[Link] [Link].

id

EFEK SEKRETOM SEL PUNCA MESENKIMAL TERHADAP

PERBAIKAN LUPUS, PLASENTA DAN LUARAN JANIN PADA
KEHAMILAN DENGAN LUPUS

(KAJIAN MOLEKULAR TERAPEUTIK SEKRETOM SEL PUNCA MESENKIMAL

TERHADAP ANTI-DS DNA DAN ACA SERUM; EKSPRESI PLGF DAN SFLT-1 PLASENTA;
TROMBUS DAN DEPOSIT FIBRIN VILI TROFOBLAS; DIAMETER DAN TEBAL
DINDING ARTERIA SPIRALIS DESIDUA; SERTA JUMLAH, BERAT DAN PANJANG
BAYI LAHIR PADA MENCIT BUNTING MODEL LUPUS INDUKSI PRISTAN)

DISERTASI

Disusun Untuk Memenuhi Sebagian Persyaratan Mencapai Gelar Doktor

Program Studi S3 Ilmu Kedokteran

Oleh
MUHAMMAD ADRIANES BACHNAS
T501508009

PROGRAM STUDI S3 ILMU KEDOKTERAN

PASCASARJANA
UNIVERSITAS SEBELAS MARET
SURAKARTA
2019

commit toi user

[Link] [Link]

commit to user
[Link] [Link]

commit to user
[Link] [Link]

PANITIA PENGUJI DISERTASI

Ketua:
Prof. Dr. Ir. Ahmad Yunus, M.S.
Wakil Rektor I Universitas Sebelas Maret

Sekretaris:
Prof. Drs. Sutarno, [Link]., Ph.D.
Direktur Pascasarjana UNS

Anggota:
1. Dr. Reviono, dr., Sp.P (K)
Dekan Fakultas Kedokteran UNS
2. Prof. Dr. Sutrisno, dr., [Link] (K)
Kepala Program Studi S3 Ilmu Kedokteran UNS
3. Prof. Dr. Ambar Mudigdo, dr., [Link] (K)
Promotor
4. Prof. Dr. Bambang Purwanto, dr., [Link]-KGH, FINASIM
Ko-Promotor I
5. Prof. Dr. Sri Sulistyowati, dr., [Link] (K)
Ko-Promotor II
6. Dr. Risya Cilmiaty A.R., drg. [Link], [Link]
Pakar Dalam UNS
7. dr. Vitri Widyaningsih, MS., Ph.D.
Pakar Dalam UNS
8. Prof. Dr. Erry Gumilar Dachlan, dr., [Link] (K)
Pakar Luar UNS
Guru Besar Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga
Ketua Himpunan Kedokteran Fetomaternal Indonesia

commit to
iv user

[Link] [Link]

PERNYATAAN KEASLIAN DAN PERSYARATAN PUBLIKASI

Saya menyatakan dengan sebenar-benarnya bahwa:

1. Disertasi yang berjudul: "Efek Sekretom Sel Punca Mesenkimal Terhadap

Perbaikan Lupus, Plasenta dan Luaran Janin Pada Kehamilan Dengan Lupus"
adalah karya penelitian saya dan tidak terdapat karya ilmiah yang pernah
diajukan oleh orang lain untuk memperoleh gelar akademik serta tidak terdapat
karya atau pendapat yang pernah ditulis atau diterbitkan oleh orang lain, kecuali
yang tertulis dengan acuan yang disebutkan sumbernya, baik dalam naskah
karangan dan daftar pustaka. Apabila ternyata di dalam naskah disertasi ini
dapat dibuktikan terdapat unsur-unsur plagiasi, maka saya bersedia menerima
sanksi, baik disertasi beserta gelar Doktor saya dibatalkan serta diproses sesuai
dengan peraturan perundang-undangan yang berlaku. 

2. Publikasi sebagian atau keseluruhan isi disertasi pada jurnal atau forum ilmiah
harus menyertakan tim promotor sebagai co-author dan Program Pascasarjana
UNS sebagai institusinya. Apabila saya melakukan pelanggaran dari ketentuan
publikasi ini, maka saya bersedia mendapatkan sanksi akademik yang berlaku



Surakarta, 28 November 2019

Muhammad Adrianes Bachnas

T501508009

commit tov user

[Link] [Link]

HALAMAN PERSEMBAHAN

Dengan Menyebut Asma ALLAH Yang Maha Pengasih

Lagi Maha Penyayang.
Penguasa Seluruh Alam Semesta Beserta Ilmu Pengetahuan
yang Terkandung di Dalamnya.

Saya persembahkan kepada :

Almamater dan Guru-guru saya.

Orang tua, istri, anak-anak saya, dan seluruh keluarga tercinta yang selama ini
telah memberikan perhatian, dukungan, dan doa yang tiada henti-hentinya.

...Katakanlah: “Adakah sama orang-orang yang mengetahui dengan orang-orang yang tidak
mengetahui?” Sesungguhnya orang yang berakal lah yang dapat menerima pelajaran.
(QS. Az Zumar, 39 : 9)

Sesungguhnya dalam penciptaan langit dan bumi dan silih bergantinya malam dan siang terdapat
tanda-tanda bagi orang-orang yang berakal, (yaitu) orang-orang yang mengingat ALLAH sambil
berdiri, duduk atau dalam keadaan berbaring; Dan mereka memikirkan tentang penciptaan langit
dan bumi itu (seraya berucap), “Ya ALLAH Tuhan kami, tiadalah Engkau menciptakan ini
dengan sia-sia belaka ; Maha Suci Engkau”
(QS. Ali Imron, 3 : 190 -191)

Ingatlah ketika Tuhanmu berfirman kepada para Malaikat: "Sesungguhnya Aku hendak
menjadikan seorang khalifah di muka bumi". Mereka berkata: "Mengapa Engkau hendak
menjadikan (khalifah) di bumi itu orang yang akan membuat kerusakan padanya dan
menumpahkan darah, padahal kami senantiasa bertasbih dengan memuji Engkau dan mensucikan
Engkau?" Tuhan berfirman: "Sesungguhnya Aku mengetahui apa yang tidak kamu ketahui".
(QS. Ali Imron, 3 : 190 -191)

Sesungguhnya Kami telah menjadikan kamu dari tanah, kemudian dari setetes mani, kemudian
dari segumpal darah, kemudian dari segumpal daging yang sempurna kejadiannya dan yang tidak
sempurna, agar Kami jelaskan kepada kamu dan Kami tetapkan dalam rahim, apa yang Kami
kehendaki sampai waktu yang sudah ditentukan
(QS. Al Hajj, 22 : 5)

