[Link] [Link].

id

DISERTASI

VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR-C (VEGF-C),

HEPARANASE DAN HYPOXIA INDUCIBLE FACTORS -1α (HIF-1α )
SEBAGAI PREDIKTOR RESPON KEMOTERAPI
PADA PASIEN KANKER SERVIKS UTERI

Disusun untuk memenuhi Persyaratan Mencapai Gelar Doktor

Program Studi Sains Kedokteran
Minat Utama : Biomolekuler

Heru Priyanto
NIM : T501108005

PROGRAM STUDI SAINS KEDOKTERAN (S-3)

PASCASARJANA UNIVERSITAS SEBELAS MARET
SURAKARTA
2018
[Link] [Link]

ii
[Link] [Link]

iii
[Link] [Link]

iv
[Link] [Link]

PERNYATAAN ORISINALITAS DAN PUBLIKASI ISI DISERTASI

Saya menyatakan dengan sebenarnya bahwa :

Disertasi saya yang berjudul : “VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH
FACTOR-C (VEGF-C), HEPARANASE DAN HIF-1α SEBAGAI
PREDIKTOR RESPON KEMOTERAPI PADA PASIEN KANKER
SERVIKS UTERI“ ini adalah karya penelitian saya sendiri dan bebas plagiat,
serta tidak terdapat karya ilmiah yang pernah diajukan oleh orang lain untuk
memperoleh gelar akademik serta tidak terdapat karya atau pendapat yang pernah
ditulis atau diterbitkan oleh orang lain, kecuali secara tertulis digunakan sebagai
acuan dalam naskah ini dan disebutkan dalam sumber acuan serta daftar pustaka.
Apabila dikemudian hari terbukti terdapat plagiat dalam karya ilmiah ini, saya
bersedia menerima sanksi sesuai ketentuan perundang undangan (Permendiknas
Nomer 17 tahun 2010)
Publikasi sebagian atau keseluruhan isi Disertasi pada jurnal atau forum ilmiah
harus menyertakan tim promotor sebagai author dan Program Studi Sains
Kedokteran Pascasarjana Universitas Sebelas Maret sebagai institusinya. Apabila
saya melakukan pelanggaran dari ketentuan publikasi ini, maka saya bersedia
mendapatkan sanksi akademik yang berlaku.

Surakarta, 22 Juni 2018

Mahasiswa

Heru Priyanto
NIM : T501108005

v
[Link] [Link]

Dengan menyebut Asma ALLAH Yang Maha Pengasih dan Penyayang

Kupersembahkan kepada :
Almamater
Orang tua, istri dan anak-anakku tercinta serta segenap murid muridku
yang selama ini telah memberikan dukungan, doa,
dan semangat untuk senantiasa belajar dan meraih ilmu

==========================================================
============
“ Tidaklah Aku berikan ilmu kepada kalian, kecuali hanya sedikit sekali “.
(QS. Al Israa 85)
--------------------------------------------------------------------------------------------------
The human genome in the Quran. The encrypted genetic code
in the Quran
[Link]
the-quran
--------------------------------------------------------------------------------------------------

“ Barang siapa menginginkan soal soal yang berhubungan dengan dunia,

wajiblah ia memiliki ilmunya;
dan barang siapa yang ingin (selamat dan berbahagia) di akhirat,
wajiblah ia mengetahui ilmunya pula;
dan barang siapa menginginkan kedua-duanya,
wajiblah ia memiliki ilmu kedua-duanya pula”.
(HR. Bukhari dan Muslim)

“ Acquire knowledge, and learn transquility and dignity “.

“Raihlah ilmu, dan pelajarilah ketenangan dan kehormatan”.
(Umar bin Kattab)

vi
[Link] [Link]

PRAKATA

Puji syukur Alhamdulillahirabbil’alamin penulis panjatkan kehadirat Allah

SWT atas segala limpahan kasih sayang, rahmat dan hidayah-Nya sehingga

penyusunan disertasi yang berjudul “ Vascular Endothelial Growth Factor-C

(VEGF-C), Heparanase dan Hypoxia Inducible FactorS -1α (HIF-1α ) Sebagai

Prediktor Respon Kemoterapi Pada Pasien Kanker Serviks Uteri “ ini dapat

penulis selesaikan. Penelitian ini untuk memenuhi sebagian persyaratan dalam

menyelesaikan Program Doktor Sains Kedokteran di Pascasarjana Universitas

Sebelas Maret Surakarta.

Pada kesempatan ini penulis mengucapkan terima kasih yang tulus dan

penghargaan yang setinggi tingginya kepada :

1. Prof. Dr. Ravik Karsidi, M.S., selaku Rektor Universitas Sebelas Maret

Surakarta yang telah memberikan kemudahan penulis dalam melaksanakan

pendidikan Program Doktor Sains Kedokteran di Pascasarjana Universitas

Sebelas Maret Surakarta

2. Prof. Dr. M. Furqon Hidayatullah, [Link], sebagai Direktur Program

Pascasarjana Universitas Sebelas Maret Surakarta beserta staf atas

kebijakannya yang telah mendukung dalam penulisan disertasi ini

3. Prof. Dr. dr. Hartono, [Link] selaku Dekan Fakultas Kedokteran Universitas

Sebelas Maret Surakarta, yang telah memberikan kemudahan dan dukungan

kepada penulis selama menjalani Program Doktor Sains Kedokteran di

Pascasarjana Universitas Sebelas Maret Surakarta.

vii
[Link] [Link]

4. Dr. dr. Suharto Wijanarko, Sp. U sebagai direktur RSUD Dr. Moewardi

beserta seluruh jajaran staf direksi yang telah mendukung dan memberikan

support kepada kami selama pendidikan ini

5. Prof. Dr. dr. HM. Bambang Purwanto, SpPD-KGH, FINASIM selaku Ketua

Program Studi Ilmu Kedokteran Pascasarjana Universitas Sebelas Maret

Surakarta yang telah memberikan bimbingan, semangat dan pengarahan

dalam penyusunan disertasi ini.

6. Prof. Dr. Ambar Mudigdo, dr., [Link] (K) selaku promotor yang telah

memberikan bimbingan dan pengarahan dalam penyusunan disertasi ini.

7. Prof. Dr. Andrijono, dr., [Link] (K) selaku promotor I yang telah

memberikan bimbingan dan pengarahan dalam penyusunan disertasi ini.

8. Prof. Bhisma Murti, dr., MPH, MSc,Ph.D selaku promotor II yang telah

memberikan bimbingan dan pengarahan dalam penyusunan disertasi ini.

