Kuliah Kimia Medisinal 04.

Prinsip Dasar Desain Obat II

(Struktur dan Sifat Molekul Target)
[Link]. Deden Indra Dinata, [Link].
Fakultas Farmasi
Universitas Bhakti Kencana
2022
Target Obat
• Kimia medisinal adalah studi bagaimana menemukan, mendesain &
mengembangkan obat baru
• Proses ini sangat terbantu oleh pemahaman rinci tentang struktur dan fungsi
target molekuler yang ada di dalam tubuh
• Identifikasi target kerja obat merupakan tahapan krusial.
• Target kerja obat yang utama biasanya merupakan molekul besar
(makromolekul), seperti protein dan asam nukleat
à Mengetahui struktur, sifat, dan fungsi makromolekul sangat penting jika
ingin merancang obat baru
Mengapa penting memahami struktur, sifat dan
fungsi makromolekul (target kerja obat)?
1. Penting utk mengetahui fungsi apa yang berbeda dari makromolekul yang ada
dalam tubuh apakah ketika dijadikan target akan menguntungkan dalam
menangani penyakit tertentu. Co: Tidak ada gunanya merancang obat untuk
menghambat enzim pencernaan jika sedang mencari analgesik baru;
2. Pengetahuan tentang struktur makromolekul penting dalam merancang obat yang
akan mengikat secara efektif terhadap targetnya. Mengetahui struktur target dan
gugus fungsinya akan memungkinkan untuk merancang obat itu memiliki gugus
fungsi komplementer yang akan mengikat obat pada targetnya;
3. Tidak hanya terikat pada target tetapi harus terikat tepat pada area ikatan (binding
site) target;
4. Pemahaman terkait operasional krusial yang mengatur penyakit/proses biologis. Co:
memahami mekanisme kerja penghambatan enzim protease pada antivirus HIV
(Graham L. Patrick, 2013)
Target Kerja Obat • Target Kerja Obat :
1. Protein (reseptor, enzim, protein
transport, dll) merupakan
makromolekul yang merupakan target
kerja obat paling banyak
2. Asam nukleat (DNA, RNA): ada beberapa
obat yang target kerjanya pada asam
nukleat
3. Organel sel (membran sel, ribosom, RE,
dll) : juga dapat menajdi target kerja
obat
4. Molekul kecil (HCl): merupakan target
kerja obat antasida
3.1 Protein
• Struktur
1. Primer : susunan asam amino
2. Sekunder : a-helix, b-pleated sheet, b turn
3. Tersier : formasi struktur hasil interaksi
molecular (3D)
4. Kuarterner :formasi lebih dari 2 subunit protein
• Fungsi
1. Protein structural
2. Protein transport
3. Enzim & reseptor
4. Miscellaneous Protein dan protein-protein
interaksi
 3.1.1Stuktur Protein
1. Struktur Primer
• Urutan asam amino penyusun protein • Terdapat 20 asam amino esensial pada
saling terkait melalui ikatan peptida manusia, dengan kode 3 huruf dan kode 1
• Ikatan peptida inilah pembentuk huruf (Ala /A, Arg/R, Glu/E, Gln/Q, dst)
struktur primer protein, berbentuk • Co struktur primer : met-enkefalin
planar akibat adanya resonansi
struktur, hanya rantai samping yang
dapat berotasi
H H O H
H O

N C C N C C

H R OH H OH
R1
 Stuktur Protein (lanjutan)
2. Struktur Sekunder
• Mrpkn daerah tertentu pada protein
yang ditentukan oleh rantai samping
protein
• Menentukan bentuk dan sifat protein
struktural
• Terdapat 3 struktur sekunder utama:
a-helix, b-pleated sheet, b-turn
 Stuktur protein (lanjutan)
2. Struktur Sekunder b. b-pleated sheet : adalah
lapisan rantai protein satu di atas
a. a-helix : gulungan rantai protein sedemikian rupa lapisan rantai protein lain.
sehingga ikatan peptida yang menyusun kerangka mampu Struktur ini disatukan oleh ikatan
membentuk ikatan hidrogen antara satu sama lain hidrogen di antara ikatan peptida.
(intramolecular) Dapat tersusun paralel atau
antiparalel

