IJPST Volume 1, Nomor 1, Juni 2014

Formulasi dan Evaluasi Tablet Alprazolam 1 mg

Abstrak
Alprazolam merupakan obat golongan benzodiazepine yang digunakan untuk menangani gangguan
anxietas jangka pendek, pengobatan gangguan kepanikan, dengan atau tanpa agographobia. Beberapa
faktor dapat berpengaruh dalam kecepatan melarut obat dari sediaan tablet, yang berdampak pada
ketersediaan hayatinya, antara lain ukuran kristal zat aktif, mekanisme dan kecepatan hancurnya tablet,
metode granulasi, jenis dan jumlah penggranul, jenis, jumlah dan metode inkorporasi zat penghancur
dan pelincir, proses dan formulasinya. Tujuan dari penelitian adalah menyiapkan dan mengevaluasi
tablet alprazolam 1 mg, dengan metode granulasi basah, bahan pembantu yang digunakan adalah
amilum maydis dan laktosa sebagai pengisi, Natrium lauril sulfat sebagai pengikat kelarutan, sodium
starch glycolat sebagai penghancur, eritrosin CI 45430 sebagai pewarna, polivinil pirolidon K 30
sebagai pengikat dengan variasi konsentrasi, etanol 95% sebagai pembasah, talkum, silikon dioksida
koloidal, dan magnesium stearat sebagai pelincir dan antilengket, pemeriksaan yang dilakukan
terhadap massa granul: kadar air, waktu alir, sudut istirahat, kompresibilitas, distribusi ukuran partikel,
dan dilakukan pemeriksaan sediaan tablet dan terhadap formula yang dipilih dilakukan uji disolusi
terbanding dan uji bioekivalensi dibandingkan terhadap tablet innovator alprazolam 1 mg, dengan
hasil memenuhi persyaratan.

Kata kunci: Alprazolam, uji bioekivalensi, uji disolusi terbanding

Formulation and Evaluation of 1 mg Alprazolam Tablet

Abstract
Alprazolam is benzodiazepines drug which used to manage short-term anxiety disorder, also used for
the treatment of panic disorder, with or without agographobia. Many factors can affect drug
dissolution rates from tablets, hence possibly drug bioavailability- including the crystal size of the
drug, tablet disintegration mechanisms and rates, the method of granulation, type and amount of
granulating agent employed, type, amount and method of incorporation of disintegrants and lubricants
and other formulation and processing factors. The aim of the study was to prepare and evaluate
alprazolam tablets with dosage strengths 1 mg, with wet granulation method, as an adjuvant used: corn
starch and lactosa sebagai filler, sodium lauril sulfat as solubilizer, sodium starch glycolat as
desintegrant, Erytrocin CI 45430 as colloring, polivinyl pirolidon K 30 as binder with variatrion
concentration, ethanol 95% as wetting agent, talc, silicon dioksida coloidal and magnesium stearat as
glidant and antiadherent, test for the granule are particle distribution, water content, angle of repose,
bulk density, taped density, apparent density (compressibility), and test for the tablet dosage are
description of tablet, wight uniformity, hardness, desintegration time, content uniformity, disolution,
for the selected formula tested the comparison of disolution and bioequivalence to 1 mg Alprazolam
tablet innovator, the results obtained, that the tablet alprazolam 1 mg, are meet the requirements.