9. Prof. [Link]. Ir. Vita Ratri Cahyani, MP sebagai penguji disertasi yang

telah memberikan saran dan masukannya untuk penyusunan disertasi ini

10. Prof. Dr. dr. Syahrul Rauf, Sp. OG (K) sebagai penguji dari luar yang telah

memberikan saran dan masukannya untuk penyusunan disertasi ini

11. Dr. dr. Sri Sulistyowati, [Link](K) sebagai penguji disertasi yang telah

memberikan saran dan masukannya untuk penyusunan disertasi ini

12. Dr. dr. Supriyadi Hari R, Sp. OG (K) sebagai Kepala Bagian Obsgyn RSUD

Dr Moewardi Surakarta yang telah memberikan ijin, dorongan semangat, dan

bantuan selama melaksanakan pendidikan Pascasarjana Program Doktor Ilmu

Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta

viii
[Link] [Link]

13. Seluruh Staf Pengajar Obsgyn FK UNS/ RSUD Dr Moewardi Surakarta. Prof.

Dr. dr. KRMT. Tedjo Danudjo O, Sp. OG (K),Dr. dr. Hj. Sri Sulistyowati, Sp.

OG (K), Prof. Dr. dr. H. Soetrisno, Sp. OG (K), Dr. dr. Abkar Raden, Sp. OG

(K), dr. H. Rustam Sunaryo, Sp. OG (K), dr. Glondong Suprapto, Sp. OG

(K), dr. Wuryanto, Sp. OG (K), dr. Hermawan Udiyanto, Sp. OG (K), dr.

Teguh Prakosa, Sp. OG (K), dr. Eriana Melinawati, Sp. OG (K), Dr. dr.

Abdurahman Laqif, Sp. OG (K), Dr. dr. Uki Retno B, Sp. OG (K), dr. Darto,

Sp. OG (K), dr. Wisnu Prabowo, Sp. OG (K), dr. Affi Angelia R, Sp. OG (K)

[Link], dr. Muh. Adrianes Bachnas, Sp. OG (K), dr. Eric Edwin Y, Sp. OG

(K), dr. Asih Anggraeni , Sp. OG, dr. Nutria Widya Purna A, Sp. OG, [Link],

dr. Yudhistya Ngudi Insan K, Sp. OG, dr. Hafi Nurina Sari, Sp. OG, [Link],

yang telah memberi dorongan, bimbingan dan bantuan dalam segala bentuk

sehingga penulis bisa menyelesaikan penulisan disertasi

14. Prof. Dr. dr. Zainal Arifin Adnan, [Link]-KR, Prof. Dr. dr. Suradi, Sp.P (K)

MARS, dr. Brian Wasita, [Link]., [Link] yang telah memberikan arahan,

bimbingan serta bantuan dalam pendidikan dan penelitian program doktoral

Universitas Sebelas Maret Surakarta

15. Segenap dosen Program Doktoral Universitas Sebelas Maret Surakarta yang

telah membekali ilmu pengetahuan yang sangat berarti bagi peneliti

16. Orang tua (Alm. Samadi, Almh. Soepiyati), mertua (H. Djamaluddin, Hj.

Djumayah) dan seluruh saudara yang telah memberikan dorongan baik moril

maupun materiil selama menjalani pendidikan Pascasarjana Program

Doktoral Universitas Sebelas Maret Surakarta

ix
[Link] [Link]

17. dr. Desi Mayasari, MMR istri tercinta yang telah dengan sabar memberikan

dukungannya sehingga bisa menyelesaikan pendidikan Doktoral ini

18. Anak – anaku tercinta Helmy Nauval Samadi, Razan Surya Samadi, atas

kesabaran dan doanya dalam mendukung pendidikan doktoral ini

19. Seluruh teman sejawat seperjuangan peserta didik program Pendidikan

pascasarjana program doctoral yang telah memberikan dukungan dan bantuan

kepada penulis selama menjalani Pendidikan ini.

20. Sri Enny Narbrietty, S.H., M.H, Nanda Ningsih, [Link], Asih Sundari, [Link]

telah memberikan bantuan dan perhatian selama proses pendidikan dan

penelitian

21. Semua pihak yang tidak dapat penulis sebutkan satu-persatu, yang telah

membantu penulis baik dalam menjalani pendidikan maupun dalam menjalani

Pendidikan maupun dalam persiapan penelitian ini.

Penulis menyadari bahwa dalam penulisan disertasi ini masih terdapat

banyak kekurangan, untuk itu penyusun mohon maaf dan sangat mengharapkan

saran serta kritik dalam rangka perbaikan penulisan disertasi ini.

Surakarta, 22 Juni 2018

Penulis

x
[Link] [Link]

RINGKASAN
VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR-C (VEGF-C),
HEPARANASE DAN HYPOXIA INDUCIBLE FACTORS -1α (HIF-1α)
SEBAGAI PREDIKTOR RESPON KEMOTERAPI
PADA PASIEN KANKER SERVIKS UTERI

Heru Priyanto

Kanker serviks uteri adalah penyakit keganasan primer pada serviks uterus
dan merupakan penyebab morbiditas dan mortalitas yang tinggi pada wanita.
Secara global menduduki urutan ketujuh (4,7%), di Asia Tenggara menempati
urutan kelima (7,5%), sedangkan di Indonesia merupakan keganasan nomor satu
(17,8%) pada wanita. Kanker merupakan salah satu masalah kesehatan utama dan
angka kejadianya dilaporkan akan meningkat sebesar 300 % pada tahun 2030.
Tatalaksana kanker serviks sampai saat ini masih berkembang, diantaranya
adalah pemberian kemoterapi neoadjuvan. Kemoterapi neoadjuvan diberikan pada
kanker serviks stadium awal sebelum dilakukan operasi histerektomi radikal,
khususnya pada pasien dengan lesi lebih dari 4 cm atau disebut bulky lesion. Hal
krusial pada tatalaksana ini adalah penilaian respon pemberian kemoterapi
neoadjuvan, karena akan menentukan rencana tindakan atau pengobatan
selanjutnya. Penilaian respon kemoterapi selama ini dilakukan dengan melihat
penyusutan besar lesi serviks.
Perkembangan kanker serviks, sangat tergantung pada kemampuan sel
kanker untuk membentuk pembuluh kapiler maupun pembuluh limfatik baru.
VEGF-C adalah sinyal kunci dalam proses angiogenesis dan limfangiogenesis.
HIF-1α adalah faktor transkripsi yang memberikan respon terhadap hipoksia
jaringan pada tahapan karsinogenesis dan memacu proliferasi sel kanker.
Heparanase merupakan enzim protease yang berkaitan dengan degradasi matriks
ekstraseluler dan metastasis serta meningkatkan angiogenesis.
Pemeriksaan petanda biomolukuler diharapkan mampu digunakan sebagai
prediktor dalam mengevaluasi respon kemoterapi dibandingkan dengan penilaian
respon berdasar penyusutan besar lesi dengan metode Respone Evaluation
Criteria in Solid Tumours (RECIST). Penilaian respon kemoterapi berdasar
penyusutan lesi kanker serviks mempunyai keterbatasan, misalnya pada kanker
stadium lanjut yang sudah ada invasi parametrium dan sudah metastasis, atau pada
kanker lain yang bukan tumor padat (non solid tumor).
Penelitian ini bertujuan untuk menjelaskan peran VEGF-C, Heparanase
dan HIF-1α sebagai biomarker baru untuk prediktor respon kemoterapi pada
pasien kanker serviks yang diberikan kemoterapi neoadjuvan. Subyek penelitian
adalah pasien kanker serviks stadium IB2 dan IIA2, yang diberikan perlakuan
kemoterapi neoadjuvan 3 kali. Metode penelitian adalah Quasi Experimental Non
Randomized Before & After with no control design. Penelitian dilakukan di
Departemen Obstetri dan Ginekologi dan Bagian Patologi Anatomi RS Dr
Moewardi – Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta.

