Panduan Ramipril untuk Hipertensi dan Gagal Jantung
Panduan Ramipril untuk Hipertensi dan Gagal Jantung
StatPearls [Internet]. Pulau Harta Karun (FL): Penerbitan StatPearls; 2024 Januari-.
Obat Rami
Munish Chauhan ; Jayesh [Link] ; Faran Ahmad .
Kegiatan ini mengulas indikasi ramipril, mekanisme kerja, farmakokinetik, dosis, dan pemberian.
Selain itu, kegiatan ini juga menyoroti efek samping yang signifikan, kontraindikasi, parameter
pemantauan, dan interaksi obat. Dengan meningkatkan pemahaman dokter tentang aspek-aspek
ini, artikel ini meningkatkan pengelolaan hipertensi dan penyakit kardiovaskular.
Tujuan:
Identifikasi indikasi dan kontraindikasi yang tepat untuk meresepkan ramipril bagi pasien
dengan hipertensi dan kondisi kardiovaskular.
Terapkan kolaborasi dan komunikasi yang efektif di antara anggota tim interprofesional
untuk mencapai hasil dan kemanjuran pengobatan yang lebih baik bagi pasien yang
menerima ramipril.
Indikasi
Indikasi yang Disetujui FDA
Gagal jantung: Ramipril digunakan untuk mencegah perkembangan gagal jantung dengan fraksi
ejeksi rendah (HFrEF) setelah infark miokard (MI). Biasanya, ramipril dosis rendah dimulai
dalam beberapa jam setelah memastikan MI. [1] [2] Terapi medis yang diarahkan pada tujuan
untuk HFrEF mencakup pengobatan untuk pasien dengan fraksi ejeksi ventrikel kiri (LVEF)
kurang dari 40%. [3]
Risiko kardiovaskular: Ramipril diresepkan untuk mengurangi risiko MI, stroke, dan kematian
pada pasien yang berusia lebih dari 55 tahun dengan risiko tinggi penyakit aterosklerotik dan
kejadian jantung buruk yang serius.
Penggunaan di Luar Label
STEMI: Menurut pedoman dari American College of Cardiology (ACC) dan American Heart
Association (AHA), ramipril direkomendasikan untuk pasien dengan hemodinamik stabil dengan
riwayat elevasi segmen ST MI (STEMI). [4]
NSTEMI: Menurut pedoman AHA/ACC untuk pasien dengan infark miokard non-ST elevasi
(NSTEMI), pasien dengan LVEF kurang dari 40% dan mereka yang memiliki hipertensi,
diabetes, atau penyakit ginjal kronis yang stabil harus diberi resep ACE inhibitor seperti ramipril.
Obat ini harus dilanjutkan tanpa batas waktu kecuali ada kontraindikasi. [5]
CKD: Menurut pedoman Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO), ramipril dapat
mengobati pasien dengan penyakit ginjal kronis (CKD), terlepas dari status diabetesnya. Untuk
anak-anak dengan CKD dan hipertensi, ACE inhibitor seperti ramipril direkomendasikan sebagai
pengobatan awal. Ramipril telah menunjukkan efektivitasnya dalam mengurangi proteinuria
pada pasien ini. [6]
Mekanisme Aksi
Sistem renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) sangat penting untuk mengatur tekanan darah
dalam tubuh manusia. [7] [8] Berikut ini adalah gambaran singkat tentang RAAS dan efeknya.
2. Renin, enzim yang diproduksi oleh sel-sel jukstaglomerular yang terletak di arteriol aferen
glomeruli, dilepaskan sebagai respons terhadap berkurangnya perfusi ginjal yang
disebabkan oleh tekanan darah rendah.
5. Ketika angiotensin I melewati paru-paru, ia diubah menjadi angiotensin II oleh ACE dalam
sel endotel vaskular paru.