Fabiayyi'aalaa 'i Rabbikumaa Tukadzdzibaan

commit to
vi user

[Link] [Link]

KATA PENGANTAR

Alhamdulillahirobbil’alamin, segala puji syukur peneliti panjatkan kehadirat

ALLAH Subhanahu wa ta‘ala atas segala rahmat dan karunia-Nya hingga peneliti dapat
menyelesaikan disertasi ini. Sholawat dan salam senantiasa kita haturkan kepada
Junjungan kita Rasulullah Muhammad Shalallahu 'Alaihi Wasallam.
Dengan selesainya disertasi ini, maka dengan rasa syukur peneliti sampaikan rasa
terima kasih yang sebesar-besarnya kepada:
Pemerintah Republik Indonesia, dalam hal ini Kementrian Riset, Teknologi, dan
Pendidikan Tinggi serta Kementrian Pendidikan dan Kebudayaan; Kementrian
Kesehatan; dan Universitas Sebelas Maret yang telah memberikan kesempatan kepada
peneliti untuk mengikuti Program Studi S3 Ilmu Kedokteran Pascasarjana UNS.
Ungkapan terima kasih dan penghargaan setinggi-tingginya peneliti sampaikan
kepada Prof. Dr. Ambar Mudigdo, dr., [Link] (K) Guru Besar dalam bidang Patologi
Anatomi Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret, selaku Promotor beliau telah
dengan tulus, ikhlas, dan penuh semangat membimbing dan menghantarkan peneliti
melewati seluruh tahapan Pendidikan Doktor di bidang Ilmu Kedokteran khususnya
Ilmu Kedokteran Fetomaternal. Dari beliau peneliti mendapatkan hakikat kedalaman
dan keluasan keilmuan serta kebermanfaatannya bagi umat manusia. Beliau menjadi
contoh sebagaimana seorang ilmuwan bersikap dan beramal dengan ilmunya dengan
penuh amanah kepada Sang Pencipta dan Pemilik Segala Ilmu. Sebagai promotor beliau
senantiasa menyediakan waktunya untuk membimbing dengan penuh kesabaran,
memberikan semangat serta menanamkan filosofi keilmuan yang mendalam. Peneliti
merasa sangat bersyukur dapat menjadi anak bimbing beliau. Semoga ALLAH SWT
senantiasa memberikan pahala yang besar, melindungi beliau, memberikan kesehatan
dan memberikan kebahagiaan dunia akherat kepada beliau dan keluarga.
Terima kasih dan penghargaan setinggi-tingginya juga peneliti sampaikan kepada
Prof. Dr. Bambang Purwanto, dr.,[Link]-KGH, FINASIM Guru Besar Ilmu Penyakit

commit to
vii user

[Link] [Link]

Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret, selaku Ko-Promotor I. Beliau

senantiasa menyediakan waktu dalam membimbing dan mengarahkan peneliti untuk
menggali seluruh kemampuan peneliti hingga mencapai hasil yang optimal dan
maksimal dalam proses pencapaian gelar Doktor. Beliau memberikan keteladanan
dalam pencapaian penguasaan keilmuan yang tertinggi dengan senantiasa berdasar dan
bersandar pada filosofi kedokteran, budaya yang luhur, perjuangan dan pengorbanan.
Dengan keilmuan biologi molekuler yang mumpuni serta kedalaman analisis ilmiah,
beliau telah membawa peneliti setingkat demi setingkat menaiki anak tangga hakikat
keilmuan kedokteran. Beliau adalah cerminan pribadi unggul dengan semangat dan
dedikasi yang tak terbantahkan, serta menjadi suri teladan bagi peneliti, rekan
almamater, dan seluruh murid beliau. Semoga ALLAH SWT membalas beliau dengan
pahala yang berlipat ganda, melapangkan rizkinya, membahagiakan hidupnya beserta
keluarga, melindunginya, dan memuliakan beliau di sisi-Nya .
Demikian pula penghargaan dan terima kasih yang tidak terhingga, peneliti
sampaikan kepada Prof. Dr. Sri Sulistyowati, dr., SpOG (K), Guru Besar di bidang
Obstetri dan Ginekologi serta Ilmu Kedokteran Fetomaternal, selaku Ko-Promotor II
yang telah membimbing serta memberikan dorongan kepada peneliti hingga selesainya
Pendidikan Doktor ini. Beliau selalu dapat memberikan solusi dan masukan dengan
keilmunya yang luas dan dalam. Beliau adalah cermin keteladanan dalam dedikasi tanpa
batas terhadap ilmu pengetahuan, pendidikan, penelitian dan pelayanan kesehatan.
Semoga ALLAH SWT membalas beliau dengan pahala yang berlipat ganda dan
kebahagiaan dunia akherat beserta keluarga.
Penghargaan dan terima kasih penelilti haturkan kepada seluruh Dewan Penguji
Disertasi yang telah dengan ikhlas dan bersungguh-sungguh meluangkan waktunya
untuk membaca, mempelajari, dan mengkaji penelitian serta menuangkannya dalam
masukan serta revisi sehingga disertasi ini benar-benar dapat menjadi karya tulis ilmiah
yang dapat dibanggakan dan bermanfaat bagi dunai kedokteran serta masyarakat.
Kepada Dr. Risya Cilmiaty A.R., drg. [Link], SpKG, peneliti menghaturkan beribu terima
kasih atas ketelatenan dan ketelitian beliau untuk mengoreksi dan membimbing peneliti

commit viii
to user

[Link] [Link]