xi
[Link] [Link]

Sebanyak 30 serum darah dan biopsi jaringan pasien kanker serviks

stadium IB2 dan IIA2 sebelum dan setelah kemoterapi Paclitaxel-Carboplatin
dikumpulkan secara konsekutif kemudian dilakukan penilaian kadar VEGF-C
serum, pemeriksaan immunohistokimia VEGF-C, HIF-1α, dan heparanase serta
penilaian perubahan besar lesi serviks menggunakan ultrasonografi.
Didapatkan perbedaan bermakna antara kadar VEGF-C serum, ekspresi
VEGF-C, HIF-1α, dan Heparanase sebelum dan sesudah pemberian kemoterapi
neoadjuvan dengan masing-masing nilai p= 0.006, 0.000, 0.001, dan 0.027.
Sedangkan korelasi antara penurunan kadar VEGF-C serum, ekspresi VEGF-C,
HIF-1α, dan heparanase dengan penurunan besar lesi servik, nilai masing-masing
p dan r adalah 0.824 dan -0.042; 0.065 dan -0.341; 0.758 dan -0.059; 0.722 dan
0.068. Kadar VEGF-C serum, ekspresi VEGF-C, HIF-1 α dan Heparanase
menurun secara signifikan pada pasien kanker serviks uteri yang diberikan
kemoterapi neoadjuvan. Penurunan kadar VEGF-C serum, ekspresi VEGF-C,
HIF-1 α dan Heparanase jaringan tidak berkorelasi bermakna dengan penurunan
besar lesi serviks.
Dengan menurunnya secara signifikan kadar VEGF-C serum, Ekspresi
VEGF-C, Heparanase dan HIF-1α di jaringan pada pasien kanker serviks pasca
pemberian kemoterapi disimpulkan bahwa biomarker tersebut terlibat dalam
pertumbuhan maupun regresi dari sel kanker serviks uteri. Perubahan ke empat
biomarker tersebut pada pengukuran / penilaian yang dilakukan secara bersamaan
tidak berkorelasi secara bermakna dengan perubahan besar lesi, merupakan
pemahaman baru bahwa untuk menilai respon kemoterapi tidak cukup hanya
dengan penilaian perubahan besar lesi secara makroskopis. Penurunan besar /
volume lesi kanker serviks pasca kemoterapi memerlukan proses/ tahapan waktu
yang lebih lama dan metode RECIST tidak bisa digunakan untuk menilai respon
kemoterapi pada tingkat sel dan molekuler.
Keempat biomarker tersebut bekerja pada sel kanker pada tahapan yang
lebih hulu di tingkat molekuler, yaitu pada karakteristik proliferasi, angiogenesis,
limfangiogenesis, migrasi dan survival sel kanker. Penyusutan besar lesi
merupakan manifestasi dari perubahan marker-marker tersebut, walaupun masih
ada mekanisme biomolekuler lain yang terlibat. Sehingga kadar VEGF-C serum,
Ekspresi VEGF-C, Heparanase dan HIF-1α dapat digunakan sebagai prediktor
yang lebih hulu dibandingkan dengan penyusutan besar lesi dan dapat digunakan
untuk merancang tatalaksana pengobatan yang lebih cepat tanpa menunggu
penyusustan lesi kanker, tetapi dapat didahului penilaian pada level sel dan
molekuler. Biomarker baru ini dapat digunakan secara bersamaan dengan evaluasi
respon kemoterapi berdasar RECIST.
Diperlukan penelitian lanjutan dengan pemberian kemoterapi 1 seri (6
kali), serta pada stadium yang berbeda untuk mendapatkan hasil penelitian klinis
yang komprehensif serta dapat digunakan sebagai dasar penyusunan panduan
penilaian respon kemoterapi serta untuk merancang tatalakasna terapi kanker
serviks yang lebih baik.

xii
[Link] [Link]

SUMMARY

VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR-C (VEGF-C),

HEPARANASE AND HYPOXIA INDUCIBLE FACTORS -1α (HIF-1α )
AS PREDICTOR OF CHEMOTHERAPY RESPONSE
IN CERVICAL CANCER PATIENTS

Heru Priyanto

Cervical cancer is a primary malignant disease of the uterine cervix and is

a cause of high morbidity and mortality. Globally it ranked seventh (4.7%), in
Southeast Asia ranked fifth (7.5%), while in Indonesia is the number one
malignancy (17.8%) in women. Cancer is one of the major health problems and
the incidence rate is reported to increase by 300% by 2030.
Management of cervical cancer is still challenging, including the provision
of neoadjuvant chemotherapy. Neoadjuvant chemotherapy is given for early-stage
cervical cancer before radical hysterectomy is performed, especially in patients
with lesions greater than 4 cm or called as bulky lesions. The crucial point in this
treatment is the assessment of neoadjuvant chemotherapy response, as it will
determine the next course of treatment. Recently, assessment of the chemotherapy
response by looking/assesment at the shrinkage of cervical lesions.
The development of cervical cancer, depends on the ability of cancer cells
to form new capillaries and lymphatic vessels. VEGF-C is a key signal in the
process of angiogenesis and lymphangiogenesis. HIF-1α is a transcription factor
that responds to tissue hypoxia in the stages of carcinogenesis and promotes the
proliferation of cancer cells. Heparanase is a protease enzyme associated with the
degradation of extracellular matrix and metastases, also enhances angiogenesis.
Examination of biomolecular markers is expected to be used as a predictor
in evaluating the chemotherapy response compared with the assessment of the
response based on the depreciation/ shrinkage of the lesion by the Respone
Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) method. Assessment of
chemotherapy response based on the shrinkage of cervical cancer lesions has
limitations, for example in advanced stage cancer that already involves the
parametrium, metastastic case, or on other cancers that are not solid tumors.
This study aims is to explain the role of VEGF-C, Heparanase and HIF-1α
as new biomarkers for predictors of chemotherapy response in cervical cancer
patients which given neoadjuvan chemotherapy. The subjects of the study were
cervical cancer patients of stage IB2 and IIA2, who were given neoadjuvan
chemotherapy treatment 3 times. The research method is Quasi Experimental Non
Randomized Before & After with no control design. The study was conducted in
the Department of Obstetrics and Gynecology and Pathology Anatomy
Deparment of Dr. Moewardi Hospital - Faculty of Medicine, Sebelas Maret
University, Surakarta.
A total of 30 blood serums and tissue biopsies of IB2 and IIA2 cervical
cancer patients before and after Paclitaxel-Carboplatin chemotherapy were

