Subscribe to DeepL Pro to translate larger
documents Visit [Link]/pro for more
information.
CHAPTER 9
Menilai Uji Coba
Terkontrol
Secara Acak
Bab ini mengeksplorasi isu-isu yang relevan dengan uji coba
terkontrol secara acak (RCT) yang tidak tercakup dalam pertanyaan-
pertanyaan inter-regional rinci yang dijelaskan dalam Bab 5. Daftar
semua pertanyaan tentang bias (kritis, penting, dan indikatif) dan
pertanyaan tentang nilai disajikan di akhir bab. Daftar pertanyaan yang
lengkap ini memberikan panduan yang komprehensif untuk penilaian
RCT.
Pertanyaan-pertanyaan kritis untuk bias
RCT adalah jenis eksperimen terkontrol yang menguji apakah satu
pengobatan menghasilkan hasil kesehatan yang lebih baik daripada
yang lain. RCT menyediakan metode yang paling ketat dan dapat
diandalkan untuk mengevaluasi efektivitas intervensi perawatan
kesehatan. Jenis RCT yang paling umum adalah RCT dengan dua
kelompok: satu kelompok yang menerima intervensi baru (kelompok
perlakuan), dan
Buku Saku Penilaian Kritis, Edisi Kedua. Iain K. Crombie.
© 2022 John Wiley & Sons Ltd. Diterbitkan tahun 2022 oleh John Wiley & Sons Ltd.
60
Pertanyaan-pertanyaan 61
kritis untuk bias
yang lain intervensi standar (kelompok kontrol). Empat pertanyaan
yang sangat penting untuk bias dalam RCT.
Apakah pasien dialokasikan secara acak untuk perawatan?
Tujuan dari alokasi acak adalah untuk menghasilkan dua kelompok
pasien yang serupa pada awal (pada awal penelitian). Hal ini
memungkinkan perbandingan yang adil dari hasil kedua perawatan.
Angka acak yang dihasilkan komputer digunakan untuk membuat
urutan pasien yang akan dialokasikan untuk perawatan. Hal ini
memastikan bahwa setiap pasien memiliki kesempatan yang sama
untuk dialokasikan ke pengobatan baru seperti halnya menjadi kontrol.
Pengacakan secara acak akan menghasilkan kelompok yang
sebanding. Proses pembuatan urutan acak harus selalu dijelaskan.
Akan lebih baik jika alokasi acak dilakukan bersama dengan unit uji
klinis independen.
Tidak semua uji klinis menggunakan alokasi acak dan mungkin
tidak memungkinkan untuk membuat perbandingan yang adil terhadap
perawatan. Istilah quasi-acak adalah sinyal peringatan - biasanya
berarti bahwa pasien telah dialokasikan ke dalam perawatan
menggunakan metode yang nyaman bagi para peneliti, seperti hari
masuk rumah sakit atau berdasarkan tanggal lahir genap atau ganjil.
Metode-metode ini dapat diprediksi dan dapat memungkinkan
seseorang yang termotivasi untuk ikut campur dengan urutan di mana
pasien dialokasikan untuk perawatan. Merusak urutan pengacakan
akan menyebabkan bias.
Apakah alokasi untuk perawatan disembunyikan?
Upaya harus dilakukan untuk menyembunyikan kelompok yang
dialokasikan untuk setiap pasien dari staf layanan kesehatan yang
merekrut pasien. Tujuannya adalah untuk mencegah dokter atau
peneliti mengubah urutan pasien yang diberikan perawatan. Misalkan
seorang dokter, yang akan memasukkan pasien baru ke dalam uji coba,
berpikir bahwa pasien tersebut harus menerima pengobatan intervensi
(baru). Jika pasien telah dialokasikan ke pengobatan kontrol, dokter
mungkin memutuskan untuk mengeluarkan mereka dari penelitian.
Mengecualikan beberapa pasien secara selektif dapat menimbulkan
bias
62 Bab Menilai uji coba terkontrol secara
9 acak
hasilnya. Uji coba dengan metode penyembunyian yang tidak
memadai atau tidak dijelaskan dengan baik sering kali menghasilkan
estimasi yang tidak akurat mengenai manfaat intervensi (dibandingkan
dengan studi dengan penyembunyian berkualitas tinggi).