dalam tata tulis serta redaksional naskah disertasi. Semoga ALLAH SWT membalas
beliau dengan pahala yang berlipat ganda, rizki yang berlimpah, perlindungan serta
kebahagiaan dunia akherat beserta keluarga. Kepada dr. Vitri Widyaningsih, [Link].,
Ph.D., peneliti juga menyampaikan ucapan terima kasih sebesarnya atas koreksi,
masukan, dan bimbingan mengenai metodologi penelitian serta analisis statistik dalam
penulisan disertasi ini. Semoga ALLAH SWT senantiasa menyayangi beliau dan
keluarga serta memberikan pahala yang berlibat dan kebahagiaan dunia akherat. Tidak
lupa peneliti juga menghaturkan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada Prof. Dr.
dr. Erry Gumilar Dachlan, SpOG(K), Guru Besar bidang Obstetri dan Ginekologi
khususnya Ilmu Kedokteran Fetomaternal, Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga,
serta Ketua Himpunan Kedokteran Fetomaternal Indonesia yang telah meluangkan
waktunya untuk menguji disertasi ini dan memberikan masukan yang sangat berarti
demi kesempurnaan karya tulis ilmiah ini. Semoga amal ibadah beliau ini mendapatkan
pahala yang sebesar-besarnya dari ALLAH SWT dan semoga beliau sekeluarga
senantiasa diberikan rizki yang berlimpah serta kebahagian dan perlindungan dunia
akherat. Kepada Prof. Dr. Ir. Ahmad Yunus, M.S.; Prof. Drs. Soetarno, [Link]., Ph.D.;
Prof. Dr. Agus Kristiyanto, [Link].; Dr. Reviono, dr., Sp.P (K); dan Prof. Dr. dr.
Soetrisno, [Link] (K) selaku Pimpinan dan Tim Penguji Disertasi yang telah dengan
kerelaan dan keikhlasannya meluangkan waktu membaca, menelaah, menguji, dan
memberikan masukan terhadap disertasi ini, peneliti mengucapkan penghargaan dan
terima kasih yang setinggi-tingginya, semoga ALLAH SWT memberikan perlindungan
dan kasih sayang kepada beliau dan keluarga serta rizki yang berlimpah dan
kebahagiaan dunia akherat.
Ucapan terima kasih peneliti sampaikan kepada Rektor Universitas Sebelas Maret
Prof. Dr. Ravik Karsidi, M.S. dan kemudian Prof. Dr. Jamal Wiwoho, S.H., [Link].
beserta Jajaran Rektorat Universitas Sebelas Maret yang telah memberikan kesempatan
dan memfasilitsi peneliti untuk mengikuti pendidikan jenjang Doktor ini di Universitas
Sebelas Maret Surakarta.

commit to
ix user

[Link] [Link]

Ucapan terima kasih peneliti sampaikan kepada Direktur Pascasarjana Universitas

Sebelas Maret, Prof. Dr. M. Furqon Hidayatullah, [Link]. dan kemudian Prof. Drs.
Soetarno, [Link]., Ph.D beserta seluruh Jajaran Direktur Pascasarjana Universitas
Sebelas Maret yang telah memberikan kesempatan dan fasilitas kepada peneliti untuk
menyelesaikan Doktor dalam bidang Ilmu Kedokteran ini.
Ucapan terima kasih juga peneliti sampaikan kepada Kepala Program Studi S3
Ilmu Kedokteran Pascasarjana Universitas Sebelas Maret, Prof. Dr. Bambang Purwanto,
dr.,[Link]-KGH, FINASIM dan kemudian Prof. Dr. dr. Soetrisno, [Link] (K) beserta
jajarannya atas perhatian, nasehat, fasilitas dan dukungan yang diberikan kepada
peneliti selama mengikuti program Doktor ini.
Kepada Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret, Prof. Dr. Hartono,
dr., [Link]. dan kemudian Dr. Reviono, dr., Sp.P (K) beserta jajarannya, peneliti
menyampaikan terima kasih sebesarnya atas perkenannya dan dorongannya yang
diberikan kepada peneliti untuk menyelesaikan Pendidikan Doktor, semoga keilmuan
yang telah didapatkan ini dapat peneliti gunakan sebaik-baiknya dalam melanjutkan
darma bakti sebagai seorang pendidik dalam hal mendidik, meneliti, dan mengabdi pada
masyarakat.
Kepada Direktur RS Dr. Moewardi, drg. R. Basoeki Soetardjo, MMR., dr. Endang
Agustinar, [Link]. dan kemudian Dr. Suharto Wijanarko, dr., Sp.U., beserta jajarannya;
peneliti sampaikan terima kasih sebesarnya atas ijin dan dorongannya dalam mengikuti
Pendidikan Doktor ini hingga selesai, semoga amanah keilmuan bisa diaplikasikan
untuk menunjang layanan kesehatan di RS Dr. Moewardi.
Kepada Kepala Bagian/SMF Obstetri dan Ginekologi, Dr. Supriyadi Hari Respati,
dr., [Link] (K) dan kemudian dr. Eric Edwin Yuliantara, [Link] (K) serta Kepala
Program Studi PPDS Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran UNS/ RS Dr.
Moewardi, Prof. Dr. Sri Sulistyowati, dr., [Link] (K) dan kemudian Dr. Uki Retno
Budihastuti, dr., [Link] (K) beserta seluruh jajarannya peneliti sampaikan terima kasih
atas keleluasaan kesempatan yang diberikan kepada peneliti serta dorongan yang tiada
henti hingga peneliti mampu menyelesaikan Pendidikan Doktor ini.

commit tox user

[Link] [Link]

Kepada Prof. Dr. Widjiati, drh., [Link] dan Agung Budianto Achmad, drh., [Link].
serta segenap Staf, Asisten, Laboran, Teknisi, dan Mahasiswa Fakultas Kedokteran
Hewan Universitas Airlangga Surabaya yang telah terlibat dalam proses penelitian ini,
atas perkenannya memakai segala fasilitas dan bantuannya dalam proses penelitian
hingga selesai, peneliti mengucapkan terima kasih yang sebesarnya. Semoga amal
ibadahnya mendapat balasan pahala yang berlipat ganda dari ALLAH SWT, sehingga
sukses bahagia dunia akhirat selamanya turun temurun.
Kepada Dr. Cynthia Retna Sartika, [Link]. dan Angliana Chouw, [Link] serta
segenap personil proSTEM Prodia yang telah bekerjasama dengan baik dalam proses
pembuatan sekretom sel punca mesenkimal. Memberikan fasilitas serta sarana distribusi
mulai dari pengiriman tali pusat hingga pengiriman sekretom sel punca mesenkimal ke
laboratorium FKH UNAIR. Semoga kebaikan dan keberkahan senantiasa teriring bagi
beliau sekeluarga.
Kepada Ketua Kolegium Obstetri dan Ginekologi Indonesia, Prof. Dr. Wachyu
Hadisaputra, dr., [Link] (K); Ketua Komisi Pelatihan Kolegium Obstetri dan
Ginekologi Indonesia, Prof. Dr. Budi Iman Santoso, MPH, [Link] (K) beserta seluruh
rekan anggota Komisi; yang telah memberikan dorongan serta masukan untuk segera
selesainya Pendidikan Doktor ini. Semoga kebaikan dan keberkahan senantiasa teriring
bagi beliau sekeluarga.
Kepada Ketua Himpuna Kedokteran Fetomaternal (HKFM) Indonesia, Prof. Dr.
Johanes C. Mose, dr. [Link] (K) dan kemudian Prof. Dr. Erry Gumilar Dachlan, dr.,
[Link] (K) serta Ketua Komisi Penelitian Prof. Dr. Jusuf Sulaeman Effendi, dr., SpOG
(K) beserta seluruh rekan Pengurus Pusat HKFM Indonesia; yang telah memberikan
dorongan serta masukan untuk segera selesainya Pendidikan Doktor ini. Semoga
kebaikan dan keberkahan senantiasa teriring bagi beliau sekeluarga.
Ketua Perkumpulan Obstetri dan Ginekologi Indonesia (POGI), dr. Ari Kusuma
Januarto, [Link] (K); Ketua Pokja USG POGI, dr. Herman Kristanto, M.S., [Link] (K)
dan kemudian Dr. Agus Sulistyono, dr., [Link] (K) serta seluruh rekan Pokja USG
POGI; yang telah memberikan dorongan serta masukan untuk segera selesainya

