Merancang molekul obat sesuai dengan reseptor

kelompok 4
Dewi Apriliyani
Jenita Kambu
Luthfi syaeful M
Nurasyfa Syaumi
Shelfi Renita
 Metode Multifor

Metode multifor merupakan proses mengkonseptualisasikan obat yang dibangun secara modular
dari subunit bioaktif atau biofor. Biofor terpenting dalam struktur obat adalah farmakofor, subset
atom dalam obat yang memungkinkan energi menguntungkan mengikat ke situs reseptor dengan
penjelasan biologis menguntungkan berikut tanggapan. Molekul obat yang sukses hanyalah
kumpulan gugus fungsi "kaya hetero-atom" yang di posisikan dengan tepat pada ruang tiga
dimensi kerangka hidrokarbon dalam hubungan geometris tetap yg memungkinkan interaksi yang
diinginkan dengan makeomolekul reseptor. Pemilihan kelompok fungsional berbasis reseptor ini
merupakan langka penting. Selanjutnya kelompok fungsional komplementer yang mampu
melakukan interaksi antarmolekuo yang menguntungkan secara energik dengan kelompok
fungsional berbasis reseptor dipilih.
Banyak gugus fungsi menentukan jumlah titik kontak antar molekul obat dan makromolekul
reseptor. Jumlah titik kontak juga penting pertimbangan. Sebagian besar obat neuroaktif
memiliki 2-4 point' kontak,sedangkan sebagian besar obat non neuroaktif memiliki 3-6 titik
kontak.

Metode Farmakofor

Setelah farmakofor telah dirancang, sisa fragmen molekul yang secara individual terdiri dari
metabofor atau toksikofor atau bioinaktif inert spacer, tetapi secara kolektif disebut sebagai
bagasi molekuler dirakit. salah satu dari tujuan utama dari komponen bagasi molekuler
adalah untuk menahan farmakofor dalam konformasi yang diinginkan sedemikian rupa
sehingga dapat berinteraksi dengan reseptornya. Fragmen molekul tambahan ini juga
memiliki fungsi lain. Yaitu, metabofor dapat dimasukkan ke dalam bagian molekul ini. dapat
disimpulkan bahwa, Jika toksikofor terpisah dan berbeda dari farmakofor, molekul bebas
racun dapat direkayasa. Jika ada banyak tumpang tindih antara toksikofor dan farmakofor,
tidak mungkin untuk "mendesain" toksisitas.
 Jika molekul obat di temukan oleh kecelakaan atau dalam proses penyaringan acak,
konseptuksasj multifir masih berlaku. Kekuatan metode multifor adalah perlakuannya
terhadap molekul obat sebagai kumpulan fragmen bioaktif. Metode desain obat multifor
adalah proses berulang. Dibutuhkan putaran evaluasi ulang dan desain ulang yang
berulang sebelum molekul obat kandidat terakhir adalah dikembangkan. Berikut langka
proses berulang :

1. Desain atau identifikasi senyawa timbal (prototipe) (bagian 3.2)

2. Sintesis dan evaluasi biologis awal senyawa timbal (bagian 3.3)
3. Optimalisasi senyawa timbal untuk fase farmakodinamik (bagian 3.4)
4. Optimalisasi senyawa timbal untuk farmakokinetik dan farmasi fase (bagian 3.5) 5.
Evaluasi pra-klinis dan klinis dari analog senyawa timbal yang dioptimalkan (bagian 3.6)
Sisa dari bab ini akan membahas lima hal ini.
 3.2.2 Identifikasi Senyawa utama berdasarkan Serendipity

3..2 IDENTIFIKAS I SENYAWA LEAD Banyak kemajuan signifikan dalam penemuan obat selama satu
setengah abad terakhir berutang keberhasilan mereka untuk kebetulan;
Senyawa utama masih merupakan sine qua non dari desain
penemuan penisilin (dibahas dalam bab 9) adalah contoh legendaris
obat. Senyawa Lead (diucapkan "le d") selalu merupakan
molekul organic yang bertindak sebagai obat prototipe di tentang pentingnya. Namun, banyak obat lain juga ditemukan
mana optimasi masa depan terpusat dan terfokus kebetulan. Melanjutkan tema epilepsi dari bagian 3.2.1 menyediakan
Mengidentifikasi senyawa utama adalah kunci untuk memulai tambahan contoh kebetulan dan penemuan obat
penemuan obat. Ada beberapa metode teruji untuk
mengungkap atau mengidentifikasi senyawa utama sebagai 3.2.3 Identifikasi Senyawa utama dari Sumber Endogen
prototipe agen untuk merancang dan mengoptimalkan
Dalam upaya untuk mengidentifikasi metode logis atau rasional untuk
molekul obat:.
merancang dan menemukan petunjuk senyawa, gagasan
1. Keberuntungan mengeksploitasi molekul endogen dengan cepat muncul di benak.
2. Sumber endogen (kandidat obat dari molekul dalam Penyakit manusia muncul dari gangguan proses biokimia normal.
diri kita; misalnya, insulin untukdiabetes) Sebuah logika pendekatan terapeutik melibatkan administrasi dari satu
3. Sumber eksogen: etnobotani (kandidat obat dari atau lebih dari ini secara alami molekul biokimia endogen yang terjadi,
sumber produk alam) atau analognya. Selain itu, pasti penyakit manusia tampaknya timbul
4. Desain obat rasional
dari kekurangan molekul endogen tertentu. Masuk akal untuk berasumsi
5. Program penyaringan throughput tinggi
bahwa penyakit seperti itu dapat disembuhkan atau setidaknya dibantu
6. Genomik/Proteomik
dengan pemberian molekul yang hilang.
Elegan meskipun beberapa di antaranya mungkin terdengar,
kebetulan secara historis adalah yang paling penemu obat
yang sukses.
3.2.4 Identifikasi Senyawa utama dari Eksogen