Penyembunyian alokasi yang buruk adalah salah satu penyebab utama
bias dalam uji coba acak.
Mungkinkah kurangnya pembiasan dapat membiaskan
penilaian terhadap hasilnya?
Bias dapat muncul dalam penilaian hasil jika salah satu dari kelompok
berikut ini mengetahui pengobatan yang diterima pasien: dokter yang
menangani pasien, pasien yang melaporkan hasil pengobatan, peneliti
yang mengukur hasil pengobatan, atau ahli statistik yang menganalisis
data. Seorang dokter yang peduli yang berpikir bahwa satu perawatan
kurang efektif mungkin akan memberikan kompensasi dengan
memberikan perawatan yang lebih baik kepada pasien yang
menerimanya. Pasien yang percaya bahwa mereka mendapatkan obat
baru yang mahal mungkin melaporkan bahwa mereka lebih baik
daripada yang sebenarnya. Peneliti mungkin, melalui antusiasme yang
salah tempat untuk uji coba, secara tidak sadar mendorong pengukuran
untuk mendukung pengobatan baru. Seorang ahli statistik dapat
tergoda untuk mencari data untuk beberapa perbedaan yang akan
mendukung salah satu terapi. Untuk mencegah bias, pasien, dokter,
peneliti, dan ahli statistik harus buta terhadap pengobatan yang
diberikan.
Mungkinkah kehilangan tindak lanjut menjadi sumber bias?
Dalam uji klinis, kontak dengan beberapa pasien mungkin hilang
selama periode tindak lanjut. Yang menjadi perhatian adalah apakah
pasien yang tidak dapat dihubungi tersebut memiliki keistimewaan.
Sebagai contoh, jika pengobatan baru ini efektif, beberapa pasien
mungkin tidak menghadiri janji temu yang dijadwalkan karena mereka
telah sembuh total dan tidak merasa perlu hadir. Atau, jika pengobatan
baru itu kurang efektif, beberapa pasien mungkin sangat sakit sehingga
mereka tidak dapat melakukan perjalanan ke tempat janji temu.
Apapun alasannya, kehilangan pasien secara selektif akan membiaskan
estimasi manfaat pengobatan.
Jumlah bias meningkat ketika sejumlah besar orang yang diacak
tidak disertakan dalam analisis hasil.
Pertanyaan-pertanyaan 63
kritis untuk bias
Aturan praktis untuk kehilangan pasien yang perlu ditindaklanjuti
adalah bahwa kehilangan <5% tidak mungkin menyebabkan bias dan
kehilangan >20% adalah hal yang serius, dan kehilangan antara 5
dan 20% adalah hal yang bermasalah. Kekhawatiran akan meningkat
jika lebih banyak pasien yang hilang dari satu kelompok pengobatan
dibandingkan kelompok lainnya, karena hal ini menunjukkan bahwa
ada kemungkinan kehilangan pasien secara selektif.
Ketika kehilangan tindak lanjut mungkin menjadi masalah, teknik
imputasi berganda dapat digunakan untuk mengestimasi data hasil
yang hilang. Imputasi berganda yang dilakukan dengan benar dapat
mengatasi bias yang disebabkan oleh hilangnya tindak lanjut. (Ini
adalah proses statistik canggih yang berada di luar cakupan buku ini).
Sebuah teknik alternatif tetapi tidak tepat, yaitu last case carried
forward, biasanya digunakan untuk mengkompensasi data hasil yang
hilang. Metode ini telah dikritik secara luas karena lebih cenderung
menyebabkan bias daripada mencegahnya. Panduan yang ada saat ini
adalah bahwa penggunaan teknik ini mengindikasikan bahwa sebuah
uji coba memiliki risiko bias yang tinggi.
Apakah hasilnya telah dilaporkan secara selektif?