Ramipril dan metabolit aktifnya, ramiprilat, bertindak sebagai penghambat ACE, menghambat
ACE yang beredar dan jaringan. Penghambatan ini menyebabkan pembentukan angiotensin II
yang terhambat. Akibatnya, aktivitas simpatik menurun, dan terjadi penurunan penyerapan
kembali natrium dan air dari ginjal. Selain itu, otot polos di arteriol menjadi rileks, sehingga
menurunkan tekanan darah. ACE juga berperan dalam memecah bradikinin, suatu agen
vasopresor. Kadar bradikinin yang meningkat akibat penghambatan ACE dapat berkontribusi
terhadap efek terapeutik ramipril. Namun, kadar bradikinin yang meningkat juga dapat
menyebabkan batuk kering, efek samping umum dari penghambat ACE. [9]
Farmakokinetik
Penyerapan: Ramipril mudah diserap saat diminum; konsentrasi plasma maksimum dalam
jendela terapi biasanya tercapai dalam waktu 1 jam. Ketersediaan hayati ramipril sekitar 50%
hingga 60%. Meskipun makanan tidak berdampak signifikan terhadap tingkat penyerapan
ramipril, mengonsumsi obat bersama makanan dapat memperlambat laju penyerapan.
Distribusi: Ramipril sebagian besar dimetabolisme menjadi bentuk aktifnya, ramiprilat. Kedua
zat tersebut menunjukkan ikatan protein plasma yang signifikan: 73% untuk ramipril dan 56%
untuk ramiprilat.
Metabolisme: Penghapusan gugus ester dari ramipril membentuk metabolit aktifnya, ramiprilat.
Selain itu, glukuronidasi ramipril dan ramiprilat menghasilkan metabolit yang tidak aktif. Perlu
dicatat, ramipril bukanlah substrat, inhibitor, atau penginduksi enzim sitokrom P450. [10]
Eliminasi: Eliminasi ramipril terjadi dalam 3 fase. Fase awal melibatkan penurunan cepat
konsentrasi plasma, ditandai dengan distribusi ke jaringan dan plasma, dengan waktu paruh
sekitar 2 hingga 4 jam. Fase ini diikuti oleh eliminasi nyata, di mana ramiprilat bebas
dieliminasi, dan waktu paruhnya sekitar 9 hingga 18 jam. Fase terakhir adalah eliminasi terminal,
dengan waktu paruh lebih dari 50 jam.
Ramipril terutama diekskresikan melalui urin (60%) dan tinja (40%). Pada pasien dengan klirens
kreatinin (CrCl) kurang dari 40 mL/menit/1,73 m², konsentrasi plasma puncak ramiprilat dua kali
lebih tinggi daripada mereka yang tidak memiliki gangguan ginjal. Demikian pula, kadar
terendah cenderung meningkat 5 kali lipat, dan area di bawah kurva (AUC), yang mewakili
paparan obat, meningkat 3 hingga 4 kali lipat pada pasien ini. Pasien dengan gangguan hati, yang
memengaruhi metabolisme ramipril, dapat mengalami peningkatan kadar plasma sekitar 3 kali
lipat.
Administrasi
Bentuk Dosis dan Kekuatan yang Tersedia
Ramipril tersedia dalam bentuk kapsul oral 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg, dan 10 mg. Pasien yang
mengalami kesulitan menelan kapsul ramipril dapat membuka kapsul dan mencampur isinya
dengan 120 mL air, saus apel, atau jus untuk memudahkan pemberian.
Dosis Dewasa
HFrEF: Dosis awal ramipril yang direkomendasikan adalah 1,25 hingga 2,5 mg sekali sehari,
secara bertahap ditingkatkan hingga dosis target 10 mg sekali sehari. [3]
Hipertensi: Pasien yang tidak mengonsumsi diuretik harus memulai dengan dosis awal 2,5 mg,
diberikan sekali sehari. Dosis ini dapat disesuaikan berdasarkan respons tekanan darah pasien,
berkisar antara 2,5 hingga 20 mg setiap hari, diberikan dalam dosis tunggal atau 2 dosis terbagi
sama rata. Jika efek antihipertensi berkurang pada akhir interval pemberian dosis, dokter dapat
mempertimbangkan untuk meningkatkan dosis atau memberikannya dua kali sehari. Selain itu,
diuretik dapat ditambahkan ke dalam rejimen pengobatan jika monoterapi ramipril tidak efektif
mengendalikan tekanan darah. [11] [12]
Gangguan ginjal: Penyesuaian dosis untuk pasien dengan gangguan ginjal berdasarkan indikasi
tercantum di bawah ini.