Keywords: Alprazolam, bioequivalence test, dissolution comparison test

1
 IJPST Volume 1, Nomor 1, Juni 2014

Pendahuluan level adalah tingkat proporsional dengan

dosis yang diberikan, dosis antara 0,3 mg
Tablet merupakan bentuk sediaan yang sampai 3,0 mg, kadar puncak yang
paling banyak digunakan karena memiliki teramati antara 8,0 ng/mL hingga 37
beberapa keuntungan, yaitu mudah dalam ng/mL. Waktu paruh dari alprazolam
penggunaannya meskipun pasien orang tua adalah 11,2 jam (sekitar 6,3 jam hingga
dan anak-anak mengalami kesulitan dalam 26,9 jam) pada orang dewasa yang sehat.
menelannya, bentuknya yang kompak dan Alprazolam akan terikat pada protein
mudah dalam proses produksinya.1 serum sebanyak 80%, terutama pada serum
Kualitas sediaan farmasi tergantung albumin secara in vitro.6
pada beberapa faktor, meliputi kualitas dari
bahan aktif dan juga bahan pembantu yang Metode
digunakan serta berkaitan dengan formula
sediaan, teknologi proses produksi, kontrol Bahan yang digunakan pada penelitian
kualitas, dan pengemasan sebagai jaminan ini meliputi alprazolam (Centaur Chemical
efikasi, keamanan dan khasiat bagi suatu Private Limited, India), laktosa (Meggle,
produk.2,3 Germany), talkum (Osmanthus), eritrosin
Pemilihan bahan pembantu yang tepat CI 45430 (Sensient Food Colors), aerosil
dalam merancang formula dari tablet (Cabot, USA), alkohol 95% (PT. Sumber
alprazolam 1 mg sangat diperlukan dengan Kita Indah), magnesium stearat (Faci
menilai faktor manfaat dan ekonomis dari Caraso, Italy), amilum maydis (Cerestar),
beberapa bahan pembantu yang digunakan, sodium starch glycolate (Avebe, Holand),
pada penelitian sebelumnya digunakan natrium lauril sulfat (Cognis), FDC Blue
perbandingan bahan penghancur tablet No. 1 (Sensient Food Colors), dan polivinil
alprazolam, seperti cross carmelose, cross pirolidon K 30 (ISP Tch Inc).
povidon, dan natrium starch glycolat, dan Metode granulasi yang digunakan di
hasilnya memenuhi syarat untuk ketiga zat dalam pembuatan tablet pada penelitian ini
penghancur,4 pada penelitian ini sebagai adalah metode granulasi basah. Metode
zat penghancur dipilih sodium starch tersebut dilakukan terhadap ketiga formula.
glycolat5, dan tiga variasi konsentrasi Formula tablet alprazolam (F1, F2, dan F3)
kollidon K 30. dapat dilihat pada Tabel 1. Formula yang
Alprazolam mudah diabsorpsi di dalam terpilih selanjutnya dilakukan produksi
saluran pencernaan. Konsentrasi plasma skala pilot, evaluasi massa cetak, evaluasi
maksimum akan tercapai dalam waktu sediaan tablet, uji disolusi terbanding,
antara satu sampai dengan dua jam. Plasma pengujian bioekivalensi.7

Tabel 1 Formula Tablet Alprazolam 1 mg

Formula per tablet

Komponen F1 (mg) F2 (mg) F3 (mg) Skala pilot (kg)
Alprazolam 1,00 1,00 1,00 0,10
Laktosa 59,74 58,74 57,74 5,974
Amilum maydis 33,00 33,00 30,00 3,30
Natrium lauril sulfat 0,25 0,25 0,25 0,025
Sodium starch glycolat 2,00 2,00 2,00 0,20
Erythrocin CI 45430 0,005 0,005 0,005 0,50 g
FDC blue No. 1 0,005 0,005 0,005 0,50 g
Kollidon K 30 3,00 4,00 5,00 0,30
Alkohol 95% 0,03 0,03 0,03 3,00 L
Sodium starch glycolat 2,00 2,00 2,00 0,20
Aerosil 1,00 1,00 1,00 0,10
Talkum 0,50 0,50 0,50 0,05
Mg stearat 0,50 0,50 0,50 0,05

2
 IJPST Volume 1, Nomor 1, Juni 2014

Tabel 2 Distribusi Ukuran Partikel (Kumulatif) Tabel 3 Distribusi Ukuran Partikel (Ukuran
Berat)
% Kumulatif
Ukuran ayakan (mesh)
F1 F2 F3 Ukuran ayakan Ukuran berat
18 1,60 1,65 1,72 (mesh)
30 39,50 40,00 41,00 nilai tengah F1 F2 F3
45 17,80 17,50 17,00 aritmatik
60 15,50 15,52 15,72 30/45 ( 470μ ) 19364 19575,5 20078,4
80 10,50 10,45 9,71 45/60 (300μ) 5340 5250 5100
100 5,30 5,20 5,00 60/80 (213μ) 3301,5 3305,76 3348,36
120 1,30 1,20 1,25 80/100 (163μ) 1711,5 1703,35 1582,73
170 1,90 1,85 1,91 100/140 (127μ) 673,1 660,4 635
Alas 6,50 6,63 6,69 140/200 (90μ ) 873 871,2 886,5
Total 100,00 100,00 100,00 Total 31262,65 31365,21 31630,99
d rata-rata (μ) 312,6265 313,6521 316,3099

Hasil (Tabel 4).