Banyak uji coba yang mengumpulkan data tentang beberapa ukuran
hasil. Studi semacam itu harus memilih satu hasil sebagai hasil utama
yang digunakan untuk mengukur efektivitas intervensi. Ukuran hasil
lainnya digolongkan sebagai sekunder dan digunakan untuk membantu
menginterpretasikan temuan dari hasil utama dan bukan untuk menguji
efektivitas. Sebagai contoh, mereka dapat menjelaskan mekanisme
kerja pengobatan. Studi yang tidak menetapkan hasil primer dan
sekunder dapat melakukan beberapa pengujian, dengan hanya
menyajikan hasil untuk hasil yang memberikan hasil yang signifikan
secara statistik.
Penelitian terbaru menunjukkan bahwa hasil utama yang
dilaporkan dalam makalah yang diterbitkan sering kali berbeda dari
yang diidentifikasi dalam protokol penelitian. Kadang-kadang hal ini
dilakukan untuk alasan yang baik. Sebagai contoh, hasil penelitian
dapat diubah jika terbukti sulit untuk mengumpulkan data yang akurat
dari hasil penelitian yang asli. Namun, pengalihan hasil dan penyajian
selektif dapat dilakukan untuk menyesatkan. Teknik yang umum
dilakukan adalah mengganti hasil utama yang tidak signifikan dengan
hasil sekunder yang signifikan secara statistik. Hasil utama yang
dimaksudkan diturunkan ke status sekunder atau bahkan diabaikan
sama sekali. Kadang-kadang ukuran hasil yang tidak disebutkan dalam
protokol menggantikan hasil utama.
64 Bab Menilai uji coba terkontrol secara
9 acak
hasil. Substitusi ini sering kali mendukung hasil yang memiliki ukuran
efek yang besar dan signifikan secara statistik. Hal ini mengakibatkan
manfaat pengobatan yang terlalu berlebihan. Mengungkap jenis bias
ini memakan waktu: ini melibatkan pencarian protokol penelitian atau
rincian pendaftaran uji coba untuk dibandingkan dengan laporan yang
dipublikasikan. Dalam banyak kasus, informasi ini tidak tersedia.
Pelaporan hasil yang selektif merupakan sumber bias yang penting
namun sulit dideteksi.
Pertanyaan-pertanyaan penting untuk bias
Apakah uji coba terdaftar atau protokol dipublikasikan?
Para peneliti sangat dianjurkan untuk mendaftarkan uji coba mereka di
salah satu dari beberapa registrasi internasional yang telah ditetapkan
(misalnya International Clinical Trials Registry Platform dan
clinicaltri- [Link]). Hal ini harus dilakukan sebelum pasien pertama
direkrut ke dalam penelitian. Tujuan dari pendaftaran adalah untuk
meningkatkan kualitas uji coba: adanya catatan online yang mudah
diakses tentang metode dimaksudkan untuk mencegah perubahan
metode selama pelaksanaan penelitian. Dibandingkan dengan
penelitian yang terdaftar, penelitian yang tidak terdaftar memiliki
metodologi yang lebih buruk dan melaporkan ukuran efek yang lebih
besar. Penelitian yang terdaftar akan menyatakan hal ini dengan jelas,
sehingga penelitian yang tidak menyebutkan registrasi kemungkinan
besar memiliki risiko bias yang tinggi.
Selain pendaftaran, protokol penelitian sering kali dipublikasikan
dalam jurnal medis atau tersedia secara online. Hal ini memberikan
informasi tambahan mengenai metode dan analisis data, sehingga
memudahkan untuk memeriksa perubahan dalam rincian studi.
Pendaftaran dan publikasi protokol memberikan perlindungan terhadap
perubahan yang tidak direncanakan pada metodologi. Namun, mereka
tidak memberikan jaminan: banyak uji coba yang telah didaftarkan,
atau telah menyediakan protokol lengkap, masih membuat perubahan
pada hasil utama atau analisis statistik.
Apakah kelompok perlakuan sebanding pada saat awal?
Alokasi perawatan secara acak digunakan untuk mencegah bias dalam
menugaskan pasien ke dalam perawatan. Namun, teknik ini tidak
Pertanyaan-pertanyaan 65
untuk bias
penting
menjamin bahwa kedua kelompok perlakuan akan identik pada awal
penelitian. Secara kebetulan, beberapa pasien yang sakit parah dapat
dialokasikan ke salah satu kelompok daripada kelompok lainnya.