xiii
[Link] [Link]

collected consecutively. Then assessed for serum VEGF-C levels, VEGF-C, HIF-
1α and Heparanase immunohistochemical expression and assessment the
shrinkage of cervical lesion using ultrasound (USG).
There were significant differences between serum VEGF-C levels, VEGF-
C, HIF-1α, and Heparanase expression before and after neoadjuvan chemotherapy
with p = 0.006, 0.000, 0.001, and 0.027 respectively. While the correlation
between decreased of serum VEGF-C levels, VEGF-C, HIF-1α, and Heparanase
expression with the shrinkage of cervical lesion, the values of each p and r were
0.824 and -0.042; 0.065 and -0.341; 0.758 and -0.059; 0.722 and 0.068. Serum
VEGF-C levels, VEGF-C expression, HIF-1 α and Heparanase decreased
significantly in cervical cancer patients which given neoadjuvant chemotherapy.
Decreased of serum VEGF-C levels, VEGF-C expression, HIF-1 α and tissue
Heparanase were not significantly correlated with the shrinkage of cervical
lesions.
A significant decrease in serum VEGF-C levels, VEGF-C, Heparanase and
HIF-1α expression in tissue in patients which given chemotherapy concluded that
the biomarker is involved in growth and regression of cervical cancer cells. The
change to these four biomarkers that not significantly correlate with the shrinkage
of cervical lesions is a new understanding that chemotherapy response assesment
is not enough only by evaluation of the macroscopic changes in cervical lesions.
The shrinkage of cervical cancer lesions requires a longer process and RECIST
method can not be used as equipment tool for chemotherapy response evaluation
at the cell and molecular levels.
The four biomarkers work on cancer cells at a more upstream level, at the
molecular level, ie on the characteristics of proliferation, angiogenesis,
lymphangiogenesis, migration and cancer cell [Link] shrinkage of the
lesions is a manifestation of the change in the markers, although there are other
biomolecular mechanisms involved. Thus, serum VEGF-C levels, VEGF-C,
Heparanase and HIF-1α expression can be used as a more upstream predictor
compared with the shrinkage of cervical lesion and may be used to design plan of
treatment without waiting for shrinkage cancer lesions to be preceded,but by
evaluation at cell and molecular levels. This new biomarker can be used in
conjunction with evaluation of chemotherapy response based on RECIST.
Further research is needed with 1 series of chemotherapy (6 times), as well
as at different stages to obtain comprehensive clinical research results.A
comprehensive clinical research results can be used as a data for chemotherapy
response assessment guidelines as well as to design better treatment of cervical
cancer therapies.

xiv
[Link] [Link]

ABSTRAK

VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR-C (VEGF-C),

HEPARANASE DAN HYPOXIA INDUCIBLE FACTORS -1α (HIF-1α)
SEBAGAI PREDIKTOR RESPON KEMOTERAPI
PADA PASIEN KANKER SERVIKS UTERI

Heru Priyanto

Latar Belakang :
Kanker serviks uteri adalah kanker ginekologi terbanyak pada wanita di seluruh
dunia. Saat ini, salah satu pilihan tatalaksana pada kanker serviks stadium awal,
adalah pemberian kemoterapi neoadjuvan. Penilaian respon kemoterapi dilakukan
berdasar penyusutan besar lesi dengan metode RECIST VEGF-C adalah sinyal
kunci dalam proses angiogenesis dan limfangiogenesis. HIF-1α adalah faktor
transkripsi yang memberikan respon terhadap hipoksia jaringan pada tahapan
karsinogenesis. Heparanase merupakan enzim protease yang berkaitan dengan
degradasi matriks ekstraseluler dan metastasis serta meningkatkan angiogenesis.
Pemeriksaan petanda biomolukuler tersebut diharapkan mampu digunakan
sebagai prediktor dalam mengevaluasi respon kemoterapi dibandingkan dengan
metode RECIST

Tujuan:
Menjelaskan peran VEGF-C, Heparanase dan HIF-1α sebagai biomarker baru
untuk prediktor respon kemoterapi pada pasien kanker serviks.

Metode:
Penelitian Quasi Experimental Non Randomized Before & After with no control
design, dilakukan di Departemen Obstetri dan Ginekologi dan Bagian Patologi
Anatomi RS Dr Moewardi – Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret
Surakarta. Sebanyak 30 serum darah dan biopsi jaringan pasien kanker serviks
stadium IB2 dan IIA2 sebelum dan setelah kemoterapi Paclitaxel-Carboplatin
dikumpulkan secara konsekutif kemudian dilakukan penilaian kadar VEGF-C
serum, pemeriksaan immunohistokimia VEGF-C, HIF-1α, dan heparanase serta
penilaian perubahan besar lesi serviks.

Hasil :
Didapatkan perbedaan bermakna antara kadar VEGF-C serum, ekspresi VEGF-C,
HIF-1α, dan Heparanase sebelum dan sesudah pemberian kemoterapi neoadjuvan
dengan masing-masing nilai p= 0.006, 0.000, 0.001, dan 0.027. Sedangkan
korelasi antara penurunan kadar VEGF-C serum, ekspresi VEGF-C, HIF-1α, dan
heparanase dengan penurunan besar lesi servik, nilai masing-masing p dan r
adalah 0.824 dan -0.042; 0.065 dan -0.341; 0.758 dan -0.059; 0.722 dan 0.068.

xv
[Link] [Link]

Kesimpulan:
Kadar VEGF-C serum, ekspresi VEGF-C, HIF-1 α dan Heparanase menurun
secara signifikan pada pasien kanker serviks uteri yang diberikan kemoterapi
neoadjuvan. Penurunan kadar VEGF-C serum, ekspresi VEGF-C, HIF-1 α dan
Heparanase jaringan tidak berkorelasi dengan penurunan besar lesi serviks. Hal
ini merupakan pemahaman baru bahwa untuk menilai respon kemoterapi tidak
cukup hanya dengan penilaian penyusutan besar lesi secara makroskopis.
Penyusutan besar lesi kanker serviks pasca kemoterapi memerlukan proses/
tahapan waktu yang lebih lama. Biomarker baru dapat digunakan sebagai
prediktor respon kemoterapi yang lebih hulu dan lebih obeyektif dan dapat
digunakan bersamaan dengan evaluasi berdasarkan metode RECIST.
Kata Kunci : VEGF-C, HIF-1α, Heparanase, Kemoterapi neoadjuvan, kanker
serviks

xvi
[Link] [Link]