c. b-turn : adalah rantai

polipeptida berputar secara tiba-tiba
dan berputar ke arah yang
berlawanan (membentuk lekukan)
 Stuktur protein (lanjutan)
3. Struktur tersier
• Merupakan bentuk 3D protein tersebut • Protein Globular sering
• Struktur ini sgt penting terutama pd kali mengandung
protein globular spt enzim dan reseptor daerah yang tersusun
melipat membentuk bnyk struktur yg dari struktur sekunder,
lebih komplek yang luasnya bervariasi
dari protein ke protein
• Struktur 3 enzim & reseptor krusial baik
o
pd fungsi dan interaksinya dgn molekul • Contoh : Protein CDK2
obat (protein yang
mengkatalisis reaksi
fosforilasi)
 Stuktur protein (lanjutan)
3. Struktur tersier
Mengapa protein dapat membentuk struktur komplek seperti
struktur tersier?
àProtein bukanlah untaian kosong, melainkan berisi
berbagai gugus fungsi kimia berbeda di sepanjang
untaiannya, tidak hanya ikatan peptida, tetapi juga rantai
samping tiap asam aminonya
àIni dapat berinteraksi satu sama lain sedemikian rupa
sehingga ada interaksi yang menarik atau interaksi
menolak
àDengan demikian, protein akan melintir dan berbalik
untuk meminimalkan interaksi yg tdk menguntungkan dan
maksimalkan interaksi yg menguntungkan hingga bentuk
atau konformasi yang paling stabil ditemukan
3. Struktur tersier
Stuktur protein (lanjutan)
Ikatan pada Struktur Tersier (intramolecular bond):
3. Ikatan hydrogen : ikatan ionik lemah antara hydrogen
1. Ikatan kovalen-tautan disulfida : asam
amino sistein mengandung gugus tiol yg bond donor (HBD) dan Hydrogen bond acceptor (HBA)
memungkin membentuk ikatan kovalen- Co: serin, treonin, asam aspartate, asam glutamat ,
tautan disulfida; glutamin, lysin, arginin, histidin, tryptofan, tyrosin, dan
2. Ikatan ionik (elektrosatik): Ikatan ionik asparagin.
atau jembatan garam dapat dibentuk di 4. Interaksi van der Waals & hidrofobik: adalah interaksi
antara ion karboksilat dari residu asam, spt yang lebih lemah daripada ikatan hidrogen dan dapat
asam aspartat atau asam glutamat, dan ion
aminium dari residu basa, seperti lisin, terjadi di antara dua daerah hidrofobik pada protein
arginin, atau histidin. Ini adalah ikatan
intramolekuler terkuat
 Stuktur protein (lanjutan)
3. Struktur Kuarterner
• Struktur kuarterner terjadi antara dua atau lebih sub-unit protein
• Misalnya, hemoglobin terdiri dari empat molekul protein — dua identik subunit alfa dan
dua subunit beta identik
• Rantai protein (sub-unit) yang bergabung dengan rantai yang lainnya membentuk dimer,
trimer, dan oligomer yang lebih tinggi lainnya
Contoh Struktur Spesifik Protein
• Renin-Angiotensin-Aldosteron
• Oxytocin dan Vasopresin
• Insulin dan Glukagon
• Haemoglobin
• Ptotombin
• Kolagen
 3.1.2 Fungsi Protein
1. Protein structural : protein ini umumnya bukan
merupakan target kerja obat kecuali tubulin dan protein
structural pada bakteri dan virus
2. Protein transport: protein ini terdapat pada
membran sel berfungsi memasukkan bahan-bahan
kimia penting (asam amino, gula, basa asam nukleat)
ke dalam sel sehingga sel membetuknya mjd protein,
karbohidrat dan asam nukleat. Juga dapat berperan
mengangkut neurotransmitter penting kembali ke
neuron shg hny memiliki aktivitas terbatas
3. Enzim dan Reseptor: merupakan target kerja obat
paling penting dalam kimia medisinal
4. Protein miscellaneous dan interaksi protein :Ada
banyak situasi dalam biologi sel di mana protein
diperlukan untuk berinteraksi satu sama lain secara
berurutan untuk menghasilkan efek seluler tertentu co:
Tubulin adalah protein struktural yang sangat penting
untuk pembelahan sel dan mobilitas sel; Banyak proses
sel bergantung pada interaksi protein satu sama lain.
Beberapa Fungsi Spesifik Protein
1. Katalisis enzimatik : hampir seluruh reaksi 3. Gerak otot terkoordinasi : miosin dan aktin adalah
biologi dikatalisis oleh enzim. Enzim mampu dua filamen protein yang gerak-lincirnya
meningkatkan laju reaksi biokimia sebesar 6 s.d. mengantarai terjadinya kontraksi otot
10 kali.
4. Penunjang Mekanik : kolagen mengeraskan struktur
2. Transport dan penyimpanan : Haemoglobin kulit dan tulang
merupakan alat transport yg mengikat oksigen 5. Proteksi imun : Antibodi (Ig) adalah struktur protein
untuk diidtribusikan ke seluruh tubuh
yg berperan pada reaksi spesifik thd senyawa asing
dalam tubuh
6. Pembangkit dan transmisi rangsang saraf: Asam
amino (asam glutamat) merupakan amin biogenik
neurotransmitter (histamin, serotonin/5-HT)
7. Kontrol diferensiasi & pertumbuhan dan ekspresi
DNA: protein dpt scr kritis mengontrol pertumbuhan,
diferensiasi sel dan ekspresi informasi genetik DNA
(protein represor)
3.2 Enzim
• Enzim adalah protein yang bertindak sebagai katalisator
tubuh—
• agen yang mempercepat reaksi kimi, Tanpa enzim, bahan
kimia sel akan terlalu lambat bereaksi atau tidak terjadi
• Nama enzim mudah dikenali : -ase…..(berikut reaksi yang
dipengaruhinyaà menjadi dasar klasifikasi enzim
• Enzim diklasifikasikan menurut kelas umum reaksi mereka
mengkatalisasi dan diberi kode dengan nomor EC
• Contoh reaksi yang dikatalisis oleh enzim adalah
pengurangan asam piruvat menjadi asam laktat, yang
dibutuhkan ketika otot terlalu banyak berolahraga, dan
dikatalisasi oleh enzim yang disebut laktat dehydrogenase
• Reaski enzimatis terjadi dalam keadaan setimbang.
• Fungsi enzim : mengkatalisis/mempercepat keadaan
equilibrium (reaksi maju dan reaksi balik sama cepatnya
dgn adanya enzim)
Cara Enzim Mempercepat Reaksi
1. memberikan permukaan reaksi dan
kondisi lingkungan yang sesuai
2. menyatukan reaktan dan
memposisikannya dengan benar
sehingga mereka dengan mudah
mencapai konfigurasi keadaan transisinya
3. melemahkan ikatan dalam reaktan.
KOFAKTOR: bagian non-protein dari enzim yang bekerja
4. dapat berpartisipasi dalam mekanisme membantu kerja enzim; defisiensi kofaktor dapat menyebabkan
reaksi menurunnya aktivitas enzim
Kofaktor dapat berupa ion logam (co Zn2+) atau molekul kecil yang
5. membentuk interaksi yang lebih kuat disebut koenzim ( co: NAD)
dengan keadaan transisi dibandingkan Isozim: Enzim yang memiliki struktur kuaterner terdiri dari
dengan substrat atau produk sejumlah subunit polipeptida. Kombinasi subunit tsb dapat
berbeda di jaringan yang berbeda.
Situs aktif suatu enzim (active site)
• Situs aktif enzim harus berada pada atau dekat
permukaan enzim agar mudah mencapai substrat.
• Namun, situs tersebut bisa berupa alur, cekungan,
atau selokan yg memungkinkan substrat tenggelam
ke dalam enzim.
• Biasanya situs aktif lebih bersifat hidrofobik daripada
permukaan enzim,
• menyediakan lingkungan yang sesuai untuk banyak
reaksi yang sulit atau tidak mungkin untuk dilakukan
di lingkungan berair
• Interaksi yang mengikat substrat ke situs aktif enzim
meliputi ikatan ionik, ikatan hidrogen, interaksi
dipol-dipol, dan ion-dipol, serta van der Waals dan
interaksi hidrofobik
• Co: ikatan antara asam piruvat dengan enzim laktat
dehidrogenase
 CONTOH OBAT YANG DIGUNAKAN SEBAGAI INHIBITOR ENZIM