Kelompok yang tidak sebanding juga dapat terjadi karena masalah
dalam proses pengacakan, terutama karena jadwal alokasi yang tidak
memadai.
Ketika kelompok-kelompok tersebut tidak setara pada awal,
estimasi ukuran efek dapat menjadi bias. Penyesuaian statistik untuk
faktor perancu dapat mengurangi dampak perbedaan awal antara
kelompok. Jika ada perbedaan yang berpotensi penting antara
kelompok, dan tidak ada penyesuaian yang dilakukan, ukuran efek
dapat menjadi bias. Semua uji coba harus melaporkan karakteristik
dasar dari kelompok intervensi dan kelompok kontrol dan harus
mengomentari setiap perbedaan yang diamati.
Apakah kelompok perlakuan dan kelompok kontrol
menerima perawatan yang sama?
Terlepas dari intervensi yang diteliti, kelompok perlakuan dan kontrol
harus menerima tingkat perawatan yang sama. Penyimpangan dari
perawatan yang sama disebut sebagai bias kinerja. Hal ini dapat terjadi
jika protokol penelitian menyatakan bahwa satu kelompok harus
melakukan lebih banyak kunjungan tindak lanjut daripada kelompok
lainnya. Kunjungan yang lebih banyak akan memberikan lebih banyak
kesempatan kepada pasien untuk melaporkan gejala dan akan
memberikan lebih banyak kesempatan kepada dokter untuk
memerintahkan pemeriksaan atau meresepkan obat tambahan.
Demikian pula, jika satu kelompok menerima lebih banyak tes, atau
konseling dan dukungan umum, maka ukuran efeknya bisa menjadi
bias. Perbedaan dalam perawatan tambahan dapat menyebabkan bias.
Bias kinerja juga dapat terjadi jika tim kesehatan yang merawat
pasien mengetahui perawatan yang diberikan. Jika perawatan dianggap
lebih rendah atau memiliki risiko efek samping yang lebih tinggi,
perawatan tambahan mungkin akan diberikan kepada pasien. Hal ini
dapat menyebabkan bias. Memastikan bahwa staf layanan kesehatan
tidak mengetahui kelompok pengobatan dapat mencegah hal ini.
Apakah lamanya tindak lanjut memadai?
Lamanya masa tindak lanjut akan bergantung pada penyakit yang
sedang ditangani dan efek pengobatan. Sebagai contoh, pasien dengan
penyakit menular
66 Bab Menilai uji coba terkontrol secara
9 acak
Penyakit-penyakit ini biasanya sembuh setelah beberapa hari, kadang-
kadang berminggu-minggu, setelah pengobatan antibiotik. Sebaliknya,
pasien dengan depresi atau artritis reumatoid mungkin perlu minum
obat selama berbulan-bulan atau bertahun-tahun. Untuk pasien-pasien
ini, periode tindak lanjut harus cukup lama agar bermakna secara
klinis. Interval yang pendek bisa gagal mendeteksi manfaat dari
pengobatan. Atau, dapat mendeteksi manfaat jangka pendek yang tidak
berkelanjutan, yang mengarah ke perkiraan yang terlalu tinggi dari
nilai sebenarnya. Panjang interval tindak lanjut harus dapat
dipertanggungjawabkan.
Apakah hasilnya didefinisikan dengan jelas, dan diukur
dengan cara yang sama untuk kelompok intervensi dan
kelompok kontrol?
Bias dapat terjadi jika ada perbedaan antara kelompok dalam cara
pengukuran hasil. Mereka yang melakukan pengukuran harus
menerima pelatihan yang sama dalam penggunaan instrumen
pengumpulan data (kuesioner atau perangkat/peralatan) dan data harus
dikumpulkan dalam lingkungan yang sama (klinik atau rumah).
Meskipun makalah yang dipublikasikan sering tidak memberikan
tingkat detail ini, penting untuk memastikan bahwa setiap perbedaan
hasil antara intervensi dan kontrol bukan merupakan konsekuensi dari
perbedaan teknik pengukuran.