Sumber: Etnofarmakologi 3.2.5 Identifikasi Senyawa utama dengan Desain Obat

Rasional
Pada bagian 3.2.3, kegunaan molekul yang terjadi secara alami, yang
bersifat endogen untuk tubuh manusia, dibahas sebagai sumber Konsep desain obat rasional (berlawanan dengan rekan
senyawa utama bioaktif. Alternatifnya adalah mengeksploitasi molekul logisnya, irasional) desain obat menyiratkan bahwa
yang endogen ke bentuk kehidupan lain (hewan atau tumbuhan) tetapi penyakit yang dipertimbangkan dipahami pada beberapa
tidak terjadi secara alami dalam diri manusia. Molekul seperti itu akan tingkat molekuler dasar dan bahwa pemahaman ini dapat
digolongkan sebagai eksogen dari perspektif desain obat untuk dimanfaatkan untuk tujuan desain obat. Pemahaman
manusia. Secara historis, produk alami nabati telah menjadi sumber seperti itu akan memudahkan desain molekul sintetik
obat yang bermanfaat. Opiat gesik anal berasal dari tanaman poppy. murni sebagai obat yang diduga. Meskipun cita-cita
Digitalis untuk gagal jantung kongestif pertama kali diisolasi dari
desain obat rasional ini telah dikejar selama bertahun-
tanaman foxglove. Berbagai antibiotik (penicillin) dan agen antikanker
tahun (lihat bagian [Link] untuk contoh sejarah), itu
(taxol) berasal dari sumber produk alami. Ada banyak contoh lainnya.
benar-benar baru mulai muncul sebagai strategi
Evolusi serangga mengizinkan biosintesis molekul antikoagulan untuk penemuan obat yang layak dalam tiga dekade terakhir
memastikan bahwa gigitan akan memberikan suplai darah yang baik ke abad ke-20.
serangga yang menggigit; senyawa tersebut dapat berguna dalam
pengobatan stroke sekunder untuk pembekuan darah di dalam otak.
Evolusi amfibi telah memungkinkan biosintesis peptida antibakteri
pada kulit katak sehingga dapat dihindari infeksi saat mereka berenang
melalui air rawa yang tergenang; peptida seperti ini bisa menjadi titik
awal yang baik untuk desain peptidomimetik agen antibakteri baru.
Evolusi reptil memuncak dalam biosintesis racun neuroaktif untuk
tujuan berburu dan pertahanan; molekul-molekul ini telah disesuaikan
3.2.6 Identifikasi Senyawa utama dengan 3.2.7 Identifikasi Senyawa utama melalui Genomik
Kombinatorial Kimia dengan Penyaringan Throughput dan Proteomik
Tinggi
Perkiraan konservatif menunjukkan bahwa lebih dari
Skrining acak, meskipun tampaknya sia-sia, memiliki 4000 penyakit manusia dipengaruhi oleh faktor genetik
tempat penting dalam pengembangan senyawa utama di yang berbeda dan berpotensi dapat ditargetkan (atau dapat
daerah di mana teori tertinggal. Baru-baru ini,metode dibius). Desain obat saat ini strategi berjuang dengan
penyaringan terkomputerisasi telah diterapkan untuk proses kurang dari 500 protein reseptor druggable, berusaha
ini, menghemat waktu dan biaya, dan karenanya untuk mengidentifikasi senyawa utama untuk 3500 target
penyaringan tidak acak seperti dulu. Mereka menguji tambahan akan membanjiri saat ini teknologi desain obat.
sampel tanah dari seluruh dunia, yang menghasilkan
penemuan banyak struktur baru dan beberapa kelompok
antibiotik yang sangat berguna, terutama tetrasiklin (3.4).
Faktanya, sumber mikroba telah memasok sejumlah besar
jumlah prototipe obat baru, terkadang dengan kompleksitas
yang mengejutkan. Baru-baru ini, pengujian otomatis skala
besar mutan mikroba telah direalisasikan dan digabungkan
dengan teknik DNA rekombinan untuk mempercepat
penemuan dan produksi yang efisien antibiotik baru.
Penemuan fenitoin obat antikonvulsan memberikan contoh
awal penemuan obat melalui penyaringan.
 3.3. Sintesis Senyawa obat
Dalam menciptakan rute sintesis untuk pengembangan molekul obat,
ahli kimia sintetik membuat identitas molekul dimana Gugus Fungsi (
Karbonil, Amina, Dll).
Ahli kimia sintetik memiliki 10 kelas umum reaksi yang tersedia
untuk tugas sintetik tersebut diantaranya :
1. Subtitusi nukleofilik alifatik
2. subtitusi elektrofilik aromatik
3. substitusi elektrofilik alifatik
4. Substitusi elektrofilik Aromatik
5. Subtitusi Radikal Bebas
6. Penambahan ikatan rangkap karbon - karbon
7. penambahan ikatan rangkap karbon - heteroatom
8. reaksi Eliminasi
9. penataan ulang
10. oksidasi dan reduksi
 pendekatan Sintesis molekul Obat
contoh sederhana dari sintesis
retrosintetik sikloheksanol. sikloheksanol dapat
diputus menjadi ion hidrida dan hidroksi
karbokation (sinton). Natrium borohidrida dan
sikloheksanol adalah padanan sintetik dari kedua
sinton ini.
jadi mereaksikan sikloheksanon
dengan NaBH4 akan menghasilkan
sikloheksanol. dijelaskan bahwa sitem
pemutusan ini dapat diterapkan pada molekul
dengan kompleksitas yang signifikan untuk
menyimpulkan rute sintetis.

Gambar. Contoh pendekatan retrosintetik untuk sintesis sikloheksanol

Tes Biologis untuk evaluasi senyawa secara luas
dapat dikategorikan sebagai berikut :
1. in Silico (Evaluasi teoretis yang dicapai
dengan simulasi komputasi)
2. In Vitro ( Evaluasi tabung percobaan di
lakukan tanpa hewan utuh).
a. Studi pengikat ( studi komptisis
menggunakan ligan radioaktif)
b. Studi uji Fungsional ( uji fungsional
menggunakan enzim)
1. In Vivo ( Evaluasi dilakukan dengan
hewan Utuh).