Sumber : Thomas, G. 2007. “Medical Chemistry Second Edition”. England : University

of Portsmouth
3.3 Reseptor
• Reseptor merupakan kelompok protein yang
sangat sering menjadi target kerja obat.
• Reseptor berpengaruh pada perkembangan
berbagai penyakit (penting memahami
peran reseptor dalam terjadinya penyakit
utk menemukan obatnya): depresi,
Parkinson
• Adalah makromolekul biologis yang
menghasilkan respon fisiologis atas
interaksinya dengan molekul
obat/messenger
• Merupakan tempat kerja messenger kimia;
messenger kimia dapat berupa
neurotransmitter, hormone dan
imunomodulator
3.3.1 Reseptor & Messenger
• Reseptor adalah area spesifik dari protein dan
glikoprotein tertentu yang juga ditemukan
tertanam di membran seluler atau di inti sel
hidup
• Ligan: setiap agen kimia endogen atau eksogen
yang mengikat reseptor
• Binding domain : Wilayah umum pada reseptor
di mana ligan dapat membentuk ikatan
• Binding site : area spesifik dari makromolekul
dimana terjadi ikatan
• Messenger : pembawa pesan hasil proses
interaksi untuk memicu tahapan selanjutnya
(1omessenger & 2o-messenger)

(Gareth Thomas, 2007)

 [Link]. Struktur dan klasifikasi reseptor
• Reseptor diklasifikasikan menurut fungsinya menjadi 4
(empat) superfamili reseptor
• Semua anggota superfamili memiliki struktur umum
dan mekanisme aksi umum yang sama
• Perbedaan : variasi urutan residu asam amino di daerah
tertentu dan juga ukuran domain ekstraseluler dan
intraseluler
• Masing-masing superfamili dibagi lagi menjadi sejumlah
tipe reseptor yang anggotanya biasanya ditentukan oleh
ligan endogennya.
• Contoh : reseptor yang mengikat asetilkolin (ACh) adalah
reseptor kolinergik dan yang mengikat adrenalin dan
noradrenalin termasuk dalam tipe reseptor adrenergik.
Keseimbangan obat yang terikat dan tidak terikat pada targetnya

(Graham L. Patrick, 2013)

Key Point Reseptor
• Kebanyakan reseptor adalah protein yang mengandung membran terikat situs pengikat eksternal
untuk hormon atau neurotransmitter. Hasil pengikatan dalam kesesuaian yang diinduksi yang
mengubah konformasi reseptor. Hal ini memicu rangkaian kejadian yang pada akhirnya menghasilkan
perubahan kimia seluler.
• Neurotransmiter dan hormon tidak mengalami reaksi ketika mereka mengikat reseptor. Mereka
meninggalkan situs pengikatan tidak berubah setelah mereka menyampaikan pesan mereka.
• Interaksi yang mengikat messenger kimiawi ke situs pengikatan harus cukup kuat untuk
memungkinkan pesan kimiawi diterima, tetapi cukup lemah untuk memungkinkan pembawa pesan
tersebut untuk pergi.
• Gugus pengikat (binding group) adalah gugus fungsi yang ada pada molekul kurir yang
digunakan untuk mengikat ke situs reseptornya.
• Daerah pengikat n (binding region) adalah daerah tempat pengikatan reseptor yang mengandung
gugus fungsi yang mampu membentuk ikatan antarmolekul ke kelompok pengikat molekul kurir.
 • Silakan diupload jawabannya pada link yang diberikan
Tugas
1. Mengapa interaksi van der Waals
dan Ikatan hidrogen merupakan
ikatan paling penting dalam
struktur tersier protein ?