commit to
xi user

[Link] [Link]

Pendidikan Doktor ini. Semoga kebaikan dan keberkahan senantiasa teriring bagi beliau
sekeluarga.
Kepada Guru-guru peneliti pada masa Taman Kanak-Kanak, Sekolah Dasar,
Sekolah Menengah Pertama, Sekolah Menengah Atas; serta Dosen peneliti di Fakultas
Kedokteran saat Pendidikan Dokter, Dokter Spesialis, dan Dokter Sub-Spesialis.
peneliti sampaikan penghargaan yang setinggi tingginya atas pendidikan dan bimbingan
yang telah diberikan kepada peneliti hingga memiliki cukup bekal menyelesaikan
Pendidikan Doktor ini. Semoga kebaikan dan keberkahan senantiasa teriring bagi beliau
semua beserta keluarga.
Ucapan terima kasih peneliti sampaikan kepada para Dosen peneliti di
Pascasarjana Universitas Sebelas Maret yang tidak dapat peneliti sebutkan satu persatu,
beliau semua telah menambah dan meningkatkan wawasan keilmuan peneliti selama
masa Pendidikan Doktor. Semoaga keselamatan dan berkah senantiasa teriring bagi
beliau semua beserta keluarga.
Ucapan terima kasih peneliti sampaikan kepada Keluarga Besar Bagian/KSM
Obstetri dan Ginekologi FK UNS/RSDM serta Keluarga Besar Prodi PPDS 1 Obstetri
dan Ginekologi FK UNS/RSDM baik tenaga pendidik maupun kependidikan maupun
staf administratif lainnya yang tidak dapat peneliti sebutkan satu persatu, yang
senantiasa memberikan bantuan dan doa selama masa Pendidikan Doktor; serta kepada
Keluarga Besar RS Umi Barokah Boyolali dan RS Hermina Solo yang telah
memberikan kesempatan untuk bekerja dan mengabdikan diri bagi masyarakat dalam
bidang Obstetri dan Ginekologi khususnya Ilmu Kedokteran Fetomaternal.
Ungkapan terima kasih dan penghargaan yang tiada tara, peneliti haturkan kepada
Ayah peneliti Bachnas dan Ibu peneliti Zulhawati yang telah melahirkan, merawat,
membesarkan, dan mendidik peneliti. Seandainya pun seluruh pohon di muka bumi ini
dijadikan pena dan seluruh samudra dijadikan tintanya, tidak akan cukup untuk
menuliskan kebaikan mereka; dan seandainya pun seluruh isi dunia ini diberikan, maka
itu pun tidak akan cukup untuk membalas kebaikan mereka. Semoga ALLAH SWT
menyayangi beliau sebagaimana beliau mendidik, mengasihi dan menyayangi peneliti

commit to
xii user

[Link] [Link]

di masa kecil; yang tentunya akan selalu terlihat kecil di mata beliau sampai kapan pun,
sampai akhir zaman. Semoga kesehatan, keselamatan, kebahagiaan, keberkahan, rizki
yang berlimpah senantiasa teriring bagi beliau berdua dunia; dan dijauhkan dari siksa
Dunia, siksa Kubur, siksa Padang Mahsyar, siksa Api Neraka; serta berbalas surga
Firdaus di akhirat kelak.
Ungkapan terima kasih juga peneliti haturkan kepada Ayah Mertua Darsono
Senuk (almarhum) dan Ibu Mertua Kunarti Darsono yang senantiasa menyayangi,
mendorong dan mendoakan peneliti sekeluarga untuk mencapai kebahagiaan dunia
akhirat. Semoga ALLAH SWT mengampuni segala dosanya, memberikan rizki yang
tak putus, kebaikan dan kebahagiaan dunia dan akherat, serta menempatkan beliau
ditempat yang mulia di sisi-Nya, di surga-Nya.
Kepada yang tercinta, istri peneliti Dwi Rakhmawati yang telah menemani dan
mendoakan setiap langkah perjalanan peneliti dalam menyelesaikan Pendidikan Doktor
dan dalam keseharian. Tiada kata yang dapat peneliti sampaikan selain syukur
kehadirat-Nya atas Anugerah Terindah yang diberikan kepada peneliti. Semoga
ALLAH SWT senantiasa melimpahkan barokah, rizki yang tak putus, perlindungan,
kebahagiaan dan kasih sayang-Nya kepada istri dan anak keturunan peneliti. Kepada
anak peneliti Naoko Azalia Bachnas, Jasvine Aimee Hyugabachnas, Jasmine Aimee
Aokibachnas, kalian adalah anugerah dan amanah terindah dari ALLAH SWT. Tiada
warna dunia ini tanpa kehadiran kalian. Semoga kalian menjadi anak yang sehat, cerdas,
sholehah, berbakti, bermanfaat; sukses, bahagia dan disayangi dunia akherat serta
senantiasa dalam lindungan ALLAH SWT.
Kepada saudara peneliti Ahmad Alrianes Bachnas, Rahmianti Nurvita, Eko
Dermawan, Amelia Septiana, Tri Kurniasari, Rahmanda Bayu Prakosa; semoga
keselamatan dan berkah senantiasa teriring bagi semuanya beserta keluarga.
Akhirnya kepada semua pihak, teman sejawat, kolega, dan keluarga yang tidak
dapat peneliti sebutkan satu persatu yang telah membantu selama masa Pendidikan
Doktor ini peneliti sampaikan terima kasih yang sebesarnya, semoga ALLAH SWT
senantiasa melimpahkan rahmat dan karunia-Nya. Amiin Amiin Ya Robbal’alamin.