Sintesis Diazepam dimulai engan asilasi ganda amina

aromatik dengan asam klorida aromatik. P-kloroanlin mengarah
ke enam cincin dengan dua nitrogen . secara hidrolitik untuk
mengekspos gugus amino bebas yang bereaksi dengan
Aminoester untuk menghasilkan 7 cincin. Nitogen Amida
kemudian dimetilasi.
3.4 Pengoptimalan Senyawa utama : Pada Fase Farmakodinamiknya

Setelah Senyawa utama diidentifikasi menggunakan salah satu teknik yang

telah di jelaskan sebelumnya, Langkah selanjutnya adalah menentukan
pendekatan untuk optimasi senyawa. Secara Umum, pendekatan terbagi
menjadi 2 yaitu pengoptimalan Senyawa untuk interaksi farmakodinamik
serta pengoptimalan senyawa untuk interaksi farmakokinetik dan
farmasetikal nya.
Pendekatan untuk pengoptimalan senyawa utama untuk interaksi
farmakodinamik memiliki 2 step pendekatan yaitu mensinstesis analog dari
senyawa utama. serta korelasi antara analog struktur dengan bioaktivitas
secara kuantitatif
 Komponen Penting dalam
Analog synthesis

1 2 3 4

Kolerasi antara
Homologation Ikatan rangkap Variasi Isoteric Struktur analog
adalah pendekatan /variasi cincin pada pengubahan dan bioaktivitas
standar untuk atom atau grup
menentukan standar
Ikatan rangkap adalah Kandidat
mempengaruhi dalam suatu design yang menjanjikan
variasi substituent perubahan pada molekul dengan
contohnya adalah stereokimia suatu molekul yang akan di selidiki
yang dapat mengurangi isoteric sangat secara ekperimental
rangkaian analog mempengaruhi
methyl,etil,propil
flexibilitas molekular sehingga hal ini
dimana itu penting karena aktivitas dari merepresentasikan
berpengaruh terhadap
struktur molekul struktur dengan efek
penerimaan reseptor
obatnya pharmakologi
 Studi hubungan struktur dan aktivitas
secara kuantitatif (QASR)

01 02 03

Pharmacophore Analisis pengenalan Analisis perbandingan

identification pola 2D bidang molekul
Berbagai bidang molekul
Pada umumnya senyawa
Setiap obat memiliki terdiri dari deskriptor bidang,
mencakup spektrum yang mencerminkan sifat
aktivitas farmakologi
penuh bioaktivas baik sifat seperti faktor sterik atau
akibat interaksi dengan
yang active maupun potensial elektrostatik.
reseptor, maka dari itu Sehingga untuk
yang inactive, sehingga
perlu di uji mendapatkan informasi
perlu di cirikan oleh
menggunakan apakah wilayahruang itu
deskriptor, misal seperti
perhitungan QSAR berkolerasi dengan aktivitas
panjang ikatan , atau biologis dan menentukan
ikatan hidrogen apakah gugus fungsi itu
sesuai
 3.5 Komponen Penting :
Farmakokinetik dan Fase Farmasetikal
3.5.1 ADME

Saat mengoptimalkan fase farmakokinetik/farmasi, ADME (penyerapan, distribusi, metabolisme, ekskresi)

termasuk yang paling penting. (Kadang-kadang ADME diperluas ke ADMET karena masuknya toksisitas.)
Perancang obat harus mengoptimalkan obat sehingga dapat tetap utuh secara struktural selama
penyerapan dan distribusinya.

Tubuh menggunakan rangkaian reaksi kimianya yang menyebabkan integritas struktural molekul obat
dan untuk meningkatkan ekskresinya dari tubuh. Reaksi-reaksi ini dapat dikategorikan ke dalam reaksi
Tahap I dan Tahap II. Transformasi fase I (oksidasi, reduksi, hidrolisis) memulai modifikasi kimia, sering
menambahkan gugus fungsi dan meningkatkan polaritas; Transformasi fase II (konjugasi) meningkatkan
kelarutan metabolit obat dalam air sehingga dapat dikeluarkan dari tubuh
3.5.2 Site of Delivery Considerations
Desain obat untuk mengatasi hambatan selama distribusi Obat. Dari
penghalang ini, BBB sejauh ini adalah yang paling penting bagi
perancang obat.

Blood brain barier (BBB) ​adalah teman dan musuh bagi perancang obat
● Non-neurologis
● Neurologia BBB

Metode untuk melintasi BBB

1. Difusi pasif
Syarat :
● Kelarutan lipid
● BM < 650 g/mol
● Log P 1,5-3,0
● Molekul tidak terlalu polar
1. Difusi aktif
● D glukosa
● L Fenilamin
 3.5.3 Prodrug

Prodrug adalah obat molekul yang secara biologis tidak aktif sampai
diaktifkan oleh proses metabolisme. Senyawa aktif dilepaskan sebagai
metabolit.

Tujuan dari pro-drug adalah sebagai berikut :

1. Meningkatkan atau menurunkan stabilitas metabolisme suatu obat
2. Menghadapi karakteristik transportasi
3. Menurunkan efek samping atau toksisitas
4. Meningkatkan rasa obat
THANKS !!
ENZYMES
 ANGGOTA
KELOMPOK 5

01 02 03 04 05 Najmi Aulia Achmad

Irvianla Prita Ade Irma Ella Fazila Rahmi Hidayat
Buana Permatasari 211FF04026 211FF04030
211FF04017 211FF04041
211FF04013
 PENDAHULUAN
- Enzim merupakan protein berbentuk globular yang terdiri atas satu
rantai polipeptida atau lebih dari satu rantai .
- Enzim memiliki peran sebagai katalis hampir pada semua reaksi
kimia yang terjadi di semua organisme makhluk hidup.
- Struktur enzim merupakan tiga dimensi yang kompleks.
- Bekerja spesifik untuk mengkatalisasi reaksi kimia tertentu yang
bertujuan untuk meningkatkan laju reaksi, tanpa mengalami
perubahan.
- Reaksi dikatalisis pada sebagian kecil permukaan enzim yang disebut
situs aktif (active site).