2. Terdapat 2 model kerja ENZIM

INHIBITOR yaitu reversible dan
irreversible (temukan pada
Referensi (Gareth L. Thomas,
2017) perbedaan keduanya !
 3.4 Asam Nukleat
3.4.1 Struktur
• Asam nukleat adalah suatu polimer nukleotida yg berperanan dlm penyimpanan serta
pemindahan informasi genetik (polinukleotida)
• Asam nukleat terdapat dlm 2 bentuk, yi. asam deoksiribosa (DNA) dan asam ribosa (RNA).
• Keduanya merupakan polimer linier, tidak bercabang dan tersusun dari subunit-subunit yg
disebut nukleotida
• Pd sel eukariot, DNA terdapat di dlm nukleus, sedangkan pada sel prokariot, terdpt dlm
sitoplasma atau nukleoid dan berfungsi sbg molekul hereditas atau pewarisan sifat.
• Molekul RNA disintesis dari DNA dan berperan dlm sintesis protein di dlm sitoplasma
(ribosom)
• Satu nukleotida terdiri atas 3 bagian yi gula berkarbon 5 (pentosa), basa organik heterosiklik
(mengandung karbon, nitrogen dan berbentuk datar) dan gugus fosfat bermuatan negatif, yg
membuat polimer bersifat asam.
• Pada RNA gula pentosanya adalah ribosa, sedangkan pada DNA gula pentosanya mengalami
kehilangan satu atom O pada posisi C nomor 2’ sehingga dinamakan gula 2’-deoksiribosa
Molekul Gula & Basa pada asam nukleat
Golongan Basa N
• Basa N, baik pada DNA maupun pada RNA, dapat dikelompokkan menjadi dua golongan, yaitu
purin dan pirimidin.
• Basa purin mempunyai dua buah cincin (bisiklik), sedangkan basa pirimidin hanya
mempunyai satu cincin (monosiklik).
• Pada DNA, dan juga RNA, purin terdiri atas adenin (A) dan guanin (G).
• Akan tetapi, untuk pirimidin ada perbedaan antara DNA dan RNA.
• Kalau pada DNA basa pirimidin terdiri atas sitosin (C) dan timin (T), pada RNA tidak ada
timin dan sebagai gantinya terdapat urasil (U).
• Timin berbeda dengan urasil hanya karena adanya gugus metil pada posisi nomor 5 sehingga
timin dapat juga dikatakan sebagai 5-metilurasil.
• Di antara ketiga komponen monomer asam nukleat tersebut di atas, hanya basa N-lah yang
memungkinkan terjadinya variasi.
Struktur Asam Nukleat
Sekuense basa N pada Asam Nukleat
• Pada kenyataannya memang urutan (sekuens) basa N pada suatu molekul asam nukleat
merupakan penentu bagi spesifisitasnya.
• Dengan perkataan lain, penggambaran suatu molekul asam nukleat hanya dengan
menuliskan urutan basanya saja.
• Pada asam nukleat terbentuk ikatan glikosidik (glikosilik) dan fosfodiester
• Ikatan glikosidik terjadi karena adanya ikatan antara posisi 1’ pada gula dengan posisi 9 (N-9)
pada basa purin atau posisi 1 (N-1)
• Suatu basa yang terikat pada satu gugus gula disebut nukleosida. Sedangkan, nukleotida
sendiri adalah nukleosida dengan sebuah atau lebih gugus fosfat
• Jadi, apabila gulanya adalah ribosa, maka nukleosidanya dapat berupa adenosin (rA),
guanosin (rG), sitidin (rC), dan uridin (rU). Nukleotidanya akan ada empat macam, yaitu
adenosin monofosfat (AMP=asam adenilat), guanosin monofosfat (GMP= as guarilat), sitidin
monofosfat (CMP=as sitidilat), dan uridin monofosfat (UMP= as uridilat)
Rantai polinukleotida & Ikatan fosfodiester

