HEMOFILIA

Disusun oleh:
Rizky H. Rahman
22360166
Preceptor:
dr. Astri Pinilih Sp.A

KEPANITERAAN KLINIK ILMU ANAK

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS MALAHAYATI
DI RS PERTAMINA BINTANG AMIN
2024
 TINJAUAN PUSTAKA

PENDAHULUAN
Hemofilia adalah penyakit gangguan pembekuan darah yang bersifat herediter.
Hemofilia A disebabkan kekurangan faktor VIII, sedangkan hemofilia B disebabkan
kekurangan faktor IX. Hemofilia A dan B diturunkan secara sex (X)-linked recessive. Pada
kurang lebih 20% kasus tidak ditemukan riwayat keluarga.

Hemofilia, yang berarti cinta (filia) darah (hemo), adalah kelainan

hemoragik herediter parah yang paling umum terjadi. Hemofilia A dan B masing-
masing disebabkan oleh defisiensi atau disfungsi protein faktor VIII dan faktor IX,
dan ditandai dengan perdarahan yang berkepanjangan dan berlebihan setelah trauma
ringan atau terkadang bahkan secara spontan. Ada juga hemofilia C, yang terjadi
karena kekurangan faktor pembekuan XI namun jarang terjadi. Kadang-kadang
hemofilia didapat dapat timbul karena usia atau kelahiran dan biasanya sembuh
dengan pengobatan yang tepat. Hemofilia sering disebut sebagai “penyakit para
raja”, seperti yang sering digambarkan pada keturunan Ratu Victoria dari Inggris.
Deskripsi paling awal dalam sejarah kuno berasal dari abad kedua M dalam Talmud
Babilonia tentang seorang wanita yang kehilangan dua putra pertamanya karena
disunat. Deskripsi paling awal dalam sejarah modern didokumentasikan oleh dokter
Amerika Dr. John Conrad Otto. Dr Conrad menggambarkan kelainan pendarahan
bawaan di beberapa keluarga di mana hanya laki-laki yang lahir dari ibu yang tidak
terkena dampak. Dia kemudian menyebut mereka sebagai “pendarahan.” Hemofilia
pertama kali didokumentasikan oleh Johann Lukas Schönlein dalam disertasinya di
Universitas Zurich, Swiss. Dr Nasse adalah orang pertama yang mempublikasikan
deskripsi genetik hemofilia dalam Hukum Nasse: yang menyatakan bahwa
hemofilia ditularkan sepenuhnya oleh perempuan yang tidak terkena hemofilia
kepada anak laki-laki mereka.

Insidens hemofilia A adalah 1:5000-10000 kelahiran bayi laki-laki, sedangkan

hemofilia B adalah 1:30.000-50.000 kelahiran bayi laki-laki. Diperkirakan terdapat sekitar 400.000
penderita hemofilia di seluruh dunia. Di Indonesia dengan jumlah penduduk kurang lebih 220 juta
jiwa, diperkirakan terdapat sekitar 20.000 penderita hemofilia, tetapi hingga Desember 2007 baru
tercatat 1130 pasien hemofilia (Data dari Himpunan Masyarakat Hemofilia Indonesia).
EPIDEMIOLOGI
Hemofilia tersebar merata di antara semua kelompok etnis di seluruh dunia.
Perkiraan frekuensi hemofilia adalah sekitar 1 dari 10.000 kelahiran hidup, dan jumlah
penderita hemofilia di seluruh dunia adalah sekitar 400.000. [1] [8] [9] Hemofilia A
lebih umum (80% hingga 85% dari total hemofilia populasi) dibandingkan hemofilia B.
Penyakit ini terjadi pada 1 dari 5000 kelahiran laki-laki hidup, sedangkan hemofilia B
terjadi pada 1 dari 30000 kelahiran laki-laki hidup. Karena pola pewarisan terkait X,
wilayah geografis dengan frekuensi perkawinan sedarah yang lebih tinggi seperti Mesir
memiliki prevalensi penyakit yang lebih tinggi. Hemofilia C umumnya terjadi pada 1
dari setiap 100.000 orang. Namun Yahudi Ashkenazi memiliki angka kejadian
defisiensi faktor XI yang lebih tinggi, yaitu sekitar 8%. [10] Dengan kemajuan baru
dalam diagnosis dini dan terapi pengobatan, individu yang terkena dampak dapat
mengharapkan harapan hidup normal.