ABSTRACT

VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR-C (VEGF-C),

HEPARANASE AND HYPOXIA INDUCIBLE FACTORS -1α (HIF-1α )
AS PREDICTOR OF CHEMOTHERAPY RESPONSE
IN CERVICAL CANCER PATIENTS

Heru Priyanto

Background :
Cervical cancer is the most common gynecological cancer worldwide. Currently,
neoadjuvant chemotherapy has been widely used as one of choices management
in early-stage cervical cancer. Examination of biomolecular markers is expected
to be used as a predictor for evaluating chemotherapy response compared with
srinkhage of lesion with RECIST methode. VEGF-C plays as key role in
angiogenesis and lymphangiogenesis. HIF-1α is a transcription factor that
response to hypoxia in the stages of carcinogenesis. Heparanase is a protease
enzyme associated with the degradation of extracellular matrix and metastases and
enhances angiogenesis.

Objective :
To describes the role of VEGF-C, Heparanase and HIF-1α as new biomarkers of
predictors of chemotherapy response in cervical cancer patients.

Methods :
Quasi Experimental Non-Randomized Before & After with no control design
study, conducted at Obstetrics & Gynecology and Pathology Anatomy
Department Dr. Moewardi Hospital – Faculty of Medicine, Sebelas Maret
University, Surakarta. Total of 30 blood serums and tissue biopsies of patients
with cervical cancer stage IB2 and IIA2 before and after chemotherapy with
Paclitaxel-Carboplatin were collected consecutively and then assessed by serum
VEGF-C levels; VEGF-C, HIF-1α, and heparanase immunohistochemical
examinations, and measure of cervical lesions.

Result :
There were significant differences between a decrease serum VEGF-C levels,
VEGF-C, HIF-1α, and heparanase expression before and after neoadjuvan
chemotherapy with p = 0.006, 0.000, 0.001, and 0.027 respectively. While the
correlation between decreased serum VEGF-C levels, VEGF-C, HIF-1α, and
heparanase expression with a decrease of cervical lesion, the values of each p and
r were 0.824 and -0.042; 0.065 and -0.341; 0.758 and -0.059; 0.722 and 0.068
respectively.

Conclusion:
Serum VEGF-C levels, VEGF-C, HIF-1 α and Heparanase expression
significantly decrease in cervical cancer patients wich given neoadjuvan
chemotherapy. Decrease serum VEGF-C levels, VEGF-C, HIF-1 α and

xvii
[Link] [Link]

Heparanase tissue expression were not correlated with a decrease in cervical

lesions. This is a new understanding that chemotherapy response assesment is not
enough only by evaluation of the macroscopic changes in cervical lesions. The
shrinkage of cervical cancer lesions requires a longer process. The new biomarker
can be used as a predictor of response to chemotherapy more earlier and objective
and can be used simultaneously compared with RECIST-based evaluation.

Keywords: VEGF-C, HIF-1α, Heparanase, neoadjuvan chemotherapy, cervical

cancer

xviii
[Link] [Link]

DAFTAR ISI

Lembar Pengesahan ................................................................................................ ii

Ethical Clearance .................................................................................................... iv

Pernyataan Orisinalitas ............................................................................................. v

Prakata .................................................................................................................... vi

Ringkasan ............................................................................................................... xi

Summary ............................................................................................................. xiii

Abstrak ................................................................................................................... xv

Abstract ................................................................................................................ xvii

Daftar Isi................................................................................................................ xix

Daftar Tabel ........................................................................................................ xxiv

Daftar Gambar ................................................................................................... xxvii

Daftar Grafik ........................................................................................................ xxx

Daftar Lampiran................................................................................................... xxxi

Daftar Singkatan ................................................................................................. xxxii

BAB 1 PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang Penelitian ....................................................................... 1

1.2 Rumusan Masalah................................................................................... 6

1.3 Tujuan Penelitian .................................................................................... 7

1.4 Manfaat Penelitian .................................................................................. 8

xix
[Link] [Link]

BAB 2 TINJAUAN KEPUSTAKAAN

2.1 Kanker Serviks Uteri .............................................................................. 9

2.1.1 Epidemiologi ........................................................................................ 10

2.1.2 Riwayat alamiah kanker serviks uteri .................................................... 11

2.1.3 Patobiologi ........................................................................................... 15

2.1.4 Stadium ................................................................................................ 22

2.1.5 Tatalaksana kanker serviks uteri ........................................................... 24

2.1.6 Kemoterapi ........................................................................................... 27

2.1.7 Metastasis dan faktor prognosis kanker serviks uteri ............................. 35

[Link] Faktor kliniko-patologik ....................................................................... 36

[Link] Petanda biomolekuler ........................................................................... 38

2.2 Vascular Endothelial Growth Factor ( VEGF ) ...................................... 40

2.2.1 Biologi Vascular Endothelial Growth Factor ( VEGF ) ......................... 41

[Link] Sintesis dan Aktifitas Biologis VEGF ................................................... 41

[Link] Metode pemeriksaan VEGF .................................................................. 42

[Link] Peran VEGF dalam Angiogenesis Patologis .......................................... 51

2.2.2 Vascular Endothelial Growth Factor-C (VEGF-C) ................................ 61

2.3 Metastasis dan Invasi Limfo-vaskuler ................................................... 63

2.3.1 Peran angiogenesis dan limphangiogenesis pada

perkembangan kanker ........................................................................... 65

2.3.2 Invasi Limfovaskuler ............................................................................ 67

2.4 Heparanase ........................................................................................... 70

2.5 Hypoxia Inducible Factor -1alpha ( HIF-1α ) ...................................... 76

2.6 Pencitraan dan penilaian respon terapi .................................................. 84

xx
[Link] [Link]

2.6.1 Pencitraan ............................................................................................. 84

2.6.2 Evaluasi respon terapi ........................................................................... 91

BAB 3 KERANGKA KONSEPTUAL DAN HIPOTESIS

3.1 Kerangka Teori ................................................................................... 103

3.2 Kerangka Konseptual......................................................................... 105

3.3 Hipotesis............................................................................................. 107

BAB 4 METODOLOGI PENELITIAN

4.1 Desain penelitian ................................................................................ 108

4.2 Tempat penelitian .............................................................................. 108

4.3 Populasi dan sampel penelitian ........................................................... 108

4.3.1 Cara pengambilan sampel ................................................................... 109

4.3.2 Perkiraan besar sampel ....................................................................... 109

4.4 Kriteria inklusi dan eksklusi................................................................ 110

4.5 Variabel Penelitian ............................................................................. 111

4.6 Cara kerja dan Metode Pemeriksaan ................................................... 111

4.7 Batasan Operasional ........................................................................... 119

4.8. Alur Penelitian .................................................................................... 123

BAB 5 HASIL PENELITIAN DAN ANALISIS DATA ............................. 125

5.1. Karateristik Subyek Penelitian ........................................................... 125

5.2. Kadar VEGF-C serum pada pasien kanker serviks sebelum dan

sesudah pemberian kemoterapi neoadjuvan ....................................... 127