commit xiii
to user

[Link] [Link]

RINGKASAN

EFEK SEKRETOM SEL PUNCA MESENKIMAL TERHADAP

PERBAIKAN LUPUS, PLASENTA DAN LUARAN JANIN
PADA KEHAMILAN DENGAN LUPUS

Muhammad Adrianes Bachnas

T501508009

Kehamilan dengan lupus memiliki luaran janin yang buruk dibandingkan dengan
kehamilan normal, di sisi lain angka kejadiannya meningkat tajam dari tahun ke tahun.
Luaran janin yang buruk tersebut berupa abortus dan janin meninggal khususnya
berkaitan dengan sindroma antifosfolipid. Morbiditas penting luaran janin pada lupus
adalah hambatan pertumbuhan janin. Luaran janin buruk yang terjadi pada lebih dari
delapan puluh persen kasus lupus maupun lupus dengan sindroma antifosfolipid
tersebut, terutama terjadi diakibatkan oleh kegagalan plasentasi.
Pada lupus, terjadi kegagalan remodeling vaskular plasenta yang mengakibatkan
arteria spiralis desidua menjadi sempit dan tidak elastis. Kondisi ini menyebabkan
hantaran oksigen dan nutrisi dari ibu ke janin menjadi buruk. Sindrom antifosfolipid
mengakibatkan peningkatan aktifitas koagulasi, agregasi platelet, jejas endotel
vaskular, serta gangguan fibrinolisis. Vili trofoblas menjadi tersumbat oleh bentukan
trombus serta deposit fibrin yang menumpuk sehingga terjadilah abortus dan kematian
janin.
Terapi yang ada saat ini masih terbatas ragamnya, yaitu anti-inflamasi steroid
maupun non-steroid; dan imunosupresan yang bersifat sitostatika maupun non-
sitostatika. Terapi tersebut dirasakan belum efektif serta dikhawatirkan keamanannya
khususnya pada masa perkembangan organ janin sehingga diperlukan riset untuk
menemukan terapi baru, yang lebih efektif dan aman. Terapi baru tersebut diharapkan
mampu mengobati lupus dari hulu ke hilir; memperbaiki lupus, plasenta; dan luaran
janin. Sekretom sel punca mesenkimal, pada penelitian terdahulu telah dibuktikan
memiliki kemampuan imunomodulasi, anti-inflamasi, dan anti-apoptosis; serta
memfasilitasi angiogenesis dan regenerasi jaringan vaskular. Kemampuan ini sesuai
dengan yang dibutuhkan dalam penanganan lupus dalam kehamilan, sehingga hal ini
menjadi sangat relevan dan menarik untuk diuji dan dikaji.
Penelitian ini dilakukan secara eksperimental pada hewan uji, menggunakan
mencit model lupus BALB/c dengan induksi pristan. Model ini adalah model yang
secara internasional telah menjadi standar hewan uji untuk lupus, dan menunjukkan
konsistensi hasil selama lebih dari tiga puluh tahun. Mencit diacak secara terkendali
dengan teknik blok permutasi dan dibagi ke tiga kelompok hingga didapatkan sampel
minimal tujuh mencit per kelompok. Mencit pada kelompok kontrol adalah mencit
bunting normal. Kelompok ini di awal penelitian mendapat injeksi NaCl 0.9% 0.5 ml
intraperitoneal dan sesaat setelah kebuntingan kembali mendapat NaCl 0.9% 0.5 ml

commit xiv
to user

[Link] [Link]

intraperitoneal. Mencit pada kelompok pristan adalah mencit bunting model lupus
dengan induksi pristan. Pada awal penelitian, kelompok ini mendapat injeksi pristan
0.5 ml intraperitoneal dan sesaat setelah kebuntingan mendapat NaCl 0.9% 0.5 ml
intraperitoneal. Mencit pada kelompok sekretom adalah mencit bunting model lupus
dengan terapi baru sekretom sel punca mesenkimal. Kelompok ini di awal penelitian
mendapat injeksi pristan 0.5 ml intraperitoneal dan sesaat setelah kebuntingan
mendapat injeksi sekretom 0.5 ml intraperitoneal. Waktu yang dibutuhkan pristan
untuk memunculkan reaksi imunologis yang mengakibatkan lupus adalah 3-4 minggu
sehingga kelompok yang mendapatkan injeksi pristan dinilai adekuasinya terhadap
tampilan klinis dan laboratoris lupus 4 minggu pasca penyuntikan pristan. Terapi
sekretom sel punca mesenkimal untuk mengobati lupus diberikan sesaat setelah
ditemukan tanda kebuntingan. Terminasi mencit dilakukan pada hari ke-16
kebuntingan, yang merepresentasikan waktu aterm pengakhiran kehamilan pada lupus.
Seluruh prosedur pada hewan uji dikerjakan dengan mengikuti standar PREPARE dan
ARRIVE dan sebelumnya telah mendapatkan persetujuan laik etik dari Faklutas
Kedokteran UNS dan Fakultas Kedokteran Hewan UNAIR.
Sekretom diambil dari media terkondisi kultur sel punca mesenkimal dengan
bahan baku tali pusat manusia. Tali pusat tersebut diambil pada persalinan sesar pasien
sehat dan aterm dengan memperhatikan seluruh persyaratan pengambilan jaringan
untuk kultur sel punca, dan mendapatkan persetujuan pasien. Kultur sel punca
mesenkimal menggunakan metode eksplan. Metode ini dinilai mudah, murah dan
mampu menghasilkan sekretom dalam jumlah banyak. Tali pusat yang diambil adalah
sepanjang 5 cm yang dekat dengan bayi. Tali pusat didekontaminasi dengan 0.5%
povidone-iodine dengan phosphate buffer saline pH 7.4. Tali pusat kemudian didiseksi
untuk membuang vena dan arteri, kemudian dipotong kecil (2 mm2) dan ditempatkan
dalam cawan kultur. Bagian Wharton Jelly menempel pada dasar cawan kultur. Media
terkondisi dituangkan ke cawan kultur menggunakan medium standar DMEM dengan
glukosa, lisat platelet manusia, dan l-glutamin hingga potongan tali pusat terendam
penuh tetapi tidak mengambang. Penilaian terhadap berhasil tumbuhnya sel punca
dilakukan pada setiap pasase. Setelah konfluensi didapatkan lebih dari 80% sel punca
dipanen dan dilakukan uji karakteristik (CD90, CD105, CD73) dengan flowsitometri.
Pada penelitian ini, benih sel punca dikultur hingga kemudian pada pasase ketiga dan
keempat setelah konfluensi optimal sekretom diambil dari media terkondisi dan
kemudian disentrifugasi 6000 rpm selama 15 menit.
Hasil penelitian telah menunjukkan bahwa sekretom sel punca mesenkimal
mampu mengobati lupus, serta memperbaiki plasenta dan luaran janin. Sekretom sel
punca mesenkimal telah terbukti secara bermakna mampu menurunkan kadar serum
antibodi lupus yaitu anti-dsDNA dan antibodi antifosfolipid yaitu Anticardiolipin
Antibody (ACA) hingga kembali normal. Hasil tersebut diduga didapatkan melalui
kemampuan imunomodulator sekretom yang kaya akan Hepatocyte Growth Factor
(HGF). Komponen sekretom yang kaya akan HGF tersebut mampu menyeimbangkan
Th1 dan Th2 serta Treg dan Th17. Sekreteom mampu mencegah pembentukan antibodi
melalui supresi maturasi sel B pada jalur aktivitas IL-4 dan IL-5. Sekretom mampu