ETIOLOGI
Hemofilia biasanya merupakan kondisi bawaan dan disebabkan oleh
kekurangan faktor pembekuan darah. Hal ini hampir selalu disebabkan oleh cacat atau
mutasi pada gen faktor pembekuan. Penelitian telah mengidentifikasi lebih dari 1000
mutasi pada gen yang mengkode faktor VIII dan IX, dan sekitar 30% disebabkan oleh
mutasi spontan. Gen pengkode faktor VIII dan faktor IX terdapat pada lengan panjang
kromosom X. Baik hemofilia A maupun B diwariskan melalui pola resesif terkait-X di
mana 100% perempuan yang lahir dari ayah yang menderita hemofilia akan menjadi
karier, dan tidak satu pun dari mereka yang akan menjadi pembawa penyakit hemofilia.
laki-laki yang lahir akan terpengaruh. Ibu yang berjenis kelamin perempuan karier
mempunyai peluang 50% untuk mengidap laki-laki dan 50% peluang untuk mempunyai
perempuan karier. Wanita juga dapat terkena dampak jika terjadi inaktivasi total
kromosom X melalui lionisasi, tidak adanya sebagian atau seluruh kromosom X seperti
pada Sindrom Turner, atau jika kedua orang tua membawa gen abnormal.
PATOFISIOLOGI
Hemofilia melibatkan disfungsi atau defisiensi dari faktor pembekuan VIII, IX,
atau XI, yang menyebabkan gangguan kaskade pembekuan darah. Hal ini menyebabkan
pasien lebih berisiko mengalami perdarahan mayor, bahkan dari cedera minor.

Kaskade Pembekuan Darah Normal

Pembekuan darah melalui jalur ekstrinsik dipicu oleh terjadinya luka, sehingga
terjadi disrupsi endotel dan paparan faktor jaringan/tissue factor (TF) ke subendotel.
Faktor jaringan kemudian berikatan dengan faktor VIIa teraktivasi, kemudian
membentuk suatu kompleks yang secara simultan juga mengaktivasi faktor IX dan X
menjadi IXa dan Xa.
Sementara itu, proses pembekuan pada jalur intrinsik teraktivasi setelah faktor
XII, prekallikrein, dan high-molecular-weight kininogen di dalam darah mengalami
kontak dengan permukaan artifisial. Faktor XII akan teraktivasi menjadi XIIa. Faktor
XIIa selanjutnya akan mengaktivasi faktor XI menjadi faktor XIa, yang selanjutnya
mengubah faktor IX menjadi faktor IXa.
Kedua jalur ini pada akhirnya akan menghasilkan faktor Xa. Faktor Xa berfungsi
mengubah protrombin (faktor II) menjadi trombin (faktor IIa). Trombin berfungsi
membantu pelepasan faktor VIII dari faktor Von Willebrand dan kemudian
mengaktivasinya menjadi faktor VIIa. Kemudian, terjadi aktivasi trombosit dengan
fosfolipid yang mengikat faktor IXa, dan juga mengaktivasi faktor XIII menjadi faktor
XIIIa yang membantu stabilisasi bekuan darah.

Gangguan Kaskade Pembekuan Darah pada Hemofilia

Pada hemofilia, terjadi mutasi genetik yang diturunkan atau didapat, yang
mengakibatkan disfungsi atau defisiensi pada faktor pembekuan. Hal ini akan
menyebabkan terganggunya pembentukan bekuan, dan sebagai konsekuensinya akan
muncul manifestasi perdarahan secara klinis.