Ade Irma P
Klasifikasi Enzym

Ade Irma P
 Komponen Enzym
Enzim terdiri dari unit apoenzim dan holoenzim
- Apoenzim merupakan penyusun utama enzim, yaitu bagian enzim aktif yang terdiri
atas protein yang bersifat tidak stabil dan mudah berubah.
- Holoenzim memiliki gugus non protein, untuk menjaga fungsi enzim tetap stabil dan
normal.
kofaktor terdiri atas ion logam.
koenzim terdiri atas molekul organik nonprotein.

Ade Irma P
 Mekanisme kerja enzim
Mekanisme kerja enzim sudah diteliti secara luas. Sekarang tidak ada lagi
keraguan untuk peningkatan kecepatan reaksi katalis enzim yang
disebabkan oleh jarak yang dekat dan keselarasan yang benar dari reaktan
diitus yang aktif. Sebuah pengetahuan yang rinci, diperoleh dari
kristalografi sinar-X, dari struktur 3D enziym dan substrat terikat,
ditambahkan juga experimen lainnya yang mempelajari kerja enzim yang
sudah di tetapkan. Dari sebuah proposal yang dihasilkan mekanisme reaksi
untuk beberapa proses. Namun harus direalisasikan dengan mekanisme
spesifik kerja enzim substrat dengan penuh pertimbangan.

Achmad Hidayat
Faktor umum yang mempengaruhi kerja enziym
Faktor yang mempengaruhi kerja enzym adalah konsentrasi relatif enzym, substrat, Ph, dan Suhu
Jika konsentrasi substrat dipertahankan konstan, laju reaksi meningkat dengan peningkatan
konsentrasi enzim. Namun, jika konsentrasi enzim dijaga konstan, seperti yang mungkin terjadi
dalam proses biologis, dan konsentrasi substrat ditingkatkan, laju reaksi meningkat ke nilai
maksimum yang dikenal sebagai nilai saturasi (Gbr. 9.11a). Tingkat maksimum ini sesuai dengan
saturasi semua aktif enzim yang tersedia. Dalam kasus enzim yang berada di bawah kendali umpan
balik kurvanya sigmoidal berlawanan dengan hiperbolik untuk enzim yang tidak berada di bawah
kendali umpan balik tetapi masih diatur oleh modulator, yaitu di bawah kendali alosterik .

Achmad Hidayat
Enzim biasanya hanya efektif pada rentang tertentu dari karakteristik pH enzim (Gbr. 9.12). Kisaran ini biasanya
sesuai dengan pH lingkungan di mana enzim terjadi. Di luar kisaran ini enzim dapat mengalami denaturasi
ireversibel.

dengan hilangnya aktivitas berikutnya. Awalnya peningkatan suhu biasanya akan menghasilkan peningkatan laju
reaksi yang dikendalikan enzim. Namun, enzim sensitif terhadap suhu dan sekali meningkat melampaui titik
tertentu protein denaturasi ireversibel dan enzim menjadi tidak aktif. Kisaran suhu operasi enzim biasanya akan
sesuai dengan lingkungan normalnya.
Achmad Hidayat
 ENZYM KINETIK
a. Sebuah Reaksi Substrat Tunggal
Dalam reaksi ini, satu substrat (S) diubah oleh enzim (E) menjadi produk (P):

Hubungan matematis antara laju reaksi yang dikatalisis enzim dan konsentrasi
substrat tunggal tergantung pada sifat proses enzim. Banyak proses menunjukkan
kinetika orde pertama pada konsentrasi substrat yang rendah, yang berubah ke
orde nol saat konsentrasi meningkat, yaitu, hubungan hiperbolik antara laju dan
konsentrasi substrat.
Najmi Aulia Rahmi
Hubungan konsentrasi substrat mungkin sering dijelaskan oleh Michaelis-Menten
persamaan sebagai berikut :

Nilai Km dan Vmax adalah sifat khas dari enzim dan substrat istem di bawah kondisi
yang ditentukan Tabel dibawah ini. Nilai K adalah ukuran dari afinitas substrat
untuk enzim

Najmi Aulia Rahmi

b. Beberapa Reaksi Substrat
Enzim sering mengkatalisis reaksi yang melibatkan lebih dari satu substrat. Kinetika reaksi ini akan tergantung
pada jumlah substrat dan mekanisme umum kerja enzim. Namun, kinetika dari banyak reaksi ini masih akan
mengikuti matematika yang dibahas dalam bagian pertama asalkan konsentrasi semua substrat kecuali yang
sedang dipelajari dijaga konstan. Misalnya, reaksi yang melibatkan dua substrat A dan B (reaksi bisubstrat)
sering kali berlangsung melalui salah satu dari dua rute umum: sekuensial dan rute perpindahan ganda

a. Reaksi sekuensial atau perpindahan tunggal (The sequential or single-displacement reactions)

Reaksi-reaksi ini dapat mengikuti dua rute umum. Dalam kasus pertama urutan di mana substrat A dan B
mengikat enzim tidak berpengaruh (urutan acak) tetapi dalam kasus kedua satu substrat, yang dikenal sebagai
substrat utama, harus mengikat enzim sebelum yang lain.

b. Perpindahan ganda atau reaksi pingpong

Dalam reaksi mengikuti rute ini substrat mengikat enzim dan membentuk kompleks, yang membentuk
produk P dan bentuk modifikasi dari enzim. Pada titik ini substrat kedua berikatan dengan enzim yang
dimodifikasi dan bereaksi membentuk produk kedua N dan meregenerasi bentuk asli enzim.
Najmi Aulia Rahmi
 INHIBITOR ENZIM
Inhibitor enzim ini merupakan kemungkinan penting untuk
intervensi terapeutik. Pada pendekatan ini digunakan untuk
mengganggu langkah penting dalam jalur metabolisme kunci yang
bertanggung jawab untuk kondisi patologis.

Inhibitor (I) ini dibedakan menjadi dua yaitu inhibitor reversible dam
irreversible.

Irvianla Prita Buana

Inhibitor Reversible
Inhibitor reversible cenderung mengikat enzim (E) melalui ikatan elektrostatik,
ikatan hidrogen dan van der Waals, dan cenderung membentuk sistem keseimbangan
dengan enzim. Inhibitor reversible dibedakan lagi menjadi inhibitor kompetitif, inhibitor
non-kompetitif atau Inhibitor un-kompetitif.