commit to
xv user

[Link] [Link]

mencegah stres pada sinsitiotrofoblas melalui kemampuan anti-inflamasi oleh HGF.

Sekretom juga memiliki komponen angiogenesis yang kaya yakni Vascular
Endothelial Growth Factor (VEGF). Komponen ini dapat memperbaiki remodeling
vaskular plasenta yang diperlihatkan melalui turunnya ekspresi faktor anti-angiogenik
(sFlt-1) serta meningkatnya ekspresi faktor angiogenik (PlGF) pada trofoblas plasenta.
Remodeling vaskular yang normal juga dibuktikan melalui kembalinya diameter serta
tebal dinding arteria spiralis desidua kepada kondisi normal pasca pemberian sekretom.
Sekretom sel punca mesenkimal terbukti mampu secara bermakna menurunkan kadar
ACA serum, terkait dengan sindroma antifosfolipid, hingga kempali pada nilai normal,
yang menggambarkan efektivitas terapi terhadap sindroma antifosfolipid. Kondisi ini
selanjutnya akan mengakibatkan perbaikan fibrinolisis dan mencegah pembentukan
trombus. Rangkaian mekanisme tersebut diduga terjadi melalui penurunan TF, VCAM-
1, ICAM-1, E-Selectin, serta PAI; dan peningkatan Protein C dan S, tPA, serta annexin
A2. Pada penelitian ini, sekretom sel punca mesenkimal telah terbukti mampu
mencegah pembentukan trombus dan deposit fibrin pada vili trofoblas sehingga
meningkatkan keselamatan janin dan mengurangi morbiditasnya yaitu hambatan
pertumbuhan janin.
Penelitian ini telah menunjukkan bahwa sekretom sel punca mesenkimal dapat
menjadi terapi yang baru dan terbarukan bagi kehamilan dengan lupus. Terapi ini dapat
menjadi solusi baru bagi kehamilan dengan lupus yaitu dengan menghadirkan kondisi
baru pada kehamilan dengan lupus dan sindroma antifosfolipid, berupa jumlah bayi
lahir, berat lahir dan panjang lahir yang setara dengan normal.
Sekretom sel punca mesenkimal yang pada awalnya hanya dianggap sebagai
limbah produksi sel punca mesenkimal ternyata telah membuktikan kemampuan
terapinya yang sepadan dengan efek parakrin sel punca. Sekretom lebih mudah dan
murah untuk dibuat, disimpan, didistribusikan dan diberikan dibandingkan dengan sel
punca mesenkimal. Belum semua potensi terapi sekretom sel punca mesenkimal dapat
dikaji pada penelitian ini sehingga diperlukan penelitian lanjutan dan juga diperlukan
penelitian translasional pada manusia. Sekretom sel punca mesenkimal akan menjadi
terapi yang baru dan terbarukan di masa kini dan masa yang akan datang bagi dunia
Obstetri Ginekologi dan utamanya Kedokteran Fetomaternal, khususnya sebagai terapi
kehamilan dengan lupus.

commit xvi
to user

[Link] [Link]

SUMMARY

MESENCHYMAL STEM CELLS SECRETOME AMELIORATES LUPUS,

RECOVERS PLACENTA, AND PROVIDES GOOD FETAL OUTCOMES

Muhammad Adrianes Bachnas

T501508009

Lupus has been one of the leading problems in obstetrics since recent data shows
its prevalence continues to increase, and yet no proper treatment is exist. Steroid and
immunosuppressant as the current therapy are not very effective and safe. Novel
therapy is emerging — a better and saver therapy that could provide a cure throughout
all of the pathomechanism phases.
Only one eight of pregnancy with lupus would have good outcomes without
proper treatment. Poor fetal outcomes in lupus are mainly derived from placentation
failure. Placentation failure arises from vascular remodeling failure as trophoblasts
invade the spiral artery. This process is central to the mechanism of fetal blood supply.
The vascular remodeling process consists mainly of two stages; the first stage is when
endothelial cells of the spiral artery transform into functional lining cells with the
villous of trophoblast. The second stage is when the trophoblast starts to invade the
spiral artery. The chronic inflammatory state in lupus causes oxidative stress that
disrupts those two stages. Vascular remodeling disruption would be followed by the
increasing levels of the anti-angiogenic factors (sFLt-1) and the decreasing levels of
the angiogenic factors (PlGF). The secretome of mesenchymal stem cells (MSCs) has
been known for having a plentiful amount of molecules that provide
immunomodulatory ability, angiogenesis, anti-inflammation, anti-apoptotic, and also
cell regeneration. By this beneficial potency, the secretome of MSCs is expected to
have the ability in curing lupus in pregnancy and also in restoring good placentation
process and providing good fetal outcomes.
All in vivo studies were undertaken at the Faculty of Veterinary Medicine,
Universitas Airlangga, Surabaya. The study met the criteria of PREPARE and
ARRIVE guidelines and was approved by the ethical committee of Universitas
Airlangga, Surabaya, and Universitas Sebelas Maret, Solo. Healthy female BALB/c
mice, weighing 30-40 g, were bred and maintained under standard conditions. Mice
were randomly divided using permuted block into three groups: (I) normal, (II)
pristane-induced lupus, and (III) pristane-induced lupus with the secretome of MSCs
therapy. Every batch consisted of thirty mice and were randomized for three groups,
until the minimum sample of seven mice in each group is achieved. Mice in Group I
was injected with 0.5-ml normal saline, while Group II and III received a single
intraperitoneal injection of 0.5-ml pristane (2,6,10,14-tetramethylpentadecane). After
four weeks, all mice underwent clinical examination and laboratory tests to met lupus