Pada umumnya, perdarahan bersifat rekuren, seperti hematoma kulit, perdarahan

sendi atau otot. Perdarahan juga bisa bersifat spontan, memiliki durasi lebih panjang,
jumlah yang lebih banyak dari orang normal, atau tidak proporsional dengan cedera yang
dialami.
MANIFESTASI KLINIS
Secara klinis perdarahan pada hemofilia A maupun B tidak dapat dibedakan.
- Perdarahan
- Perdarahan dapat terjadi spontan atau pasca trauma/operasi. Berdasarkan aktivitas kadar faktor
VIII/IX, hemofilia dapat diklasifikasikan menjadi ringan, sedang, dan berat. (Lihat Tabel 1).
- Perdarahan yang dapat ditemukan dan memerlukan penanganan serius:
- Perdarahan sendi, yaitu sekitar 70-80% kasus hemofilia yang datang dengan
perdarahan akut. Sendi yang mengalami perdarahan akan terlihat bengkak dan nyeri bila
digerakkan.
- Perdarahan otot/jaringan lunak (10-20% kasus)
- Perdarahan intrakranial akan ditemukan tanda-tanda peningkatan tekanan intrakranial
seperti muntah, penurunan kesadaran, dan kejang
- Perdarahan mata, saluran cerna, leher/tenggorok, perdarahan akibat trauma berat dan
sindrom kompartmen akut.
 - Riwayat kelainan yang sama dalam keluarga, yaitu saudara laki-laki pasien atau saudara laki-
laki dari ibu pasien. Seorang ibu diduga sebagai carrier obligat bila ia mempunyai lebih dari
satu anak laki-laki ataupun mempunyai seorang atau lebih saudara laki-laki penderita
hemofilia. Untuk memastikan diagnosis ibu diperlukan pemeriksaan kadar faktor VIII
beserta kadar antigen faktor VIII. Pembawa sifat ini juga dapat diketahui melalui
pemeriksaan genetik.
- Seorang bayi harus dicurigai menderita hemofilia jika ditemukan bengkak atau hematoma
pada saat bayi mulai merangkak atau berjalan. Pada anak yang lebih besar dapat timbul
hemartrosis di sendi lutut, siku, atau pegelangan tangan.

PEMERIKSAAN FISIK
Dari pemeriksaan fisik, bila terdapat hemartrosis akan ditemukan sendi terasa
nyeri saat perabaan, edema, eritema, teraba hangat dan terjadi gangguan range of
motion (ROM). Hemartrosis paling sering terjadi pada sendi lutut, pergelangan kaki,
pergelangan tangan, siku, bahu dan panggul.
Pasien dengan perdarahan spontan yang terjadi di organ akan menunjukkan tanda
klinis sesuai organ yang terkena. Organ yang sering mengalami perdarahan adalah hati,
limpa dan ginjal.

 Abdomen: nyeri abdomen pada area organ yang mengalami perdarahan. Abdomen
tampak distensi. Dapat ditemukan defans, nyeri suprapubik, atau hematuria.
 Toraks: perdarahan intratoraks spontan atau traumatik dapat menyebabkan nyeri
dada, takipnea, batuk darah, dan sumbatan saluran napas bila terdapat perdarahan di
tenggorokan

 Vertebra: nyeri punggung, parestesia, atau radikulopati

 Okular: perdarahan vitreous, gangguan visus, restriksi gerakan bola mata.

PEMERIKSAAN PENUNJANG
Pada pemeriksaan darah tepi dapat ditemukan penurunan kadar hemoglobin bila terjadi
perdarahan masif, misalnya pada perdarahan intrakranial atau perdarahan saluran cerna yang
[Link] pemanjangan masa pembekuan (clotting time/CT) dan masa tromboplastin parsial
(activated partial thromboplastin time/APTT) dengan masa protrombin (prothrombin time/PT) yang
normal. Diagnosis pasti adalah dengan pemeriksaan kadar faktor VIII dan faktor IX.

Kriteria diagnosis
Untuk memudahkan diagnosis, terdapat beberapa kriteria yang dapat membantu, yaitu:
- Kecenderungan terjadi perdarahan yang sukar berhenti setelah suatu tindakan, atau
 timbulnya hematom atau hemartrosis secara spontan atau setelah trauma ringan
- Riwayat keluarga
- Masa pembekuan memanjang, masa tromboplastin parsial memanjang
- Diagnosis pasti: kadar aktivitas faktor VIII/IX di bawah normal