lJika gula pentosanya adalah deoksiribosa seperti halnya pada DNA, nukleosidanya terdiri atas
deoksiadenosin (dA), deoksiguanosin (dG), deoksisitidin (dC), dan deoksitimidin (dT).
lSedangkan, nukleotidanya masing-masing adalah deoksiadenosin monofosfat (dAMP=as
deoksiadenilat); deoksiguanosin monofosfat (dGMP=as deoksiguanilat); deoksisitidin
monofosfat (dCMP=as deoksisitidilat) dan timidin monofosfat (TMP=as timidilat)
lPada asam nukleat terdapat pula ikatan kovalen melalui gugus fosfat yang menghubungkan
antara gugus hidroksil (OH) pada posisi 5’ gula pentosa dan gugus hidroksil pada posisi 3’
gula pentosa nukleotida berikutnya. Ikatan ini dinamakan ikatan fosfodiester karena secara
kimia gugus fosfat berada dalam bentuk diester
lBasa purin dan pirimidin tidak berikatan secara kovalen satu sama lain
lOleh karena itu, suatu polinukleotida tersusun atas kerangka gula-fosfat yang berselang-seling
dan mempunyai ujung 5’-P dan 3’-OH.
lAdanya ujung-ujung tersebut menjadikan rantai polinukleotida linier mempunyai arah
tertentu.
Sekuens DNA
• Telah dijelaskan bahwa penggambaran asam nukleat cukup dengan menuliskan urutan basa
(sekuens)-nya saja
• Penulisan sekuens asam nukleat ada kebiasaan untuk menempatkan ujung 5’ di sebelah kiri atau
ujung 3’ di sebelah kanan.
• Sebagai contoh, suatu sekuens DNA dapat dituliskan 5’-ATGACCTGAAAC-3’ atau suatu sekuens RNA
dituliskan 5’-GGUCUGAAUG-3’.
• Sekuens tersebut juga menggambarkan arah pembacaannya
• Dua asam nukleat yang memiliki sekuens sama tidak berarti keduanya sama jika pembacaan sekuens
tersebut dilakukan dari arah yang berlawanan (yang satu 5’→ 3’, sedangkan yang lain 3’→ 5’).
• Selain ikatan glikosidik dan fosfodiester, basa di dalam nukleotida membentuk ikatan hidrogen.
• Adenin akan membentuk 2 ikatan hidrogen dengan timin pada untai komplementer DNA double helix.
• Guanin membentuk 3 ikatan hidrogen dengan sitosin
Sekuens DNA (lanjutan)
• Adanya ikatan hidrogen tersebut menjadikan kedua rantai polinukleotida terikat satu sama
lain dan saling komplementer. Artinya, begitu sekuens basa pada salah satu rantai
diketahui, maka sekuens pada rantai yang lainnya dapat ditentukan.
• DNA terdapat dlm bentuk heliks ganda (double helix) yg seragam dengan rantai-rantai
komplementer yg berpilin satu sama lain membentuk tangga spiral ke arah kanan, sedangkan
molekul-molekul RNA disintesis dari cetakan DNA sebagai untai tunggal.
• Namun, untai tunggal RNA juga dpt melipat ke rantainya sendiri dan membentuk pasangan
basa komplementer yg menghasilkan struktur sekunder yg unik
• Ke dua untai komplementer dari heliks ganda DNA bekerja dengan arah yg berlawanan atau
antiparalel.
• Jika salah satu rantai dibaca dari ujung fosfat 5’-nya, maka rantai lainnya akan dibaca dari
ujung hidroksilnya 3’-nya.
• 3‛ membawa gugus –OH bebas pada posisi 3‛ dari cincin gula, dan ujung 5‛membawa gugus
fosfat bebas pada posisi 5‛ dari cincin gula
Sekuens DNA (lanjutan)
• Heliks ganda DNA akan membawa satu putaran setiap 10 pasangan basa (sekitar 3,4 nm)
• Basa yg berpasangan terletak di tengah molekul, membentuk rongga hidrofobik sehingga
lebar heliks menjadi sekitar 2 nm
• Bentuk DNA tersebut dikatakan berada dalam bentuk B atau bentuk yang sesuai dengan
model asli Watson-Crick.
• Bentuk yang lain, misalnya bentuk A, akan dijumpai jika DNA berada dalam medium dengan
kadar garam tinggi. Pada bentuk A terdapat 11 pasangan basa dalam setiap putaran spiral.
• Selain itu, ada pula bentuk Z, yaitu bentuk molekul DNA yang mempunyai arah pilinan spiral
ke kiri.
• Bermacam-macam bentuk DNA ini sifatnya fleksibel, artinya dapat berubah dari yang satu ke
yang lain bergantung kepada kondisi lingkungannya.
• DNA dobel heliks dapat dikopi secara persis karena masing-masing
untai mengandung sekuen nukleotida yang persis berkomplemen
dengan sekuen untai pasangannya. Masing-masing untai dapat
berperan sebagai cetakan untuk sintesis dari untai komplemen baru
yang identik dengan pasangan awalnya.
Struktur & Fungsi RNA
• Telah dijelaskan sebelumnya bahwa untai tunggal RNA juga dpt melipat ke rantainya sendiri
dan membentuk pasangan basa komplementer yg menghasilkan struktur sekunder yg unik
(ikatan hidrogen dlm molekulnya sendiri =intramolekuler).
• Adanya modifikasi struktur RNA menyebabkan adanya perbedaan fungsi
• Berdasarkan fungsinya, dikenal 3 jenis RNA yi RNA transfer (tRNA); RNA duta atau messenger
(mRNA) dan RNA ribosom (rRNA)
• Struktur mRNA dikatakan sebagai struktur primer, sedangkan struktur tRNA dan rRNA
dikatakan sebagai struktur sekunder
• t RNA mempunyai ukuran paling kecil (panjang 75-80 nukleotida) dan berperan membawa
asam amino ke ribosom untuk di-polimerisasi membentuk rantai polipeptida
Sifat Fisika Kimia Asam Nukleat
• RNA ribosom merupakan komponen struktural dari ribosom
• RNA duta membawa sekuens ribonukleotida hasil transkripsi kode genetik pada salah satu
untai DNA sehingga panjang dan komposisi mRNA sangat bervariasi
• Sifat-sifat fisika-kimia asam nukleat meliputi stabilitas asam nukleat, pengaruh asam,
pengaruh alkali, denaturasi kimia, viskositas, dan kerapatan apung.
• Stabilitas asam nukleat ditentukan oleh interaksi penempatan (stacking interactions) antara
pasangan-pasangan basa. Artinya, permukaan basa yang bersifat hidrofobik menyebabkan
molekul-molekul air dikeluarkan dari sela-sela perpasangan basa sehingga perpasangan
tersebut menjadi kuat.
• Di dalam asam pekat dan suhu tinggi, misalnya HClO4 dengan suhu lebih dari 100ºC, asam
nukleat akan mengalami hidrolisis sempurna menjadi komponen-komponennya. Namun, di
dalam asam mineral yang lebih encer, hanya ikatan glikosidik antara gula dan basa purin saja
yang putus sehingga asam nukleat dikatakan bersifat apurinik
Sifat Fisika Kimia Asam Nukleat (lanjutan)

