Total
Kat_VlGF Rendah Count 20 5 25
% within Kelompok 69.0% 17.2% 43.1%
TInggi Count 9 24 33
% within Kelompok 31.0% 82.8% 56.9%
Total Count 29 29 58
% within Kelompok 100.0% 100.0% 100.0%

Chi-Square Tests
Asymptotic
Significance (2- Exact Sig. (2- Exact Sig. (1-
Value df sided) sided) sided)
Pearson Chi-Square 15.818a 1 .000
Continuity Correctionb 13.779 1 .000
Likelihood Ratio 16.712 1 .000
Fisher's Exact Test .000 .000
Linear-by-Linear 15.545 1 .000
Association
N of Valid Cases 58
a. 0 cells (0.0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is 12.50.
b. Computed only for a 2x2 table

Risk Estimate
95% Confidence Interval
Value Lower Upper
Odds Ratio for Kat_VlGF (Rendah / 10.667 3.075 37.003
TInggi)
For cohort Kelompok = Kasus 2.933 1.625 5.295
For cohort Kelompok = Kontrol .275 .122 .619
N of Valid Cases 58
 124

Lampiran 11
Uji Regresi Logistik Peran Kadar sFlt-1, Kadar VEGF, dan Kadar VlGF
Terhadap Terjadinya Preeklampsia

Variables in the Equation

95% [Link]
EXP(B)
B S.E. Wald df Sig. Exp(B) Lower Upper
Step 1a Kat__sFlt_1 3.623 .930 15.164 1 .000 37.433 6.045 231.798
Kat__VEGF 2.139 1.015 4.438 1 .035 8.492 1.161 62.134

Kat__VlGF 1.742 .862 4.080 1 .043 5.707 1.053 30.932

Constant -10.535 2.699 15.237 1 .000 .000

a. Variable(s) entered on step 1: Kat__sFlt_1, Kat__VEGF, Kat__VlGF.