TATALAKSANA
Tata laksana pasien hemofilia harus bersifat komprehensif dan multidisiplin, melibatkan tenaga
medis di bidang hematologi, bedah ortopedi, gigi, psikiatri, rehabilitasi medis, serta unit transfusi
darah. Tata laksana komprehensif akan menurunkan morbiditas dan memberikan hasil yang lebih
baik.
Prinsip umum penanganan hemofilia
- Pencegahan terjadinya perdarahan
- Tata laksana perdarahan akut sedini mungkin (dalam waktu kurang dari 2 jam)
- Tata laksana perdarahan berat di rumah sakit yang mempunyai fasilitas pelayanan
hemofilia yang baik
- Pemberian suntikan intramuskular maupun pengambilan darah vena/arteri yang sulit
sedapat mungkin perlu dihindari.
- Pemberian obat-obatan yang dapat mengganggu fungsi trombosit seperti asam asetil
salisilat (asetosal) dan anti inflamasi non steroid juga harus dihindari
- Sebelum menjalani prosedur invasif harus diberikan faktor VIII/IX (lihat Tabel 2)

Perdarahan akut pada sendi/otot

- Pertolongan pertama: dilakukan RICE (rest, ice, compression, elevation).
- Dalam waktu kurang dari 2 jam pasien harus mendapat replacement therapy faktor
VIII/IX (lihat tabel 2). Dosis replacement therapy sesuai dengan organ yang mengalami
perdarahan dan derajat hemofilia yang diderita pasien. (lihat Tabel 2)
- Untuk perdarahan yang mengancam jiwa (intrakranial, intraabdomen, atau saluran napas),
replacement therapy harus diberikan sebelum pemeriksaan lebih lanjut.
- Bila respons klinis tidak membaik setelah pemberian terapi dengan dosis adekuat, perlu
pemeriksaan kadar inhibitor.
Sumber faktor VIII adalah konsentrat faktor VIII dan kriopresipitat, sedangkan sumber
faktor IX adalah konsentrat faktor IX dan FFP (fresh frozen plasma). Replacement therapy
diutamakan menggunakan konsentrat faktor VIII/IX. Apabila konsentrat tidak tersedia, dapat
diberikan kriopresipitat atau FFP.
Perhitungan dosis:
 - F VIII (Unit) = BB (kg) x % (target kadar plasma – kadar F VIII pasien) x 0,5
- F IX (Unit) = BB (kg) x % (target kadar plasma – kadar F IX pasien)
Selain replacement therapy, dapat diberikan terapi ajuvan untuk pasien hemofilia, yaitu:
- Desmopresin (1-deamino-8-D-arginine vasopressin atau DDAVP)
- Mekanisme kerja: meningkatkan kadar F VIII dengan cara melepaskan faktor VIII dari
poolnya
- Indikasi
• Hemofilia ringan – sedang, yang mengalami perdarahan ringan atau akan
menjalani prosedur minor
• Penyakit Von Willebrand (berusia di atas 2 tahun)
- Dosis: 0,3 g/kg (meningkatkan kadar F VIII 3-6x dari baseline)
- Cara pemberian: DDAVP dilarutkan dalam 50-100 ml normal saline, diberikan
melalui infus perlahan dalam 20-30 menit. DDAVP juga dapat diberikan intranasal, dengan
menggunakan preparat DDAVP nasal spray. Dosis DDAVP intranasal yaitu 300 g,
setara dengan dosis intravena 0,3 g/kg. DDAVP intranasal terutama sangat berguna
untuk mengatasi perdarahan minor pasien hemofilia ringan-sedang di rumah.
- Efek samping: takikardi, flushing, tremor, dan nyeri perut (terutama pada pemberian
intravena yang terlalu cepat), retensi cairan, dan hiponatremia
- Asam traneksamat
- Indikasi: perdarahan mukosa seperti epistaksis, perdarahan gusi
- Kontraindikasi: perdarahan saluran kemih (risiko obstruksi saluran kemih akibat
bekuan darah)
- Dosis: 25 mg/kgBB/kali, 3 x sehari, oral/intravena, dapat diberikan selama 5-10 hari.

PROGNOSIS
Prognosis pasien telah jauh meningkat karena semakin mudahnya mendapatkan
terapi pengganti faktor pembekuan. Komplikasi hemofilia yang perlu diwaspadai adalah
perdarahan berat, perdarahan internal, dan terbentuknya aloantibodi yang bisa
menetralisir faktor VIII dan IX yang diberikan sebagai terapi.