commit xvii
to user

[Link] [Link]

criteria. Group I did not meet the criteria for lupus and as the opposite Group II and III
met the criteria for lupus.
The next step was to develop pregnancy. Synchronization was done by injecting
5 IU pregnant more serum gonadotropin hormone and 48 hours later were given human
chorionic gonadotropin. Mice were then mated with 7- month-old male mice, with 60-
70 g of weight. Pregnancy was confirmed after copulatory plug was seen. Secretome
was injected intraperitoneally 0.5-ml to mice in Group III on Day-1 of the pregnancy.
Other groups only received 0.5-ml of saline injection.
Secretome was taken from the third and fourth passage of MSCs culture process.
The human umbilical cord (hUC) was used as the source of MSCs. The umbilical cord
was taken from the first healthy pregnancy at term that delivered by C-section after
complied with the Helsinki Declaration and signing informed consent. The MSCs were
cultured by using the explant method. The umbilical cord was decontaminated in 0.5%
povidone iodine containing phosphate-buffered saline pH 7.4. Umbilical veins and
arteries were dissected, and the tissue was chopped into tiny pieces (± 2 mm2 area) and
placed in the culture dish. The MSCs were cultured in standard conditioned media
using DMEM high glucose supplemented with 5% human platelet lysate and L-
glutamine. Antibiotics and antimycotic consisted of penicillin-streptomycin, and
amphotericin B was added to culture media to prevent contamination. Conditioned
media were collected from third and fourth hUC-MSC passages under normoxic
conditions. When the cells had reached 80% of confluency, MSCs were harvested using
TrypLe Express. The final concentration of the cells was counted as the conditioned
media were collected. The hUC-MSCs were characterized for their surface marker
(CD90, CD105, and CD73) using flowcytometry.
The results have shown that the secretome of MSCs has proven to have an
excellent therapeutical potential to ameliorate lupus, recovering the placentation
process, and providing good fetal outcomes. The secretome of MSCs can modulate the
immune system, which is mainly played by the Hepatocyte Growth Factor (HGF). This
molecule can potentially inhibit autoreactive lymphocyte proliferation, which plays an
essential role during antibody formation. The secretome of MSCs also has the ability
to stop B cell maturation by bringing balance between Th1 and Th2 and reducing IL-4
and IL-5 production. The secretome of MSCs also works on suppressing Th17 and
stimulating Treg production, which down-regulate the production of MHC that
provokes the formation of specific receptors for auto-antibody. The secretome of MSCs
has a rich amount of angiogenic factors, essentially the Vascular Endothelial Growth
Factor (VEGF) that can reduce inflammation and stimulates endothelial cells
regeneration. Thus process will cure syncytiotrophoblast (STB) stress, proven by
normal angiogenic factors (PlGF) expression in the placenta and also shown to decrease
anti-angiogenic factors expression (sFlt-1). This mechanism will promptly support the
vascular remodeling process which is shown by the normal decidual spiral artery
diameter and wall thickness. The ability of secretome to decrease anticardiolipin
antibody (ACA) production also gives huge benefit. It resulting in good fibrinolysis
and low thrombotic state and even in lupus associated with antiphospholipid syndrome.

commitxviii
to user

[Link] [Link]

These cascades are a multi-complex process consisting of TF, VCAM-1, ICAM-1, E-

Selectin, and PAI suppression; and protein C, protein S, tPA, and annexin A2
enhancement; which at the end provide significant reduction in fibrin deposit and
thrombus formation. These findings have been well proven in this study. As the final
results, the number of fetuses born was markedly increased, and the fetal growth
restriction could also been ameliorated as seen in normal birth-weight and length.
This study has shown the potential role of secretome as a novel therapy for
pregnancy complicated with lupus. Secretome was previously only known as bio-waste
in MSCs culture process but now has become very much valuable. Secretome has many
advantages compared to stem cells. It is easier and cheaper to store, handle, and
distribute. It is cell-free; it has no concern regarding tumorigenicity and organogenesis
disruption. Nevertheless, future research is needed to enrich the scientific evidence on
how secretome gives better pregnancy outcomes and also the next step forward to hold
clinical trial in humans.

commit xix
to user

[Link] [Link]

ABSTRAK
EFEK SEKRETOM SEL PUNCA MESENKIMAL TERHADAP
PERBAIKAN LUPUS, PLASENTA DAN LUARAN JANIN
PADA KEHAMILAN DENGAN LUPUS
Muhammad Adrianes Bachnas

Objektif: Luaran janin yang buruk menjadi masalah serius pada kehamilan dengan
lupus. Kondisi tersebut terutama terjadi akibat kerusakan plasenta. Sekretom sel punca
mesenkimal memiliki efek imunomodulasi, anti-inflamasi, anti-apoptosis, regenerasi
sel dan angiogenesis. Efek tersebut diharapkan dapat mengobati lupus, memperbaiki
plasenta, serta memberikan luaran janin yang baik.
Metode: Sekretom diambil dari media terkondisi kultur sel punca mesenkimal pada
pasase ketiga dan keempat dengan menggunakan metode eksplan berbahan dasar tali
pusat manusia. Mencit BALB/c dirandomisasi ke dalam tiga grup hingga tercapai
sampel minimal 7 mencit tiap grup. Pada awal penelitian, mencit pada Grup I (kontrol
normal ) mendapat injeksi NaCl 0.9% 0.5 ml intraperitoneal sedangkan Grup II
(pristan) dan III (sekretom) mendapat injeksi pristan 0.5 ml intraperitoneal. Empat
minggu kemudian, mencit dinilai terhadap kriteria lupus. Mencit pada Grup I terlepas
dari kriteria lupus sedangkan Grup II dan III memenuhi kriteria lupus. Seluruh mencit
kemudian dibuntingkan. Setelah tanda kebuntingan muncul, Grup III mendapat injeksi
sekretom 0.5 ml intraperitoneal, sedangkan Grup I dan II mendapat NaCl 0.9% 0.5 ml
intraperitoneal. Pada hari ke-16 kebuntingan, tikus diterminasi dan sampel darah,
plasenta, serta bayi mencit diambil untuk analisis hasil. Analisis statistik dilakukan
dengan ANOVA dan post-hoc test.
Hasil: Sekretom telah terbukti secara bermakna mampu mengobati lupus serta
sindroma antifosfolipid dengan menurunkan kadar serum antibodi lupus (anti-dsDNA
dan ACA) hingga menjadi normal. Sekretom juga terbukti mampu memperbaiki
plasenta dengan meningkatkan ekspresi PlGF dan menurunkan ekspresi sFlt-1;
melebarkan diameter arteria spiralis desidua dan menormalkan tebal dindingnya; serta
menurunkan bentukan trombus dan deposit fibrin. Sekretom terbukti mampu
menghasilkan jumlah, berat, dan panjang bayi lahir yang normal pada kehamilan
dengan lupus.
Kesimpulan: Sekretom sel punca mesenkimal telah terbukti mampu memberikan
perbaikan lupus, plasenta dan luaran janin pada kehamilan dengan lupus.