Ketiga formula tersebut dievaluasi Pembahasan
massa cetak dan bentuk sediaan tablet.
Pemeriksaan granul massa cetak meliputi, Salah satu evaluasi dari granul adalah
distribusi ukuran partikel, kadar air granul, kompresibilitas. Kompresibilitas yang baik
dan sudut istirahat. dapat ditunjang oleh kadar air yang
Hasil pengukuran distribusi ukuran memenuhi persyaratan dari setiap formula,
partikel disajikan pada Tabel 2 dan 3. Rata- kandungan air akan berpengaruh terhadap
rata ukuran partikel dari ketiga formula aktivitas pengikat dalam formula, di mana
adalah 312,6265316,3099 μ. nilai optimum kadar air akan memberikan
Hasil ketiga formula untuk kadar air kompresibilitas yang baik, bila terlalu
yang diperiksa dari beberapa titik (atas, kering, akan memberikan kerapuhan,
tengah, dan bawah) adalah pada rentang 2– caping, dan laminating dari tablet, dan bila
4%. granul masih lembab, dapat memberikan
Parameter yang berpengaruh terhadap aliran yang buruk dan akan terjadi
kompresibilitas adalah bulk density, tapped penempelan massa pada punch dan dies. 8
density, compressibility, dan hausner ratio. Evaluasi selanjutnya adalah nilai sudut
Bentuk sediaan merupakan tablet flat istirahat yang berkaitan dengan sifat alir
beveled edge, berwarna ungu, dengan granul, yang akan berpengaruh terhadap
diameter 6,4–6,6 mm, dari ketiga formula kualitas tablet, nilai yang baik untuk sudut
diperoleh hasil yang paling cepat hancur istirahat adalah 25o40o.9 Hasil yang
adalah F1. Berdasarkan hal tersebut, pada diperoleh sudah baik, yaitu 25o.
formula F1 dilakukan pemeriksaan lengkap Tablet alprazolam 1 mg dan tablet

Tabel 4 Spesifikasi Tablet Alprazolam 1 mg

No Jenis pengujian Persyaratan Hasil

1 Pemerian tablet Memenuhi Memenuhi
2 Keseragaman Bobot 100,00 + 10,00 mg X20= 100,21, sd=1,97
3 Tebal 2,742,76 mm X20= 2,75, sd= 0,03
4 Kekerasan 4060 N X5= 50,26, sd= 2,74
5 Kerapuhan Maksimum 0,8% 0,09%
6 Waktu hancur Maksimum 15 menit 2 menit 27 detik
7 Kadar Alprazolam 90,00110,00 % 100,94%
8 Keseragaman kadar 85,00115,00 % X10= 100,94, sd= 2,34
9 Disolusi, 30 menit Q> 80% 99,98 %

3
 IJPST Volume 1, Nomor 1, Juni 2014

Tabel 5 Hasil Uji Disolusi Terbanding Tablet Tabel 6 Farmakokinetika Tablet Alprazolam
Alprazolam terhadap Tablet Innovator
Parameter Mean
90 CI (90%)
F1 F2 farmakokinetika (%)
Kondisi < 10% (50100)% Keterangan Log Cmax 96,06105,84 100,83
Dapar pH 1,2 5,84 59,88 Memenuhi LogAUC0-t 97,30108,52 102,76
Dapar pH 4,5 3,84 67,04 Memenuhi LogAUC0-inf 96,98120,09 107,92
Dapar pH 6,8 3,97 67,66 Memenuhi
Kesimpulan Uji disolusi terbanding: similar