5.3. Ekspresi VEGF-C jaringan pada pasien kanker serviks sebelum

dan sesudah pemberian kemoterapi neoadjuvan ................................. 129

xxi
[Link] [Link]

5.4. Ekspresi HIF 1-α jaringan pada pasien kanker serviks sebelum

dan sesudah pemberian kemoterapi neoadjuvan ................................. 132

5.5. Ekspresi Heparanase jaringan pada pasien kanker serviks sebelum

dan sesudah pemberian kemoterapi neoadjuvan ................................. 134

5.6. Besar lesi jaringan pada pasien kanker serviks sebelum dan

sesudah pemberian kemoterapi neoadjuvan ........................................ 138

5.7. Korelasi biomarker dengan ukuran lesi .............................................. 142

BAB 6 PEMBAHASAN

6.1 Karakteristik Epidimiologi dan Klinikopatologi .................................. 151

6.2 Pendekatan Prinsip Ontologi – Patobiologi ......................................... 153

6.2.1 Ekspresi VEGF-C Jaringan, kadar VEGF-C Serum, ekspresi

HIF 1-α jaringan, dan ekspresi Heparanase jaringan ............................ 153

6.2.2 VEGF-C Serum. Analisis bentuk aktif, degradasi dan kemudahan

pemeriksaan........................................................................................ 156

6.2.3 Evaluasi respon terapi dengan RECIST dan Sistem TNM ................... 159

6.3 Pendekatan Prinsip Epistomologi ........................................................ 163

6.3.1 Kadar VEGF-C Serum ........................................................................ 163

6.3.2 Ekspresi VRGF-C jaringan ................................................................. 165

6.3.3 Ekpresi HIF 1-α jaringan .................................................................... 165

6.3.4 Ekspresi Heparanase jaringan ............................................................. 166

6.4 Pendekatan Prinsip Aksiologi ............................................................. 166

6.5 Nilai Kebaruan Penelitian ................................................................... 167

6.6 Keterbatasan Penelitian ....................................................................... 169

xxii
[Link] [Link]

BAB 7 KESIMPULAN DAN SARAN

7.1 KESIMPULAN .................................................................................. 170

7.2 SARAN .............................................................................................. 172

DAFTAR PUBLIKASI HASIL PENELITIAN DISERTASI ........................... 173

DAFTAR PUSTAKA ......................................................................................... 174

xxiii
[Link] [Link]

DAFTAR TABEL

Tabel 2.1. Fungsi protein produk gen HPV ............................................................ 12

Tabel 2.2. Angka regresi dan progresi dari lesi prakanker ...................................... 14

Tabel 2.3. Pembagian stadium kanker seviks berdasarkan FIGO 2015. .................. 22

Tabel 2.4. Kaskade Metastasis ............................................................................... 66

Tabel 2.5. Overall Disease Response Catagories (RECIST) ................................... 94

Tabel 4.1. Sistem Skoring Intensity Score dan Proportion Score ......................... 117

Tabel 4.2. Sistem IRS / Remmele Score ............................................................... 118

Tabel 5.1 Karakteristik subyek penelitian berdasarkan usia ................................ 125

Tabel 5.2 Karakteristik subyek penelitian berdasarkan pendidikan ..................... 126

Tabel 5.3 Karakteristik subyek penelitian berdasarkan paritas ............................ 126

Tabel 5.4 Karakteristik subyek penelitian berdasarkan jenis sel (histologi) ......... 127

Tabel 5.5. Uji normalitas kadar VEGF-C serum sebelum dan sesudah

pemberian kemoterapi neoadjuvan ...................................................... 127

Tabel 5.6. Uji beda rerata kadar VEGF-C serum sebelum dan sesudah

pemberian kemoterapi neoadjuvan ...................................................... 128

Tabel 5.7. Uji normalitas ekspresi VEGF-C jaringan sebelum dan

sesudah pemberian kemoterapi neoadjuvan ......................................... 129

Tabel 5.8. Uji beda rerata ekspresi VEGF-C di jaringan sebelum dan

sesudah pemberian kemoterapi neoadjuvan ......................................... 130

Tabel 5.9. Uji normalitas ekspresi HIF 1-α jaringan sebelum dan

sesudah pemberian kemoterapi neoadjuvan ......................................... 132

xxiv
[Link] [Link]

Tabel 5.10. Uji beda rerata ekspresi HIF 1-α di jaringan sebelum dan

sesudah pemberian kemoterapi neoadjuvan ......................................... 133

Tabel 5.11. Uji normalitas ekspresi Heparanase jaringan sebelum dan

sesudah pemberian kemoterapi neoadjuvan ......................................... 135

Tabel 5.12. Uji beda rerata ekspresi Heparanase di jaringan sebelum dan

sesudah pemberian kemoterapi neoadjuvan ......................................... 135

Tabel 5.13. Perbandingan signifikansi perbedaan kadar marker sesudah

pemberian kemoterapi neoadjuvan ...................................................... 137

Tabel 5.14. Uji normalitas volume lesi serviks sebelum dan sesudah

pemberian kemoterapi neoadjuvan ..................................................... 138

Tabel 5.15. Uji beda volume lesi serviks sebelum dan sesudah

pemberian kemoterapi neoadjuvan ..................................................... 139

Tabel 5.16. Uji normalitas diameter terbesar lesi serviks sebelum dan

sesudah pemberian kemoterapi neoadjuvan ........................................ 139

Tabel 5.17. Uji beda diameter terbesar lesi serviks sebelum dan sesudah

pemberian kemoterapi neoadjuvan ..................................................... 140

Tabel 5.18. Uji korelasi kadar VEGF-C serum dengan volume lesi serviks ........... 142

Tabel 5.19. Pedoman interpretasi terhadap koefisien korelasi ................................ 142

Tabel 5.20. Uji korelasi kadar VEGF-C serum dengan diameter terbesar

lesi serviks .......................................................................................... 142

Tabel 5.21. Uji korelasi ekspresi VEGF-C jaringan dengan volume

lesi serviks .......................................................................................... 144

Tabel 5.22. Uji korelasi ekspresi VEGF-C jaringan dengan diameter terbesar

lesi serviks .......................................................................................... 144

xxv
[Link] [Link]