• Pengaruh alkali terhadap asam nukleat mengakibatkan terjadinya perubahan status

tautomerik basa.
• Sebagai contoh, peningkatan pH akan menyebabkan perubahan struktur guanin dari bentuk
keto menjadi bentuk enolat karena molekul tersebut kehilangan sebuah proton.
• Selanjutnya, perubahan ini akan menyebabkan terputusnya sejumlah ikatan hidrogen
sehingga pada akhirnya rantai ganda DNA mengalami denaturasi.
• Hal yang sama terjadi pula pada RNA. Bahkan pada pH netral sekalipun, RNA jauh lebih rentan
terhadap hidrolisis bila dibadingkan dengan DNA karena adanya gugus OH pada atom C
nomor 2 di dalam gula ribosanya.
• Sejumlah bahan kimia diketahui dapat menyebabkan denaturasi asam nukleat pada pH netral.
• Contoh yang paling dikenal adalah urea (CO(NH2)2) dan formamid (COHNH2). Pada konsentrasi
yang relatif tinggi, senyawa-senyawa tersebut dapat merusak ikatan hidrogen. Artinya,
stabilitas struktur sekunder asam nukleat menjadi berkurang dan rantai ganda mengalami
denaturasi.
Sifat Fisika Kimia Asam Nukleat (lanjutan)

• Molekul DNA sangat rentan terhadap fragmentasi fisik karena relatif kaku sehingga larutan
DNA mempunyai viskositas yang tinggi
• Analisis dan pemurnian DNA dapat dilakukan sesuai dengan kerapatan apung (bouyant
density)-nya.
• Di dalam larutan yang mengandung garam pekat dengan berat molekul tinggi, misalnya
sesium klorid (CsCl) 8M, DNA mempunyai kerapatan yang sama dengan larutan tersebut,
yakni sekitar 1,7 g/cm3.
• Jika larutan ini disentrifugasi dengan kecepatan yang sangat tinggi, maka garam CsCl yang
pekat akan bermigrasi ke dasar tabung dengan membentuk gradien kerapatan. Begitu
juga, sampel DNA akan bermigrasi menuju posisi gradien yang sesuai dengan kerapatannya.
• Teknik ini dikenal sebagai sentrifugasi seimbang dalam tingkat kerapatan
(equilibrium density gradient centrifugation) atau sentrifugasi isopiknik.
Sifat Fisika Kimia Asam Nukleat (lanjutan)