KOMPLIKASI
Pada anak, perdarahan intrakranial merupakan komplikasi terberat hemofilia dan
dapat terjadi sejak dini. Perdarahan intrakranial merupakan penyebab kematian utama
pada hemofilia berat, disusul dengan syok hipovolemik dan sumbatan saluran napas bila
terjadi perdarahan retrofaringeal.
EDUKASI
Edukasi dan promosi kesehatan pada hemofilia sangat penting karena penyakit ini
membutuhkan pengelolaan seumur hidup. Pasien dengan hemofilia herediter perlu
mendapatkan konseling agar mengetahui risiko keturunannya menderita penyakit yang
sama, serta pada wanita perlu mengetahui kemungkinan dirinya sebagai karier.
Pada mereka yang menderita hemofilia atau memiliki riwayat keluarga dengan
hemofilia, konseling perlu dilakukan terkait risiko terhadap keturunannya. Pemeriksaan
genetik bagi bayi di dalam kandungan juga dapat dilakukan melalui pengambilan sampel
pada vili korionik atau amniocentesis.
 DAFTAR PUSTAKA
1. Montgomey RR, Gill JC, Scott JP. Hemophilia and von Willebrand disease. Dalam: Nathan DG,
Orkin SH, penyunting. Nathan and Oski’s hematology of infancy and childhood. Edisi ke-6.
Tokyo: WB Saunders Company;2003. h.1631-69.
2. Friedman KD, Rodgers GM. Inherited coagulation disorders. Dalam: Greer JP, Foerster J,
Lukens JM, Rodgers GM, Paraskevas F, Glader B, penyunting. Wintrobe’s clinical hematology. Edisi
ke 11. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins;2004. h.1620-27.
3. Gatot D, Moeslichan MZ. Gangguan pembekuan darah yang diturunkan: hemofilia. Permono
HB, Sutaryo, Ugrasena IDG, Windiastuti E, Abdulsalam M, penyunting. Buku ajar hematologi-
onkologi. Jakarta: Badan Penerbit Ikatan Dokter anak Indonesia;2005. h.174-6.
4. Marques MB, Fritsma GA. Hemorrhagic coagulation disorders. Dalam: Rodak BF, penyunting.
Hematology: clinical principles and applications. Edisi [Link]:WB Saunders Company;2002.
h.588-604.
5. Scott JP, Montgomery RR. Hereditary clotting factor. Dalam: Kliegman RM, Behrman RE, Jenson
HB, Stanton BF, penyunting. Nelson textbook of pediatrics. Edisi ke-18. Philadelphia: WB
Saunders Co; 2007. h.2066-74.
6. World Federation of Hemophilia. Guidelines for the management of hemophilia. Canada, World
Federation of Hemophilia, 2005.
7. Carol Kasper. Diagnosis & Management of inhibitors to factor VIII/IX. Canada, World Federation
of Hemophilia, 2004
8. Negrier C, Gomperts ED. Considerations in the management of patients with haemophilia
and inhibitors. Haemophilia. 2006;12:2-3.
9. Verbruggen B, Novadova I, Wessels H, Boezeman J, van den Berg M, Mauser-Bunschoten E. The
Nijmegen modification of the Bethesda assay for factor VIII:C inhibitors: improved specificity
and [Link] Haemost. 1995;73:247-51.
10. Lusher JM, Shapiro SS, Palascak JE, Rao AV, Levine PH, Blatt PM. Efficacy of prothrombin-complex
concentrates in hemophiliacs with antibodies to factor VIII: A multicenter therapeutic trial. New
Engl J Med. 1980;303:421-5.
11. Lusher JM, Roberts HR, Davignon G, Joist JH, Smith H, Shapiro A, dkk. A randomized, double-
blind comparisonof two dosage levels of recombinant factor VIIa in the treatment of joint, muscle
and mucocutaneous haemorrhages in persons with haemophilia A or B, with and without
inhibitors. Haemophilia. 1998;4:790-8.
12. Nilsson IM, Berntorp E, Zettervall O. Induction of immune tolerance in patients with hemophilia
and antibodies to factor VIII by combined treatment with intravenous IgG, cyclophosphamide, and
factor
VIII. N Eng J Med. 1988;318:947-50.
13. Brackmann HH, Gormsen J. Massive factor VIII infusion in haemophilia with factor VIII
inhibitor, high responder. Lancet. 1977;2:933.
14. Mauser-Bunschoten EP, Nieuwenhuis HK, Roosendaal G, van den Berg HM. Low-dose
immune tolerance induction in hemophilia A patients with inhibitors. Blood. 1995;86:983-8.