- Inhibitor kompetitif : biasanya mengikat proses reversible ke situs aktif yang sama dari
enzim sebagai substrat. Namun setelah inhibitor menempati sisi aktif, enzim bebas dan
produk tidak segera terbentuk, sehingga jumlah enzim atau kompleks enzim substrat
berkurang.
- Inhibitor non-kompetitif : mengikat secara reversible ke situs elosterik pada enzim.
Pada inhibitor non-kompetitif, harga Vmax akan meningkat sementara harga Km tetap.
- Inhibitor un-kompetitif : inhibitor yang hanya dapat berikatan dengan kompleks enzim
substrat tidak dengan enzim bebas. Pada inhibitor un-kompetitif, Vmax akan menurun
dan Km akan menurun juga inhibitor ini dapat meningkatkan Km enzim akan tetapi
tidak pada Vmax.

Irvianla Prita Buana

Inhibitor Irreversible
Inhibitor irreversible biasanya mengikat enzim baik dengan ikatan kovalen
non-kvalen atau kovalen kuat. apapun jenis pengikatannya, enzim akan
melanjutkan fungsi normalnya setelah organisme mensintesis sejumlah molekul
enzim tambahan yang cukup untuk mengatasi efek inhibitor.

Inhibitor irreversible dibedakan lagi menjadi dua yaitu Active site-directed

inhibitors and Suicide atau Irreversible Mechanism-Based Inhibitors (IMBI).

- Inhibitor Active site-directed inhibitors : senyawa yang mengikat atau dekat

dengan situs aktif enzim. Inhibitor ini biasanya membentuk ikatan kovalen yang
kuat dengan gugus fungsi yang ditemukan di situs aktif atau dekat dengan situs
itu. Inhibitor secara efektif mengurangi konsentrasi enzim aktif, yang pada
gilirannya mengurangi laju pembentukan produk normal dari proses enzim.
- Inhibitor Suicide : merupakan inhibitor ireversibel yang sering analog dengan
substrat normal enzim. Inhibitor mengikat ke situs aktif di mana ia dimodifikasi
oleh enzim untuk menghasilkan gugus reaktif yang bereaksi ireversibel untuk
membentuk kompleks inhibitor-enzim yang stabil

Irvianla Prita Buana

Example of drugs used as Enzym
Inhibitor

Ella Fazila
 Statin
Statin adalah obat penurun lipid yang digunakan
untuk menurunkan kolesterol LDL. Cara kerja
statin adalah dengan menghambat kerja HMG-
CoA reduktase.
Lipoprotein adalah kumpulan makromolekul yang
mengandung protein dan lipid, termasuk kolesterol bebas
dan esterifikasi kolesterol, trigliserida, dan fosfolipid

Ella Fazila
 Lovastatin merupakan prodrug dengan rantai

Lovastatin samping berbentuk cincin tertutup (lakton),

yang akan dimetabolisme oleh enzim-enzim
karboksiesterase di hati dan plasma menjadi
obat golongan statin yang digunakan untuk bentuk β-hidroksi yang linier yang aktif
menurunkan kadar kolesterol dalam darah. menghambat HMG-CoA reduktase
Lovastatin menghambat HMG-CoA reduktase (hydroxymethylglutaric acid coenzyme A
(enzim yang berperan dalam biosintesis reduktase)
kolesterol)
Situs aktif HMG-CoA reduktase membentuk
kompleks dengan enam statin yang berbeda
mevastatin, simvastatin, fluvastatin,
atorvastatin, cerivastatin, dan rosuvastatin.
Bentuk kompleks antara situs aktif HMG-CoA
reduktase dengan golongan statin ini
menghalangi terbentuknya kompleks antara
substrat dengan enzim. Ikatan yang terjadi
antara obat golongan statin dan enzim HMG-
CoA reduktase adalah ikatan van der Waals
yang bersifat ikatan kuat)
Ella Fazila
Terimakasih😊
 Nonmessenger Targets for Drug Action III
Exogenous Pathogens and Toxins

Kelompok 6
Table of Contents
DRUG DESIGN TARGETING BACTERIA
01

02 DRUG DESIGN TARGETING FUNGI

Exogenous Pathogens
and Toxins 03 DRUG DESIGN TARGETING PARASITE

04
DRUG DESIGN TARGETING VIRUS
05
DRUG DESIGN TARGETING PRIONS
DRUG DESIGN TARGETING BACTERIA
Sri Mentari_211FF04003
DRUG DESIGN TARGETING BACTERIA
Target obat antibakteri ini dirancang untuk
membunuh bakterinya tanpa membahayakan inang

Target obat berdasarkan struktur umum bakteri:

1. Target dinding sel bakteri
● Menghambat ikatan silang dinding sel
(Golongan Penisilin dan Sefalosporin)
● Aktivitas mirip B-laktam
(Golongan Monobactam dan Carbapenem)
● Mengganggu sintesis mucopeptide
(Bacitracin dan Vancomycin)
● Mengganggu sintesis peptida dinding sel
(Cycloserin)

Sri Mentari_211FF04003
2. Target membran sel bakteri
● Mengganggu integritas struktural membran bakteri (Polymixin)

3. Sintesis protein bakteri

● Mengganggu sintesis protein di ribosom (Kloramfenikol)
● Mengganggu sintesis protein pada subunit ribosom 50S
(Golongan Makrolida dan Lincomycin)
● Mengganggu sintesis protein pada subunit ribosom 30S
(Golongan Amnoglikosida dan Tetrasiklin)