innovator dibandingkan. Pengujian disolusi

cepat (>85% melarut dalam waktu kurang
terbanding dilakukan dengan metode
dari 15 menit dalam ketiga medium dengan
basket pada 100 rpm atau metode paddle
metode uji disolusi yang dianjurkan), oleh
pada 50 rpm dalam media pH 1,2 (larutan
karena itu perbandingan profil disolusi
HCl), larutan pH 4,5 (dapar sitrat) dan pH
tidak diperlukan.10
6,8 (dapar fosfat), waktu pengambilan
Ketersediaan hayati adalah persentasi
sampel untuk produk obat lepas cepat
dan kecepatan zat aktif dari suatu produk
yaitu 10, 15, 30, 45, dan 60 menit. Produk
obat yang mencapai atau tersedia dalam
obat yang digunakan minimal 12 unit
sirkulasi sistemik dalam bentuk utuh atau
dosis, profil disolusi dibandingkan dengan
aktif setelah pemberian produk obat
menggunakan faktor kemiripan f2, yang
tersebut, diukur dari kadarnya dalam darah
dihitung dengan persamaan berikut:
terhadap waktu atau dari eksresinya dalam
urine.10
ଵ଴଴ Parameter farmakokinetika yang
f2 = 50 log ቌ ቍ
೟స೙[ dinilai dalam studi adalah luas area di
∑ ೃ೟ష೅೟]మ
ටଵ ା ೙೟సభ bawah kurva kadar terhadap waktu selama
72 jam (AUC0-t), luas area di bawah kurva
Di mana Rt adalah presentasi kumulatif kadar terhadap waktu sampai waktu tak
obat yang larut pada setiap waktu sampling terhingga (AUC0-inf), kadar puncak (Cmax)
dari produk pembanding (R = reference), dan waktu untuk mencapai kadar puncak
dan Tt adalah presentasi kumulatif obat (tmax) menggunakan rancangan menyilang,
acak, tersamar tunggal, yang
yang larut pada setiap waktu sampling dari
mengikutsertakan 13 subjek dewasa sehat,
produk uji (T=test). berumur antara 18–55 tahun, dan diberikan
Nilai faktor kemiripan atau f2 (50100) penjelasan mengenai metode penelitian.
menunjukkan kesamaan atau ekivalensi Penelitian ini disetujui oleh Komisi
kedua kurva, yang berarti kemiripan profil Etik Fakultas Kedokteran Universitas
disolusi dari kedua produk tersebut. Indonesia dan Badan Pengawas Obat dan
Karena produk “copy” dan juga produk Makanan RI. Subjek dipuasakan semalam
dan keesokan harinya diberi 1 (satu) tablet
pembanding memiliki disolusi yang sangat
alprazolam 1 mg (test) dan 1 (satu) tablet
alprazolam 1 mg innovator, sampel darah

Tabel 7 Farmakokinetika Tablet Alprazolam–Tablet Innovator

Parameter farmakokinetika Tablet alprazolam(n=13)(mean +SD) Tablet innovator (n=13) (mean + SD)
Cmax (ng/mL) 17,32+5,34 17,20+5,38
AUC0-t 271,35+125,73 265,87+125,53
AUC0-inf 311,52+128,24 299,37+145,66
Tmax (h) 1,52+0,70 1,56+0,55
T1/2(h) 23,75+15,70 20,01+8,92

4
 IJPST Volume 1, Nomor 1, Juni 2014

25
Plasma konsentrasi
20
15
Produk Inovator
ng/ml

10
5 Produk Uji
42,41,10105; 4,0477
0
-5 061218243036424854606672
waktu dalam jam

Gambar 1 Profil Rata-rata Konsentrasi Plasma

diambil pada jam, 0, 15, 30, 45 menit, 1;

atau mungkin ditingkatkan berdasarkan
1,5; 2; 2,5; 3; 4; 6; 8; 12; 14; 36; 48 dan 72
pemantauan dokter pada pasien yang
jam setelah pemberian obat, setelah periode
[Link] dosis aman alprazolam
wash out selama 1 minggu, prosedur diulang
wajib dikonfirmasikan dulu pada dokter yang
dengan menggunakan obat lainnya. Kadar
menangani. Masalahnya karena efek samping yang
obat diukur menggunakan UPLC-MSMS
tertera pada Tabel 6 dan Tabel 7. Obat ini bisa terjadi di luar perkiraan. Jadi, aturan konsumsi
obat ini tak bisa dilakukan sembarangan, sesuai
tersedia dalam dosis 0.5 mg dan 2 mg dengan
resep dokter, dikonsumsi pada jam yang sama
masing-masing ketentuan yang dianjurkan
setiap harinya, dan kalau sudah menunjukkan arah
oleh resep dokter. Anjuran dosis aman
kesembuhan wajib dikurangi. Pengurangan dosis
alprazolam ditentukan oleh dokter setelah
ini dilakukan secara bertahap karena Alprazolam
mendiagnosis kondisi dari pasien yang akan
mempunyai sifat adiktif dan dikhawatirkan akan
mengonsumsinya. Pertimbangannya meliputi
menimbulkan ketergantungan yang parah dari
usia pasien, kondisi fisik, serta level gangguan
pihak pasien.
kejiwaan yang dialami.