Apakah hasilnya dianalisis berdasarkan niat untuk
mengobati?
Dalam perjalanan RCT, pasien mungkin mengalami perubahan
pengobatan dan bahkan mungkin berpindah dari satu pengobatan ke
pengobatan lainnya. Apa pun yang terjadi, pendekatan yang
direkomendasikan adalah menganalisis penelitian berdasarkan
kelompok yang pertama kali dialokasikan untuk pasien (niat untuk
mengobati). Pendekatan ini merefleksikan apa yang akan terjadi ketika
pengobatan digunakan dalam perawatan rutin, di mana perubahan
pengobatan sering terjadi.
Pendekatan alternatif, analisis per protokol, mengecualikan pasien
yang tidak menerima pengobatan yang dimaksud. Ini termasuk mereka
yang melewatkan beberapa pengobatan atau mengalami perubahan
pengobatan. Argumennya adalah bahwa perkiraan efektivitas dapat
menyesatkan jika beberapa pasien tidak menerima perawatan penuh.
Hal ini ada benarnya. Masalahnya adalah bahwa analisis per-protokol
Pertanyaan-pertanyaan 67
penting
u n tu k b ia s
m e n g a b a i k a n kekhawatiran bahwa pasien yang
pengobatannya diubah, atau
Pertanyaan- 67
tentang nilai
pertanyaan
yang ditarik dari penelitian, mungkin secara sistematis berbeda dengan
mereka yang tidak berubah. Mengecualikan pasien-pasien ini dari
analisis dapat menimbulkan perbedaan antara kedua kelompok, dan
perbandingan pengobatan tidak lagi adil. Konsekuensinya adalah
bahwa analisis per-protokol cenderung menyebabkan lebih banyak
bias daripada niat untuk mengobati. Metode analisis per protokol
sangat tidak dianjurkan.
Versi yang lebih ekstrem dari analisis per-protokol adalah
modifikasi niat untuk mengobati (mITT). Ini melibatkan pengecualian
pasien dari analisis karena berbagai alasan yang sering kali
meragukan. Istilah ini tidak memiliki definisi yang disepakati.
Penelitian yang menggunakannya harus diperlakukan sebagai
penelitian dengan risiko bias yang sangat tinggi.
Mungkinkah ukuran sampel yang kecil menjadi masalah?
Uji coba dengan jumlah pasien yang sedikit sering kali menghasilkan
estimasi manfaat pengobatan yang berlebihan. Dalam banyak kasus,
temuan-temuan dari studi ini kemudian dibantah ketika RCT tambahan
dilakukan. Temuan yang berlebihan ini dapat disebabkan oleh
permainan kebetulan, sehingga dari sekian banyak uji coba kecil,
beberapa akan menghasilkan ukuran efek yang sangat besar.
Uji coba kecil sangat rentan terhadap ketidakseimbangan pada
awal, sehingga lebih rentan terhadap perancu. Jika hanya 50 atau lebih
pasien yang direkrut, ketidakseimbangan pada awal sangat mungkin
terjadi, dan penyesuaian untuk perancu mungkin tidak dapat
memperbaiki masalah ini. (Untuk alasan teknis, perancu hanya dapat
menyesuaikan satu atau dua perancu jika ukuran sampel kecil. Hal ini
membatasi jumlah penyesuaian untuk perancu, sehingga penelitian
menjadi berisiko bias). RCT dengan ukuran sampel yang kecil dan
ukuran efek yang besar secara tak terduga berpotensi tidak dapat
diandalkan.
Pertanyaan-pertanyaan tentang nilai
Semua pertanyaan nilai untuk RCT telah dibahas dalam Bab 5, kecuali
satu pertanyaan tentang bahaya.
68 Bab Menilai uji coba terkontrol secara
9 acak
Apakah data tentang bahaya telah disajikan dan
didiskusikan?