4. Sintesis asam nukleat bakteri

● Menghambat sintesis asam folat bakteri (Sulfonamid dan Trimetoprim)
● Menghambat DNA girase (mengganggu pemisahan DNA kromosom selama
pembelahan sel
(Golongan Kuinolon)
● Menghambat sintesis mRNA pada bakteri (Rifampin)
● Menghambat RNA polimerase (Rifampin)
Sri Mentari_211FF04003
DRUG DESIGN TARGETING FUNGI
TATI MARYANTI_211FF04005
 DRUG DESIGN TARGETING FUNGI
Target obat antifungi lebih menantang dibanding antibakteri,
terdapat perbedaan lipid antara sel jamur dan manusia, Ergosterol adalah yang
dominan lipid sterol membran pada jamur, kolesterol adalah sterol utama dalam sel
manusia. Ini adalah perbedaan biokimia yang dapat dimanfaatkan untuk desain obat.
desain target obat antijamur meliputi:
1. Pengganggu membran jamur, melalui penyisipan mekanis
2. Inhibitor biosintesis ergosterol, melalui penghambatan enzim 14α-demethylase
3. Inhibitor biosintesis ergosterol, melalui penghambatan enzim squalene epoxidase
4. Penghambat biosintesis ergosterol, melalui penghambatan enzim 14-reduktase
5. Pengganggu dinding sel jamur
dari kelima target no 1-4 merupakan yang paling sukses.
DRUG DESIGN TARGETING PARASITE
MISSYE DAYANA SABILLA_211FF04039
DRUG DESIGN TARGETING PARASITE
Desain obat mengidentifikasi target yang dapat memungkinkan pembunuhan parasit selektif. Ini
dapat dicapai dengan menggunakan tiga kelas target yang dapat dibius

1. Enzim yang unik untuk parasit dan tidak ditemukan pada manusia (misalnya, enzim sintesis
dihydropteroate, trypanothione reductase)
2. Enzim ditemukan pada parasit dan manusia, tetapi penting untuk kehidupan parasit menjadi
tidak penting atau kurang penting bagi kehidupan manusia (misalnya, purin nukleosida kinase,
ornitin dekarboksilase).
3. Protein non-enzimatik ditemukan pada parasit dan manusia, tetapi menunjukkan profil
farmakologis yang berbeda antara kedua spesies (misalnya, pengangkut tiamin) menggunakan
strategi ini memungkinkan desain obat rasional dari agen antiparasit.
DRUG DESIGN TARGETING VIRUS
NOVIA FRANSISKA FARIDA LADAPASE _211FF0400
 DRUG DESIGN TARGETING VIRUS
Pengertian Virus
Virus merupakan kelompok yang digolongkan berada di antara benda mati Gambar virus
dan makluk hidup. Posisi kelompok virus berada selangkah di atas prion dan
satu langkah di bawah bakteri.

Virus dapat mengkristal dan partikel virus menunjukkan tingkat simetri

struktural yang tinggi.

Ukuran virus yaitu dengan diameter 20-300 nm

Virus terdiri atas molekul nukleat asam sebagai genom dari virus. Asam
nukleat terbungkus dalam cangkang protein yang di sebut kapsid yang terdiri
dari blok bangunan protein atau kapsomer.

Beberapa virus memiliki amplop atau membran di sekitar kapsomer,

contohnya adalah virus cacar, herpes, rhabdo, paramyxo. Selanjutnya untuk
jenis virus yang tidak memiliki amplop adalah papova, adenon, parvo dan
picorna.
 7 langkah dalam biokimia virus dan replikasi di mana target druggable cocok untuk obat
desain dapat diidentifikasi:

1. Penetrasi virus ke dalam sel inang yang rentan (diblokir, non-spesifik, oleh -globulin)

2. Pelepasan asam nukleat virus melalui pelepasan selubung protein (diblokir oleh amantadine )

3. Sintesis protein pengatur awal (polimerase asam nukleat) yang digunakan untuk membantu pembentukan
nukleat
sintesis asam (diblokir oleh fomivirsen )

4. Sintesis RNA atau DNA (diblokir oleh analog purin atau pirimidin)

5. Sintesis protein struktural akhir sehingga asam nukleat dapat “dilapisi kembali” (diblokir oleh methimazole (9.3)
atau protease inhibitor)

6. Perakitan partikel virus baru dari asam nukleat dan protein (dari langkah 4 dan 5) (diblokir oleh rifampisin )

7. Pelepasan dan ekstrusi virus dari sel inang (diblokir oleh inhibitor neuraminidase)
DRUG DESIGN TARGETING PRIONS
MUHAMMAD IRFAN SYAEFULLOH_211FF04040
 DRUG DESIGN TARGETING PRIONS
Definisi Penyakit Prion

Penyakit prion (penyakit sapi gila) di Inggris.

Penyakit prion yang paling umum adalah penyakit Creutzfeldt-Jakob sporadis (CJD).
Secara klinis, CJD ditandai dengan demensia progresif cepat yang disertai dengan kejang
onset dini, insomnia, gangguan gerakan, dan gangguan psikiatri secara bervariasi; penyakit ini
seragam fatal.

Secara histokimia, gambaran patologis utama penyakit prion adalah akumulasi

abnormal dari bahan mirip amiloid yang terdiri dari protein prion (PrP), yang dikodekan oleh
satu gen pada lengan pendek kromosom 20. Konsep protein abnormal dalam CJD dapat
memberikan wawasan yang berguna untuk desain obat.
protein prion sebagian besar dalam konformasi a-heliks, tidak beracun; ketika sebagian besar dalam
konformasi -sheet, ia membunuh neuron. Protein prion dengan demikian dibuat neurotoksik bukan
oleh komposisi asam aminonya tetapi oleh konformasinya.

Penyakit prion dapat ditularkan jadi prion adalah agen infeksi. Namun, prion tidak
seperti virus, atau mikroba menular lainnya-prion hanyalah molekul protein, mereka bukan
mikroba dengan membran sel dan asam nukleat. Memang, prion bahkan bukan molekul
menular, melainkan bentuk molekul menular. Seperti protein lainnya, struktur molekul prion
tunduk pada fleksibilitas konformasi dan berbagai fluktuasi termal yang disebabkan antara
berbagai keadaan konformasi.
Konversi bentuk yang menyebar sendiri secara patologis dari PrPC a-heliks menjadi
PrPSC lembar-B pada prinsipnya dapat diprakarsai oleh molekul PrPSC "benih" dalam
konformasi neurotoksik. Ini menjelaskan penularan penyakit prion dan menjelaskan
bagaimana manusia rentan terkena daging sapi dari hewan dengan penyakit sapi gila
mengembangkan varian penyakit Creutzfeldt Jakob.