Tabel 5.23. Uji korelasi ekspresi HIF 1α jaringan dengan volume lesi serviks ....... 145

Tabel 5.24. Uji korelasi ekspresi HIF 1α jaringan dengan diameter

terbesar lesi serviks ............................................................................. 146

Tabel 5.25. Uji korelasi ekspresi Heparanase jaringan dengan volume

lesi serviks .......................................................................................... 147

Tabel 5.26. Uji korelasi ekspresi Heparanase jaringan dengan diameter

terbesar lesi serviks ............................................................................. 148

Tabel 5.27. Korelasi marker dengan volume lesi dan diameter terbesar lesi ........... 149

Tabel 5.28. Uji korelasi ekspresi HIF 1α jaringan dengan ekspresi

VEGF-C jaringan dan ekspresi Heparanase jaringan ........................... 150

xxvi
[Link] [Link]

DAFTAR GAMBAR

Gambar 2.1. Karsinogenesis oleh HPV pada kanker serviks ................................ 10

Gambar 2.2. Inaktifasi gen supresor tumor oleh protein E6 dan E7 HPV .............. 12

Gambar 2.3. Patologi dari berbagai stadium serta terapi kanker serviks uteri ........ 13

Gambar 2.4. Proses Utama pada Karsinogenesis ................................................... 17

Gambar 2.5. Skema Peran Onkogen dalam sel ...................................................... 19

Gambar 2.6. Tahapan perkembangan kanker ........................................................ 19

Gambar 2.7. Regulasi faktor Transkripsi .............................................................. 21

Gambar 2.8. Mekanisma kerja obat obat sitostatika .............................................. 29

Gambar 2.9. “Lokasi“ bekerja obat Sitostatika ...................................................... 30

Gambar 2.10. Molekul VEGF................................................................................. 45

Gambar 2.11. Reseptor transmembran vascular epithelial growth factor (VEGF)

dan ligands meliputi : VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (KDR/Flk-1),

VEGFR-3 (Flt-4), neuropilin-1, dan neuropilin-2 ............................. 48

Gambar 2.12. Sinyal transduksi dari ikatan VEGF pada reseptor VEGFR-2 ........... 49

Gambar 2.13. Variasi ikatan VEGF dan reseptornya serta manifestasi klinisnya ..... 51

Gambar 2.14. Angiogenic switch keseimbangan antara pro dan antiangiogenesis ... 52

Gambar 2.15. Perbedaan angiogenesis normal dan angiogenesis pada

perkembangan tumor ........................................................................ 57

Gambar 2.16. Proses neovaskularisasi pada sel endotel pada pertumbuhan

tumor ............................................................................................... 59

Gambar 2.17. Interaksi sel tumor dan sel endotel .................................................... 62

Gambar 2.18. Interaksi sel tumor dan host dalam transformasi sel dan proses

invasi ............................................................................................... 64

xxvii
[Link] [Link]

Gambar 2.19. Gambaran skematik proses metastase limfogen ................................ 65

Gambar 2.20. Invasi sel pada matriks [Link] sel ganas terdiri

dari motilitas sel, adhesi dan proteolisis. ........................................... 67

Gambar 2.21. Invasi Limfo-vaskuler ...................................................................... 68

Gambar 2.22. Metastase kelenjar getah bening ....................................................... 69

Gambar 2.23. Peranan Heparanse dalam perekembangan kanker ............................ 70

Gambar 2.24. Degradasi basal membran oleh sel kanker ........................................ 71

Gambar 2.25. Biosintesis Heparanase ..................................................................... 74

Gambar 2.26. Struktur Heparanase ......................................................................... 75

Gambar 2.27. Sinyal transduksi HIF-1 aplha dalam perkembangan kanker ............. 76

Gambar 2.28. Skema peran kunci HIF-1 pada karsinogenesis ................................. 77

Gambar 2.29. Overekspresi berlebihan HIF-1α dan aktivasi jalur HIF pada

kanker disebabkan kombinasi perubahan lingkungan mikro ............. 80

Gambar 2.30. Skema representasi dari jalur HIF-1 alpha ........................................ 83

Gambar 2.31. CT Scan pada kanker serviks stadium IB. Batas lesi rata dan intak... 89

Gambar 2.32. Potongan longitudinal Ultrasonografi Transvaginal .......................... 90

Gambar 2.33. Ultrasonografi transvaginal menunjukan lesi serviks yang

besar/bulky lesion ............................................................................ 90

Gambar 2.34. Ultrasonografi Transabdominal menunjukkan posisi uterus

dalam potongan sagital dan transversal ............................................. 91

Gambar 2.35. Gambar skematik kanker serviks uteri dengan lesi terbatas

pada serviks (A) dan lesi yang telah invasi parametrium (B)............. 93

Gambar 2.36. Gambar CT Scan pada pasien kanker serviks Stadium IB (A)

dan Stadium IIB ............................................................................... 93

xxviii
[Link] [Link]

Gambar 3.1. Kerangka Teori .............................................................................. 103

Gambar 3.2. Kerangka konseptual ...................................................................... 105

Gambar 4.1. Alur Penelitian ............................................................................... 123

Gambar 5.1. Gambaran mikrofotografik ekspresi VEGF-C jaringan ................... 131

Gambar 5.2. Gambaran mikrofotografik ekspresi HIF 1-α jaringan..................... 134

Gambar 5.3. Gambaran mikrofotografik ekspresi Heparanase jaringan ............... 136

Gambar 5.4. Ultrasonografi besar lesi serviks ..................................................... 141

Gambar 5.5. Analisis probabilitas “cut-off point sensitifitas dan spesifisitas

kadar VEGF-C serum terhadap besar lesi serviks ........................... 143

Gambar 5.6. Analisis probabilitas “cut-off point sensitifitas dan spesifisitas

ekspresi VEGF-C jaringan terhadap besar lesi serviks .................... 145

Gambar 5.7. Analisis probabilitas “cut-off point sensitifitas dan spesifisitas

ekspresi HIF 1α jaringan terhadap besar lesi serviks ....................... 146

Gambar 5.8. Analisis probabilitas “cut-off point sensitifitas dan spesifisitas

ekspresi Heparanase jaringan terhadap besar lesi serviks ................ 148

Gambar 6.1. Skema Tingkat Organisasi Kehidupan ............................................ 158

xxix
[Link] [Link]

DAFTAR GRAFIK

Grafik 5.1. Rerata kadar VEGF-C serum pasien Kanker Serviks Stadium IB2 –

IIA2 Sebelum dan sesudah pemberian kemoterapi neoadjuvan ....... 128

Grafik 5.2 Rerata ekspresi VEGF-C di jaringan pasien Kanker Serviks

Stadium IB2 – IIA2 Sebelum dan sesudah pemberian kemoterapi

neoadjuvan ..................................................................................... 130