• Dengan teknik sentrifugasi tersebut DNA, RNA, dan protein akan terpisah.
• Pelet RNA akan berada di dasar tabung dan protein akan mengapung sehingga
DNA dapat dimurnikan, baik dari RNA maupun protein.
• Selain itu, teknik tersebut juga berguna untuk keperluan analisis DNA karena
kerapatan apung DNA (ρ) merupakan fungsi linier bagi kandungan GC-nya.
• Dalam hal ini, ρ = 1,66 + 0,098% (G + C).
• Selain sifat fisik-kimia di atas, sifat spektroskopik-termal asam nukleat meliputi
kemampuan absorpsi sinar UV, hipokromisitas, penghitungan konsentrasi asam
nukleat, penentuan kemurnian DNA, serta denaturasi termal dan renaturasi asam
nukleat.
 Sentrifugasi seimbang dalam tingkat kerapatan

protein

CsCl 8M sentrifugasi
DNA

RNA
Sifat Fisika Kimia Asam Nukleat (lanjutan)

• Asam nukleat dapat mengabsorpsi sinar UV karena adanya basa nitrogen yang bersifat aromatik
• Panjang gelombang untuk absorpsi maksimum baik oleh DNA maupun RNA adalah 260 nm atau
dikatakan λmaks = 260 nm.
• Meskipun λmaks untuk DNA dan RNA konstan, namun ada perbedaan nilai absorbansi (hipokromisitas).
• Molekul dsDNA dikatakan relatif hipokromik (kurang berwarna) bila dibandingkan dengan ssDNA.
Sebaliknya, ssDNA dikatakan hiperkromik terhadap dsDNA.
• Konsentrasi DNA dihitung atas dasar nilai A260-nya
• Molekul dsDNA dengan konsentrasi 1 mg/ml mempunyai A260 sebesar 20, sedangkan konsentrasi yang
sama untuk molekul ssDNA atau RNA mempunyai A260 lebih kurang sebesar 25.
• Nilai A260 untuk ssDNA dan RNA hanya merupakan perkiraan karena kandungan basa purin dan
pirimidin pada kedua molekul tersebut tidak selalu sama, dan nilai A260 purin tidak sama dengan nilai
A260 pirimidin. Pada dsDNA, yang selalu mempunyai kandungan purin dan pirimidin sama, nilai A260 -
nya sudah pasti.
3.4 Target Obat Lainnya
Pendekatan Fisiologis
Salah satu pendekatan untuk menghubungkan penyakit ke molekul adalah dengan fokus pada sepuluh dasar
sistem fisiologis tubuh manusia dan penyakit tertentu yang terkait dengannya
sistem ini:
1. Sistem kardiovaskular (angina, infark miokard, aritmia, hipertensi arteri, penyakit katup jantung)
2. Sistem dermatologis (eritroderma, iktiosis, sindrom Stevens-Johnson, Penyakit Behcet, penyakit lepuh akut)
3. Sistem endokrin (penyakit Cushing, penyakit Addison, sindrom karsinoid, diabetes, hipertiroidisme, penyakit
Grave, hipotiroidisme)
4. Sistem gastrointestinal (penyakit radang usus [ulcerative colitis, Crohn’s penyakit], tukak lambung,
pankreatitis, kolesistitis, hepatitis, koledocholitiasis)
5. Sistem urogenital (nefrologi — glomerulonefritis, gagal ginjal kronis; urologis — hipertrofi prostat jinak,
prostatitis)
3.4 Target Obat Lainnya (lanjutan)
6. hematologi (anemia, polisitemia, trombositopenia, leukemia, limfoma, mieloma
multipel)
7. Sistem imun (rinitis alergi, polymyositis, penyakit autoimun [sistemik lupus
erythmatosus], penyakit cangkok vs. inang)
8. muskuloskeletal (rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, Sjogren’s sindrom,
osteoporosis)
9. Sistem saraf (demensia, stroke, epilepsi, penyakit ekstrapiramidal [Parkinson],
penyakit demielinasi [sklerosis multipel], neuropati, miastenia gravis, psikosis,
skizofrenia)
10. Sistem pernapasan (penyakit paru obstruktif kronik [PPOK; emfisema, bronkitis
kronis], penyakit paru obstruktif akut [asma], restriktif kronis penyakit paru-paru
[penyakit paru-paru jaringan ikat])
Target kerja lainnya
1. Organel sel (membran sel, ribosom, RE, dll) : juga dapat menjadi target
kerja obat umumya untuk antibiotic
2. Sel atau organ target, umumnya untuk kemoterapi
3. Molekul kecil (HCl): merupakan target kerja obat antasida
Semoga bermanfaat
• Silakan berdiskusi
• Jika ada pertanyaan