Target kerja obat

mengidentifikasi dua kelas senyawa dengan potensi terapeutik: molekul

polisulfat dan molekul trisiklik (misalnya fenotiazin, aminoakridin). Senyawa ini
mengikat PrP dan berusaha untuk menghambat PrPC ke kaskade PrPSC dari
perubahan konformasi.
 Thanks
CREDITS: This presentation template was
created by Slidesgo, including icons by Flaticon
and infographics & images by Freepik.
Receptors
and
Messengers
Book Medicinal Chemistry
 Team 07
Shyfa Djulhiziah 211FF04011
Diki Ardiansyah 211FF04014
Aidil Mubarrok 211FF04023
Millata Auliyaa Eka C 211FF04030
Dede Chika N 211FF04037

S1 Matrikulasi
 Sifat kimia pengikatan ligan ke reseptor
Gaya yang mengikat ligan ke reseptor mencakup seluruh
spektrum ikatan kimia, yaitu: ikatan kovalen, ikatan ionik, dan
semua jenis interaksi dipol-dipol, termasuk juga ikatan hidrogen,
ikatan transfer muatan, ikatan hidrofobik, dan gaya van der
Waals’ forces. Ikatan antara ligan dan reseptor diasumsikan
terbentuk secara spontan ketika ligan mencapai jarak yang
sesuai dari reseptornya.
Kompleks transfer muatan juga dapat terbentuk ketika
gugus donor elektron berdekatan dengan gugus akseptor
elektron dan menunjukkan bahwa donor dapat mentransfer
sebagian dari muatannya kepada akseptor. Akibatnya, satu
senyawa menjadi bermuatan positif sebagian terhadap
senyawa lain dan ikatan elektrostatik yang lemah
terbentuk.
Gambar 8.4 Contoh hipotetis dari (a) ikatan hidrofobik dan (b) gaya dispersi
London
Pengikatan banyak obat pada reseptornya melalui interaksi reversibel yang
lemah.
Obat+ Reseptor = Obat-Reseptor
 Struktur dan
klasifikasi
reseptor
Reseptor diklasifikasikan
menurut fungsinya menjadi
empat yang disebut
superfamili reseptor. Persegi
panjang mewakili a-heliks dan
garis tunggal mewakili rantai
polipeptida.
 1 2
Memiliki struktur umum dan Masing-masing
mekanisme aksi umum yang superfamili dibagi
sama namun, cenderung untuk menjadi beberapa jenis
menunjukkan variasi dalam reseptor yang anggota
urutan residu asam amino di biasanya ditentukan
daerah tertentu dan juga oleh ligan endogen
ukuran domain ekstraseluler mereka.
dan intraseluler mereka.
 semua reseptor yang mengikat asetilkolin (ACh) adalah dari jenis
kolinergik dan mereka yang mengikat adrenalin dan noradrenalin
adalah jenis adrenergik. Sub-tipe ini diklasifikasikan lebih lanjut
baik menurut jenis kode genetik yang bertanggung jawab atas
strukturnya atau setelah kode eksogen ligan yang secara selektif
mengikat reseptor.

01 02 03
ligan endogen ligan eksogenik muscarine hanya
asetilkolin akan nikotin hanya akan akan berikatan
mengikat semua berikatan dengan dengan reseptor
reseptor kolinergik reseptor kolinergik kolinergik
(AChR) nikotinik (nAChR). muskarinik
(mAChR).
 General Mode of Operation
Ligan yang mengaktivasi atau deaktivasi (menghambat) reseptor
Hormon
diketahui sebagai mesenger pertama atau utama.

Ligan

Neurotransmiter Xenobiotics
 Superfamily Type 1 Superfamily Type 2

o Reseptor kanal ion memiliki C- o Reseptor pada tipe ini terdiri dari rantai
terminal dan N-terminal polipeptida tunggal yang berisi 400-
o Memiliki 4-5 membran yang mencakup 500 residu asam amino
subunit yang mengelilingi central pore o Gs-protein mengaktivasi dua enzim,
yaitu adenilat siklase dan fosfolipase
 Superfamily Type 3 Superfamily Type 4

o Reseptor tirosin-kinase memiliki o Tipe ini berada di sitoplasma yang

subunit transmembran heliks tunggal diaktivasi oleh hormon steroid dan
o Penemuan domain SH2 membuka jalan tiroid, asam retinoat, dan vitamin D
bagi desain obat baru yang akan
memiliki struktur yang saling
melengkapi atau menyerupai aksi dari
domain SH2
 TEORI LIGAN-RESEPTOR
[Link]’s occupancy theory
Clark (1926) Berdasarkan penelitian dilaboratorium, Clark berpendapat bahwa jumlah reseptor yang di
ikat oleh obat menentukan besarnya respon jaringan terhadap obat. Bila 50% dari seluruh reseptor
ditempati obat, maka terjadi respon yang besarnya 50% dari respon maksimal. Respon maksimal bisa
dicapai bila seluruh reseptor diikat obat.
Ariens (1954) dan Stephenson (1959), memodifikasi dan membagi interaksi obat-reseptor menjadi dua
tahap yaitu :
1. Pembentukan komplek obat-reseptor
2. Menghasilkan respon biologis
Setiap struktur molekul obat harus mengandung
bagian yang secara bebas dapat menunjang
afinitas interaksi obat reseptor dan memiliki
efisiensi untuk menimbulkan respon biologis
sebagai akibat pembentukan kompleks obat
reseptor.
 TEORI LIGAN-RESEPTOR
2 The rate theory
Paton (1961) mengatakan bahwa efek biologis obat setara dengan kecepatan kombinasi obat-reseptor
dan bukan jumlah reseptor yang didudukinya. Tipe kerja obat ditentukan oleh kecepatan penggabungan
(asosiasi) dan peruraian (disosiasi) komplek obat-reseptor dan bukan dari pembentukan komplek obat-
reseptor yang stabil.
- Senyawa dikatakan agonis bila mempunyai kecepatan asosiasi atau sifat mengikat reseptor besar
dan disosiasi yang besar.
- Senyawa dikatakan antagonis bila mempunyai kecepatan asosiasi sangat besar sedang disosiasi nya
sangat kecil.
- Senyawa dikatakan agonis parsial bila kecepatan asosiasi dan disosiasinya tidak maksimal.
 TEORI LIGAN-RESEPTOR
3. The two-state model
Dalam bentuknya yang paling sederhana, model ini didasarkan pada konsep bahwa reseptor dapat
berada di salah satu keadaan aktif atau tidak aktif. Keadaan aktif dikenal sebagai keadaan relaks atau
R sedangkan keadaan tidak aktif disebut sebagai keadaan tegang atau T. Reseptor dalam keadaan R
dapat menyediakan stimulus tetapi dalam keadaan T tidak dapat menghasilkan stimulus.