Obat ini hanya boleh digunakan sesuai

petunjuk dokter. Jangan melebihi atau Jangan gunakan alprazolam bila Anda sedang

mengurangi dosis atau menggunakan lebih hamil. Obat ini dapat menyebabkan cacat lahir atau

lama dari jangka waktu yang sudah gejala penarikan yang mengancam nyawa bayi

[Link], anjuran untuk dosis yang baru lahir. Karena itu beritahukanlah kepada

maksimal dari pasien mencapai 4 mg setiap dokter jika Anda sedang hamil atau berencana

harinya. Namun rata-rata dokter hanya akan untuk hamil.

menganjurkan resep dosis sekitar 0.25 mg Alprazolam dapat tersalurkan melalui ASI dan

sampai 0.5 mg yang dikonsumsi sehari 2 atau membahayakan bayi yang menyusui. Anda tidak

3 kali. Secara bertahap, dosis akan diturunkan boleh mengonsumsi obat ini jika sedang dalam
masa menyusui. Selain itu, obat ini tidak
5
 IJPST Volume 1, Nomor 1, Juni 2014

diperbolehkan digunakan oleh siapapun yang Washington DC: The World Bank;
2009.
berusia di bawah 18 tahun. 3. Ambore SM, Gangale AA, Gavit MM,
Patil SG. Development of
pharmaceutical excipient from Vigna
Simpulan mungo husk powder. The Pharma
Innovation. 2013;2(10):26–36.
Berdasarkan hasil pengujian sediaan 4. Thakur RR, Narwal S. Formulation and
tablet alprazolam 1 mg, secara fisika dan Evaluation of orally disintegrating
kimia adalah memenuhi persyaratan. Uji tablet of niacinamide. Research Journal
disolusi terbanding yang dilakukan of Pharmaceutical, Biological and
terhadap tablet alprazolam uji dan Chemical Sciences. 2012;3(3):292–
innovator adalah memenuhi persyaratan. 302.
F2 (50–100) menunjukkan kemiripan 5. Shakar AAM, Razzak MSMI, Hossain
antara kedua sediaan tablet tersebut, begitu MM, Arif MH, Reza MS. Effect of
pula dengan uji ketersediaan hayati superdisintegrants on some physical
komparatif terhadap innovator adalah attributes and release profile of
bioekivalen. paracetamol immediate release tablets.
Bangladesh Pharmaceutical Journal.
Ucapan Terima Kasih 2012;15(1):89–94.
6. Damle B, Tarabar S, Kuruganti U,
Ucapan terima kasih kepada PT. Kimia Crownover P, Labadie RR.
Farma Tbk. yang telah membantu Bioequivalence of alprazolam
penelitian ini. sublingual tablet formulation and
alprazolam immediate release tablet in
Daftar Pustaka healthy volunteers. J Bioequiv Availab.
2013;5(4):149–153.
1. Thakur. Design and in vitro evaluation 7. PT. Kimia Farma. Bioequivalence
of fast disintegrating tablets of study report. Pharma Metric Labs. PT.
alprazolam. International Journal of Kimia Farma; Jakarta, Indonesia; 2012
Pharmaceutical & Research Sciences September.
(IJPRS). 2013;2. 8. Crouter A, Briens L. The Effect of
2. Bumpas J, Betsch E. Exploratory study moisture on the flowability of
on active pharmaceutical ingredient pharmaceutical excipients. AAPS
manufacturing for essential medicines. PharmSciTech. 2014;15(1):65–74.
9. Yusuf H, Radjaram A, Setyawan D.
Modifikasi pati singkong pregelatin
sebagai bahan pembawa cetak

6
IJPST Volume 1, Nomor 1, Juni 2014

langsung. J. Penelit. Med. Eksakta. 10. BPOM RI. Pedoman uji bioekivalensi.
2008;7(1):31–47. Jakarta: BPOM RI; 2005.