Grafik 5.3 Rerata ekspresi HIF 1-α di jaringan pasien Kanker Serviks Stadium

IB2 – IIA2 Sebelum dan sesudah pemberian kemoterapi

neoadjuvan ..................................................................................... 133

Grafik 5.4 Rerata ekspresi Heparanase di jaringan pasien Kanker Serviks

Stadium IB2 – IIA2 Sebelum dan sesudah pemberian kemoterapi

neoadjuvan ..................................................................................... 136

Grafik 5.5 Rerata Volume lesi serviks pasien Kanker Serviks Stadium IB2 –

IIA2 Sebelum dan sesudah pemberian kemoterapi neoadjuvan ....... 140

xxx
[Link] [Link]

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran 1 Lembar informasi penelitian (Informed Consent)............................ 183

Lampiran 2 Lembar Pengumpul Data Penelitian................................................ 186

Lampiran 3.1 Deskriptif data kadar VGEF-C serum dan ekspresi VEFG-C

jaringan sebelum dan sesudah kemoterapi neoadjuvan… ............... 189

Lampiran 3.2 Uji normalitas dan Uji beda kadar serum VEGF-C dan ekspresi

VEGF-C jaringan, dan Uji Korelasi kadar VEGF-C serum dengan

ekspresi VEGF-C jaringan ............................................................. 191

Lampiran 3.3 Deskriptif data ekspresi HIF 1-α jaringan sebelum dan sesudah

kemoterapi neoadjuvan .................................................................. 194

Lampiran 3.4 Uji normalitas dan Uji beda ekspresi HIF 1-α jaringan ................ 195

Lampiran 3.5 Deskriptif data ekspresi Heparanase jaringan sebelum dan sesudah

kemoterapi neoadjuvan .................................................................. 197

Lampiran 3.6 Uji normalitas dan Uji beda ekspresi Heparanase jaringan .............. 198

Lampiran 3.7 Deskriptif data volume lesi serviks sebelum dan sesudah

kemoterapi neoadjuvan .................................................................. 200

Lampiran 3.8 Uji normalitas dan Uji beda volume lesi serviks ............................. 201

Lampiran 3.9 Korelasi marker dengan volume lesi ............................................... 202

Lampiran 3.10Korelasi VEGF-C dengan HIF 1-α dan Heparanase ........................ 203

Lampiran 4 Tabulasi Data Dasar Penelitian ....................................................... 204

xxxi
[Link] [Link]

DAFTAR SINGKATAN

ARNT aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator

ATM Ataxia telangiectasia mutated

ATR ATM and Rad3-related

Bax Bcl-2 associated X protein Bcl B-cell lymphoma

bHLH basic helix-helix-loop-helix

CEA Carcinoembryonic Antigen

c-IAP Cellular inhibitor of apoptosis 1

CIN Cervical Intraepithelial Neoplasia

COX-2 Cyclooxygenase-2

CR Complete Response

DDR DNA Damage Response

DNA Deoxyribonucleic acid

EGFR Epidermal Growth. Factor Receptor

ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay

EMT Epithelial-mesenchymal transition

FADD Fas-Associated protein with Death Domain

FIGO Fédération Internationale de Gynécologie Obstétrique

HIF-1α Hypoxia Inducible Factor-1alpha

HPV Human Papilloma Virus

HSPGs Heparan sulfat proteoglycans

IAP Inhibitor of Apoptosis

IARC International Agency for Research on Cancer

xxxii
[Link] [Link]

IkB Inhibitor NFkB

KGB Kelenjar Getah Bening

LPS Lipopolysaccharide

LVSI Lymphvascular Space Invasion

MAPK Mitogen-activated protein kinases

MDM Monocyte–Derived Macrophage

MMP Matrix Metalloproteinase

mRNA messenger RNA, messenger Ribonucleic Acid

NOS Nitric oxide synthase

OTT Overall Treatment Time

PD Progressive Disease

PR Partial Response

pRb Protein Retinoblastoma

PTEN Phosphatase and tensin homolog

PUMA p53 upregulated modulator of apoptosis

qRT-PCR quantitative reverse transcriptase-Polymerase Chain Reaction

RECIST Response Evaluation Criteria In Solid Tumors ROS Reactive

Oxygen Species

SCC Squamous cell carcinoma antigen

SD Stable Disease

SIP Steroid Receptor Coactivator-interacting Protein

TNF D Tumor Necrosis FactorD T

UICC Union for International Cancer Control

USG Ultrasonography

xxxiii
[Link] [Link]

VEGF Vascular Endothelial Growth Factor

VEGF-C Vascular Endothelial Growth Factor-C

VEGFR2 Vascular endothelial growth factor receptor 2

WHO World Health Organization

xxxiv
[Link] 7
[Link]

1.3. Tujuan penelitian

1.3.1. Tujuan Umum :

Menjelaskan kadar VEGF-C serum, ekspresi VEGF-C, Heparanase

dan HIF-1α dapat digunakan sebagai biomarker baru untuk prediktor

respon kemoterapi pada pasien kanker serviks.

I.3.2. Tujuan Khusus :

1. Membuktikan perubahan kadar VEGF-C serum, ekspresi VEGF-C,

Heparanase dan HIF-1α pada pasien kanker serviks yang diberikan

kemoterapi neoadjuvan.

2. Membuktikan hubungan perubahan kadar VEGF-C serum, ekspresi

VEGF-C, Heparanase dan HIF-1α dengan penurunan ukuran lesi serviks

pada pasien kanker serviks yang diberikan kemoterapi neoadjuvan.

3. Membuktikan biomarker VEGF-C serum, Ekspresi Heparanase dan HIF-

1α dapat digunakan sebagai prediktor respon kemoterapi pada pasien

kanker serviks yang diberikan kemoterapi neoadjuvan.

4. Mengetahui diantara kadar VEGF-C serum, ekspresi VEGF-C,

Heparanase dan HIF-1α yang lebih mudah dan obyektif sebagai prediktor

respon kemoterapi neoadjuvan

[Link] 8
[Link]

1.4. Manfaat penelitian

1.4.1. Manfaat Teoritis

Mengetahui dan mengembangkan pemahaman hubungan antara

VEGF-C, Heparanase dan HIF-1α terhadap penurunan lesi pada penderita

kanker serviks uteri yang diberikan kemoterapi serta prospek

penggunaanya sebagai biomarker prediktor respon kemoterapi.

I.4.2. Manfaat Praktis

Mendapatkan biomarker baru yang mudah dan objektif sebagai

prediktor respon pemberian kemoterapi pada pasien kanker serviks uteri,

sehingga dapat digunakan untuk dasar memilih tatalaksana terapi yang

lebih baik pada pasien kanker serviks uteri.