The two state model menyatakan bahwa dengan tidak adanya ligan, populasi reseptor dari jenis yang
sama akan terdiri dari campuran kesetimbangan reseptor di R dan T.
Dengan tidak adanya ligan tidak akan ada rangsangan reseptor meskipun beberapa reseptor dalam
keadaan R. Situasi ini dapat dianggap sebagai bentuk 'diam' dari sistem reseptor. Namun, ketika
kesetimbangan persamaan ke kanan, dengan interaksi ligan yang sesuai dengan reseptor jumlah
reseptor dalam keadaan R akan meningkat. Peningkatan ini menghasilkan rangsangan, yang diikuti
oleh respons jaringan. Sebaliknya, ligan yang menyebabkan kesetimbangan bergerak ke kiri akan
menghambat rangsangan dan respon jaringan. Model ini menawarkan penjelasan sederhana tentang
mekanisme umum aksi agonis, antagonis dan agonis parsial.
 Aksi dan Desain Obat
A. Agonis = Informasi mengenai bentuk terbaik untuk agonis baru dapat diperoleh dari studi
konformasi dan konfigurasi sejumlah analog aktif dari endogen. Agonis sering memiliki struktur
yang mirip dengan ligan [Link] merancang obat baru adalah dengan melakukan studi SAR
menggunakan serangkaian senyawa dengan struktur yang mirip dengan ligan endogen atau
farmakofornya.
B. Antagonis = Antagonis bertindak dengan menghambat reseptor dan digunakan untuk
mengurangi efek ligan endogen. Tindakan mereka diklasifikasikan sebagai kompetitif atau non-
kompetitif, tergantung pada sifat ikatannya dengan reseptor. Titik awal yang ideal untuk desain
antagonis baru adalah struktur reseptor. Namun, seringkali sulit untuk mengidentifikasi reseptor
dan juga memperoleh informasi struktural dan stereokimia yang diperlukan. Akibatnya, meskipun
bukan titik awal yang ideal, banyak perkembangan dimulai dengan struktur dan stereokimia ligan
endogen atau agonis dan antagonis lain yang diketahui untuk reseptor. Seperti dalam kasus
desain obat agonis ukuran dan bentuk relatif, yaitu, konformasi dan konfigurasi antagonis baru
dan tempat pengikatannya, juga harus diperhitungkan karena hal ini dapat memiliki pengaruh
yang signifikan terhadap aktivitas.
C. Citalopram, antidepresan antagonis yang ditemukan dengan pendekatan rasional

Pada 1970-an sejumlah perusahaan farmasi mengadopsi pendekatan rasional yang sama pendekatan
untuk menemukan obat antidepresan yang lebih efektif, kurang toksik dan memiliki peningkatan indeks
terapeutik bila dibandingkan dengan obat yang ada. Depresi adalah keadaan pikiran yang ditandai
dengan kelesuan, kehilangan nafsu makan, melankolis dan kecenderungan bunuh diri, di antara gejala
serupa lainnya. Pengikatan ini memicu respons biologis yang sesuai . Ketika semua vesikel yang
tersedia penuh, neurotransmiter yang tersisa di neuron dianggap dimetabolisme oleh enzim mitokondria
monoamine oxidase. Setiap noradrenalin yang tidak diserap kembali ke dalam neuron diyakini
dimetabolisme oleh katekol-O-metiltransferase di jaringan tetangga.
Investigasi SAR akhirnya terungkap citalopram sebagai analog yang paling dapat diterima secara klinis.
Yang pertama sekarang dipasarkan sebagai escitalopram.
 D. B-Blocker

Sebuah kelas obat yang sangat berguna dalam pengobatan penyakit jantung adalah apa yang
disebut b-blocker, yang bertindak sebagai antagonis untuk b-adrenoseptor di jantung. Yang pertama
dari obat ini, seperti banyak obat lainnya, ditemukan oleh keberuntungan. Itu bioassay yang
digunakan didasarkan pada pengukuran relaksasi strip trakea yang telah dikontrak untuk
mensimulasikan efek bronkokonstriksi yang disebabkan oleh asma lihat bagian Strip ini digunakan
untuk sejumlah tes dan diperlakukan dengan adrenalin antara tes untuk memeriksa apakah mereka
masih responsif. Universitas di Atlanta yang menunjukkan bahwa dichloroisoprenaline menentang
perubahan di jantung kecepatan yang dihasilkan oleh adrenalin.

b-Blocker yang bekerja secara selektif pada jantung

Ditemukan untuk memblokir takikardia yang disebabkan oleh aksi adrenalin pada jantung. Lebih jauh
lagi, sifat polarnya mencegahnya memasuki SSP dan menyebabkan mimpi yang jelas. Ini
menghasilkan penemuan practolol, penghambat b yang bertindak terutama pada b1-adrenoseptor
jantung. Studi SAR menghasilkan penemuan sejumlah obat lain yang memiliki aksi yang relatif
selektif pada b1-adrenoseptor jantung . Obat ini memblokir b1-adrenoseptor jantung,penggunaannya
mengurangi kemungkinan situasi yang berpotensi mengancam jiwa, seperti bronkospasme, yang
Terima
Kasih!