Hipertensi
CrCl <40: Mulai dengan 1,25 mg setiap hari, dengan dosis maksimum 5 mg setiap
hari.
Hemodialisis: 1,25 hingga 5 mg setiap hari dalam 1 atau 2 dosis tanpa suplemen
pasca-dialisis.
Dialisis peritoneal: 1,25 hingga 5 mg setiap hari dalam 1 atau 2 dosis, suplemen
tidak dijelaskan secara jelas.
Gangguan hati: Dokter harus berhati-hati saat memberikan ramipril kepada pasien dengan
gangguan hati, khususnya sirosis berat atau asites, karena tidak ada dosis pasti untuk pasien ini.
Pertimbangan menyusui: Karena tidak ada informasi tersedia tentang penggunaan ramipril
selama menyusui, obat alternatif (misalnya, LactMed ® ) mungkin lebih disukai, terutama saat
menyusui bayi baru lahir atau bayi prematur.
Pasien yang lebih tua: Untuk pertimbangan dosis yang tepat dan tindakan pencegahan saat
memberikan ramipril kepada pasien yang lebih tua, lihat bagian tentang gangguan ginjal dan hati.
Dampak buruk
Reaksi merugikan berikut telah dikaitkan dengan pemberian ramipril.
Batuk kering: Batuk kering terjadi ketika ramipril menghambat degradasi bradikinin, substrat
ACE, di jaringan paru-paru, yang menyebabkan peningkatan kadar bradikinin dalam tubuh.
Pasien keturunan Afro-Karibia mungkin mengalami efek samping ini lebih sering daripada
populasi pasien lainnya. Batuk biasanya berkembang dalam beberapa bulan setelah memulai
pengobatan dan cenderung membaik dalam 1 bulan setelah menghentikan pengobatan. Varian
genetik tertentu dan jenis kelamin perempuan diidentifikasi sebagai faktor risiko batuk kering.
[14] [15]
Hipotensi postural: Beberapa pasien, terutama orang dewasa yang lebih tua, mungkin
mengalami hipotensi postural, yang dapat meningkatkan risiko terjatuh, cedera kepala, dan patah
tulang. Gejala seperti pusing dan sakit kepala ringan dapat terjadi saat pasien dengan cepat
beralih dari posisi duduk ke berbaring lalu berdiri. Pasien harus menerima konseling tentang
potensi gejala hipotensi postural selama awal pengobatan.
Hiperkalemia: Hiperkalemia telah dilaporkan terjadi pada sekitar 1% hingga 10% pasien yang
mengonsumsi ramipril.
Gejala seperti kecemasan: Pasien dengan kecemasan atau tremor harus diawasi secara ketat
terhadap gejala-gejala ini selama beberapa minggu setelah memulai terapi ramipril.
Angioedema: Ramipril dapat menyebabkan angioedema kapan saja selama pengobatan, dengan
keterlibatan khas pada usus atau daerah kepala dan leher, yang dapat menimbulkan risiko pada
saluran napas. [16]
Efek samping ramipril yang jarang terjadi lainnya mungkin termasuk hipoperfusi, gangguan
pergerakan, onikolisis, dan gangguan oral.
Interaksi Obat-Obatan
Diuretik: Pasien yang mengonsumsi diuretik, terutama mereka yang baru saja memulai terapi
diuretik, terkadang dapat mengalami penurunan tekanan darah yang signifikan saat memulai
pengobatan dengan ramipril. Untuk meminimalkan risiko hipotensi, pertimbangkan untuk
mengurangi atau menghentikan diuretik atau menambah asupan garam sebelum memulai
ramipril. Jika penyesuaian ini tidak memungkinkan, disarankan untuk menurunkan dosis awal
ramipril.
Agen yang meningkatkan kalium serum: Pemberian obat yang meningkatkan kadar kalium
serum bersamaan dengan ramipril dapat menyebabkan hiperkalemia. Dokter harus memantau
kadar kalium serum pada pasien ini.
Agen lain yang memengaruhi sistem renin-angiotensin: Pasien tidak boleh mengonsumsi
inhibitor RAS bersamaan dengan ramipril. Secara khusus, aliskiren dengan ramipril tidak boleh
diberikan kepada pasien diabetes.