Banyak pengobatan yang memiliki efek samping yang tidak
diinginkan: amoksisilin dapat menyebabkan mual dan diare,
amitriptilin menyebabkan mulut kering dan sedasi, dan operasi
pembedahan tentu saja memiliki bahaya. Ketika menilai nilai, efek
menguntungkan dari sebuah terapi harus diseimbangkan dengan efek
sampingnya, dengan mempertimbangkan frekuensi dan tingkat
keparahannya.
Mengidentifikasi bahaya itu sulit. Efek samping dari pengobatan
sering kali tidak diketahui, dan efek samping yang baru atau tidak
terduga mungkin tidak dikenali. Karena RCT umumnya memiliki
kurang dari 100 pasien dan memiliki masa tindak lanjut yang relatif
singkat, bahaya yang jarang terjadi dan bersifat jangka panjang
mungkin tidak terdeteksi. Efek samping yang terdeteksi selama
pelaksanaan uji coba sering kali tidak dilaporkan dalam laporan yang
dipublikasikan. Ketika dilaporkan, penelitian terkadang memberikan
jumlah total pasien dengan efek samping, tanpa informasi mengenai
tingkat keparahan efek tersebut. Dalam beberapa kasus, efek samping
hanya digambarkan sebagai efek yang dapat ditoleransi atau dapat
diterima. Kurangnya data tentang frekuensi dan tingkat keparahan efek
samping berarti rasio manfaat dan kerugian tidak dapat dievaluasi,
sehingga nilai pengobatan menjadi tidak pasti.
Daftar lengkap untuk penilaian uji klinis*.
* Pertanyaan yang dicetak miring adalah pertanyaan standar yang
dijelaskan di Bab 5.
Pertanyaan-pertanyaan kritis untuk bias
Apakah pasien dialokasikan secara acak ke dalam
perawatan? Apakah alokasi untuk perawatan
disembunyikan?
Apakah kurangnya informasi yang membutakan dapat membiaskan
penilaian terhadap hasil? Apakah hilangnya tindak lanjut dapat
menjadi sumber bias?
Apakah hasilnya telah dilaporkan secara selektif?
Pertanyaan-pertanyaan penting untuk bias
Apakah uji coba terdaftar atau protokol dipublikasikan?
Pertanyaan- 69
tpertanyaan
e n t a n g n i la i
A p a k a h s t r a tegi rekrutmen dijelaskan dengan jelas?
Daftar lengkap untuk penilaian uji klinis*. 69
Apakah pengukuran cenderung valid dan dapat diandalkan?
Apakah kelompok perlakuan dan kelompok kontrol sebanding pada
saat awal? Apakah kelompok perlakuan dan kelompok kontrol
menerima perawatan yang sama?
Apakah lamanya tindak lanjut memadai?
Apakah hasil didefinisikan dengan jelas, dan diukur dengan cara yang
sama untuk kelompok intervensi dan kelompok kontrol?
Mungkinkah data yang hilang menjadi masalah?
Apakah hasilnya dianalisis berdasarkan niat untuk mengobati?
Apakah metode statistik yang digunakan sudah tepat?
Apakah penyesuaian untuk perancu sudah memadai?
Mungkinkah ukuran sampel yang kecil menjadi masalah?
Apakah semua temuan utama telah
dibahas? Apakah ada pengerukan data?
Apakah putaran telah digunakan untuk menyesatkan?
Mungkinkah konflik kepentingan telah mempengaruhi
temuan-temuannya? Apakah ada keterlibatan industri
dalam penelitian ini?
Pertanyaan indikatif untuk bias
Apakah tujuan penelitian terfokus?
Apakah ukuran sampel sudah sesuai dan
tercapai? Apakah studi percontohan dilakukan?
Bagaimana temuan nol diinterpretasikan?
Apakah diskusi tentang batasan studi bermanfaat?
Pertanyaan tentang nilai
Apakah karakteristik partisipan dan latar penelitian telah dijelaskan
secara memadai?
Apakah ukuran hasil penting bagi pasien? Apakah
ukuran efeknya cukup besar untuk menjadi
penting? Apakah ketepatan dinilai?
Apakah data tentang bahaya telah disajikan dan didiskusikan?
Seberapa masuk akalkah temuan ini?
Bagaimana hasilnya dibandingkan dengan laporan sebelumnya?