Litium: Peningkatan kadar litium dalam serum dan gejala keracunan litium telah diamati pada
pasien yang mengonsumsi litium dengan ACE inhibitor. Oleh karena itu, pemantauan kadar
litium dalam serum secara berkala sangat dianjurkan. Risiko keracunan litium dapat meningkat
lebih lanjut jika diuretik juga diberikan.
Emas: Ada laporan langka mengenai reaksi nitritoid (gejala meliputi mual, muntah, muka
memerah, dan hipotensi) yang terjadi pada pasien yang menjalani terapi dengan emas suntik
(natrium aurothiomalate) dan terapi penghambat ACE secara bersamaan, termasuk ramipril.
NSAID: Pada pasien yang lebih tua, mengalami kekurangan volume (seperti mereka yang
menjalani terapi diuretik), atau memiliki penyakit ginjal, pemberian NSAID (termasuk inhibitor
COX-2 selektif) bersamaan dengan inhibitor ACE seperti ramipril dapat memperburuk fungsi
ginjal, yang berpotensi mengakibatkan gagal ginjal akut. Efek ini umumnya reversibel.
Pemantauan fungsi ginjal secara teratur dianjurkan bagi pasien yang menerima terapi ramipril
dan NSAID secara bersamaan.
Kontraindikasi
Kondisi berikut merupakan kontraindikasi pemberian ramipril.
Hipersensitivitas: Ramipril harus dihindari pada pasien dengan hipersensitivitas yang diketahui
terhadap obat tersebut, inhibitor ACE lainnya, atau komponen apa pun dalam formulasi, karena
merupakan kontraindikasi utama.
Angioedema: Ramipril tidak boleh digunakan pada pasien dengan riwayat angioedema
herediter atau idiopatik atau mereka yang pernah mengalami angioedema setelah mengonsumsi
ACE inhibitor. [16]
Hiperkalemia: Aldosteron berperan penting dalam ekskresi kalium dari ginjal. Akibatnya,
kadar aldosteron yang rendah dapat menyebabkan hiperkalemia. Karena efek ramipril pada
produksi aldosteron, pengobatan harus dihentikan atau dihentikan pada pasien yang mengalami
hiperkalemia, yang didefinisikan sebagai kadar kalium lebih dari 5 mEq/L.
Hiponatremia: Angiotensin II merangsang peningkatan pelepasan aldosteron dari kelenjar
adrenal, yang menyebabkan penyerapan kembali natrium dan air di ginjal. Tanpa angiotensin II,
produksi aldosteron berkurang, yang dapat memperburuk hiponatremia. Oleh karena itu, bagi
pasien yang sudah mengalami hiponatremia, pemberian ramipril atau penghambat ACE lainnya
dapat memperburuk kondisi mereka.
Studi HOPE (Heart Outcome Prevention Study) yang dilakukan pada tahun 2008 menunjukkan
bahwa setelah pemberian ramipril 10 mg selama 12 minggu, secara klinis, tidak ada perubahan
signifikan pada fungsi ginjal pada pasien dengan stenosis arteri ginjal. Berdasarkan temuan dari
studi HOPE, ramipril dapat dianggap aman untuk digunakan pada pasien dengan stenosis arteri
ginjal. [17]
Peringatan Kotak
Janin: Obat-obatan yang bekerja langsung pada RAS selama trimester kedua dan ketiga
kehamilan dapat menyebabkan cedera dan kematian pada janin yang sedang berkembang. Efek
samping yang mungkin terjadi pada neonatus dapat meliputi hipoplasia tengkorak, anuria,
hipotensi, gagal ginjal, dan bahkan kematian. Jika kehamilan dipastikan, ramipril harus segera
dihentikan.
Pemantauan
Fungsi ginjal dasar harus dinilai sebelum memulai ramipril. Jika terjadi penurunan signifikan
pada laju filtrasi glomerulus (eGFR) setelah memulai ramipril, terapi harus dihentikan, dan
pilihan pengobatan alternatif harus dipertimbangkan.
Jika pasien memiliki riwayat penyakit kolagen vaskular atau CKD, pemantauan berkala hitung
darah lengkap (CBC) dengan diferensial direkomendasikan karena risiko agranulositosis. [18]
Toksisitas
Overdosis ramipril dapat menyebabkan hipotensi berat, terutama disebabkan oleh vasodilatasi
dan hipovolemia efektif. Sebuah penelitian yang dilakukan pada tahun 2006 untuk menyelidiki
efek overdosis ramipril pada tekanan darah menyimpulkan bahwa penurunan tekanan darah
biasanya terjadi dalam 4 hingga 4,5 jam pertama setelah konsumsi. Oleh karena itu, pemantauan
pasien selama minimal 6 jam setelah overdosis sangat penting. Jika tekanan darah tetap stabil
selama 6 jam pertama setelah pemberian, pasien dapat dipertimbangkan untuk dipulangkan. [19]
Pertanyaan Ulasan
Referensi
1. Anderson VR, Perry CM, Robinson DM. Ramipril: tinjauan tentang penggunaannya dalam
mencegah hasil kardiovaskular pada pasien berisiko tinggi. Am J Cardiovasc Drugs. 2006; 6
(6):417-32. [ PubMed: 17192135 ]
2. Warner GT, Perry CM. Sorotan ramipril dalam pencegahan dampak kardiovaskular. Am J
Cardiovasc Drugs. 2003; 3 (2):113-6. [ PubMed: 14727938 ]
3. Heidenreich PA, Bozkurt B, Aguilar D, Allen LA, Byun JJ, Colvin MM, Deswal A, Drazner
MH, Dunlay SM, Evers LR, Fang JC, Fedson SE, Fonarow GC, Hayek SS, Hernandez AF,
Khazanie P, Kittleson MM, Lee CS, Link MS, Milano CA, Nnacheta LC, Sandhu AT,
Stevenson LW, Vardeny O, Vest AR, Yancy CW. 2022 Pedoman AHA/ACC/HFSA untuk
Penatalaksanaan Gagal Jantung: Laporan dari American College of Cardiology/American
Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2022 May
03; 145 (18):e895-e1032. [ PubMed: 35363499 ]
4. O'Gara PT, Kushner FG, Ascheim DD, Casey DE, Chung MK, de Lemos JA, Ettinger SM,
Fang JC, Fesmire FM, Franklin BA, Granger CB, Krumholz HM, Linderbaum JA, Morrow
DA, Newby LK, Ornato JP, Ou N, Radford MJ, Tamis-Holland JE, Tommaso CL, Tracy CM,
Woo YJ, Zhao DX. Pedoman ACCF/AHA 2013 untuk penanganan infark miokard elevasi
ST: laporan dari American College of Cardiology Foundation/American Heart Association
Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 29 Januari 2013; 61 (4):e78-e140. [
PubMed: 23256914 ]
5. Amsterdam EA, Wenger NK, Brindis RG, Casey DE, Ganiats TG, Holmes DR, Jaffe AS,
Jneid H, Kelly RF, Kontos MC, Levine GN, Liebson PR, Mukherjee D, Peterson ED,
Sabatine MS, Smalling RW, Zieman SJ., Anggota Gugus Tugas ACC/AHA. Pedoman
AHA/ACC 2014 untuk penanganan pasien dengan sindrom koroner akut non-elevasi ST:
laporan dari Gugus Tugas American College of Cardiology/American Heart Association
tentang Pedoman Praktik. Circulation. 23 Desember 2014; 130 (25):e344-426. [ PubMed:
25249585 ]
6. Penyakit Ginjal: Meningkatkan Hasil Global (KDIGO) Kelompok Kerja Tekanan Darah.
Pedoman Praktik Klinis KDIGO 2021 untuk Manajemen Tekanan Darah pada Penyakit
Ginjal Kronis. Kidney Int. 2021 Mar; 99 (3S):S1-S87. [ PubMed: 33637192 ]
Nomor telepon 7. Fountain JH, Kaur J, Lappin SL. StatPearls [Internet]. StatPearls Publishing;
Treasure Island (FL): 12 Mar 2023. Fisiologi, Sistem Renin Angiotensin. [
PubMed: 29261862 ]
8. Thatcher SE. A Brief Introduction into the Renin-Angiotensin-Aldosterone System: New and
Old Techniques. Methods Mol Biol. 2017;1614:1-19. [PubMed: 28500591]
9. Borghi C, Cicero AF, Agnoletti D, Fiorini G. Pathophysiology of cough with angiotensin-
converting enzyme inhibitors: How to explain within-class differences? Eur J Intern Med.
2023 Apr;110:10-15. [PubMed: 36628825]
10. Hermann R, Gundlach K, Seiler D. Mechanistic Considerations About an Unexpected
Ramipril Drug-Drug Interaction in the Development of a Triple Fixed-Dose Combination
Product Containing Ramipril, Amlodipine, and Atorvastatin. Clin Pharmacol Drug Dev.
2021 Nov;10(11):1307-1315. [PubMed: 33773093]
11. Soboleva MS, Loskutova EE. Analysis of Preferences in the Use of Fixed-Doses Combinations
Antihypertensive Drugs in the Regions of Far-Eastern Federal District. Clinicoecon Outcomes
Res. 2020;12:265-272. [PMC free article: PMC7266518] [PubMed: 32547128]
12. Fischer K, Diec S. Once- Versus Twice-Daily Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors
for Blood Pressure Control in Adult Patients With Hypertension. Cureus. 2021
Aug;13(8):e17331. [PMC free article: : PMC8451516] [PubMed: 34567875]
13. Buawangpong N, Teekachunhatean S, Koonrungsesomboon N. Adverse pregnancy
outcomes associated with first-trimester exposure to angiotensin-converting enzyme
inhibitors or angiotensin II receptor blockers: A systematic review and meta-analysis.
Pharmacol Res Perspect. 2020 Oct;8(5):e00644. [PMC free article: : PMC7438312]
[PubMed: 32815286]
14. Hallberg P, Persson M, Axelsson T, Cavalli M, Norling P, Johansson HE, Yue QY,
Magnusson PK, Wadelius C, Eriksson N, Wadelius M. Genetic variants associated with
angiotensin-converting enzyme inhibitor-induced cough: a genome-wide association study
in a Swedish population. Pharmacogenomics. 2017 Feb;18(3):201-213. [PubMed:
28084903]
15. Mu G, Xiang Q, Zhang Z, Liu C, Zhang H, Liu Z, Pang X, Jiang J, Xie Q, Zhou S, Wang Z,
Hu K, Wang Z, Jiang S, Qin X, Cui Y. PNPT1 and PCGF3 variants associated with
angiotensin-converting enzyme inhibitor-induced cough: a nested case-control genome-
wide study. Pharmacogenomics. 2020 Jun;21(9):601-614. [PubMed: 32397904]
16. Krause AJ, Patel NB, Morgan J. Presentasi yang tidak biasa dari angioedema viseral yang
disebabkan oleh ACE inhibitor. BMJ Case Rep. 2019 Sep 18; 12 (9) [ Artikel gratis PMC: :
PMC6754668 ] [ PubMed: 31537593 ]
17. Hobbs SD, Claridge MW, Wilmink AB, Adam DJ, Thomas ME, Bradbury AW. Efek
ramipril pada fungsi ginjal pada pasien dengan klaudikasio intermiten. Vasc Health Risk
Manag. 2008; 4 (2):471-5. [ Artikel gratis PMC: : PMC2496985 ] [ PubMed: 18561523 ]
18. Horowitz N, Molnar M, Levy Y, Pollack S. Agranulositosis yang disebabkan ramipril
dikonfirmasi oleh uji sitotoksisitas limfosit. Am J Med Sci. 2005 Jan; 329 (1):52-3. [
PubMed: 15654181 ]
19. Lucas C, Christie GA, Waring WS. Timbulnya efek hemodinamik secara cepat setelah
overdosis penghambat enzim pengubah angiotensin: implikasi untuk penanganan awal
pasien. Emerg Med J. 2006 Nov; 23 (11):854-7. [ Artikel gratis PMC: : PMC2464381 ] [
PubMed: 17057137 ]
Pengungkapan: Munish Chauhan menyatakan tidak ada hubungan keuangan yang relevan dengan perusahaan
yang tidak memenuhi syarat.
Pengungkapan: Jayesh Patel menyatakan tidak memiliki hubungan keuangan yang relevan dengan perusahaan
yang tidak memenuhi syarat.
Pengungkapan: Faran Ahmad menyatakan tidak ada hubungan keuangan yang relevan dengan perusahaan yang
tidak memenuhi syarat.