Kata Kunci: sekretom, sel punca mesenkimal, lupus, plasenta, luaran janin

commit to
xx user

[Link] [Link]

ABSTRACT
MESENCHYMAL STEM CELLS SECRETOME AMELIORATES LUPUS,
RECOVERS PLACENTA, AND PROVIDES GOOD FETAL OUTCOMES
Muhammad Adrianes Bachnas

Objectives: The prevalence of autoimmune diseases such as lupus in pregnancy is

rising. There is no distinct treatment for this matters. High rate of pregnancy loss and
fetal growth restriction in lupus and also associated with antiphospholipid syndrome
are huge challenges in obstetrics. Secretome of mesenchymal stem cells contains rich
amount of growth factors that can potentially give benefit for immunomodulation, anti-
inflammation, anti-apoptotic, tissue repair, and angiogenesis process. These
capabilities are expected to produce significant therapeutical results for pregnancy
complicated with lupus.
Methods: Secretome was preserved from the 3rd and 4th passage of conditioned media
used in stem cells culture process. The human umbilical cord was chosen as the source
of mesenchymal stem cells. Mice were randomly distributed into three groups.
Minimum sample of seven mice in each group should be achieved. Group I was the
normal pregnancy (control), Group II was pristane-induced lupus and Group III was
pristane-induced lupus pregnancy with secretome therapy. At the beginning of the
study, Group I was injected with 0.5-ml normal saline, intraperitoneally; while Group
II and III received pristane. After 4 weeks, mice were evaluated to meet lupus criteria
for Group II and III and lupus-free for Group I. The next procedure was to develop
pregnancy. Group III received intraperitoneal injection of 0.5-ml secretome and others
received saline, after the pregnancy was confirmed. Pregnancy was terminated on Day-
16, blood; placenta; and pups were collected and analyzed. ANOVA and post-hoc test
were used for statistical analysis.
Results: Secretome has significantly reduced anti-dsDNA and ACA serum levels in
pregnancy complicated with lupus to equal normal. Secretome was proven to restore
good placentation process by providing normal angiogenic and anti-angiogenic factors
(PlGF and sFlt-1 respectively) and also resulting on normal diameter and wall-
thickness of decidual spiral artery. Secretome has also markedly prevented thrombus
and fibrin deposits in lupus associated with antiphospholipid syndrome. As the final
results, secretome has proven its potency on increasing the numbers of surviving fetus
and prevented fetal growth restriction, showed by normal birth weight and length.
Conclusions: Secretome derived from the human umbilical cord mesenchymal stem
cells is a promising novel therapy for pregnancy complicated with lupus, by
ameliorating lupus, recovering placenta, and providing good fetal outcomes.

Keywords: secretome, mesenchymal stem cells, lupus, placenta, fetal outcomes

commit xxi
to user

[Link] [Link]

DAFTAR ISI
Halaman
HALAMAN JUDUL ....................................................................................... i
HALAMAN SUSUNAN TIM PROMOTOR ................................................. ii
HALAMAN PENGESAHAN ........................................................................ iii
HALAMAN PANITIA PENGUJI .................................................................. iv
PERNYATAAN KEASLIAN DISERTASI ................................................... v
HALAMAN PERSEMBAHAN ..................................................................... vi
KATA PENGANTAR .................................................................................... vii
RINGKASAN ................................................................................................. xiv
ABSTRAK ...................................................................................................... xx
DAFTAR ISI ................................................................................................... xxii
DAFTAR TABEL ........................................................................................... xxvii
DAFTAR GAMBAR ...................................................................................... xxix
DAFTAR DIAGRAM .................................................................................... xxx
DAFTAR LAMPIRAN ................................................................................... xxxi
DAFTAR SINGKATAN ................................................................................. xxxii

BAB I. PENDAHULUAN.............................................................................. 1
A. Latar Belakang ........................................................................................... 1
B. Keaslian Penelitian ..................................................................................... 6
C. Rumusan Masalah Penelitian ..................................................................... 9
D. Tujuan Penelitian ........................................................................................ 10
E. Manfaat Penelitian ...................................................................................... 12

BAB II. TINJAUAN PUSTAKA ................................................................. 13

A. Landasan Teori ........................................................................................... 13
1. Lupus Eritematosus Sistemik/ Lupus ..................................................... 13
a. Definisi Lupus .................................................................................... 13
b. Epidemiologi Lupus ........................................................................... 14
c. Penegakan Diagnosis Lupus .............................................................. 15
d. Eksaserbasi Lupus ............................................................................. 25
2. Kehamilan Dengan Lupus ...................................................................... 26
a. Patologi Lupus Dalam Kehamilan ..................................................... 26
b. Flare Pada Kehamilan Dengan Lupus .............................................. 28
c. Medikamentosa Kehamilan Dengan Lupus ....................................... 30

commit xxii
to user

[Link] [Link]

d. Komplikasi Lupus Terhadap Ibu dan Janin ........................................ 33

3. Anti-dsDNA ........................................................................................... 40
4. Anticardiolipin Antibody (ACA) ........................................................... 42
5. Angiogenik (PlGF) dan Antiangiogenik (sFlt-1) Pada Lupus ............... 44
6. Plasenta Pada Lupus dan Gambaran Histopatologi ............................... 48
7. Mencit Model Lupus dengan Induksi Pristan ........................................ 50
8. Sekretom Sel Punca Mesenkimal ............................................................ 53
a. Peran Hepatocyte Growth Factor Pada Sekretom .............................. 59
b. Peran Vascular Endothelial Growth Factor Pada Sekretom.............. 61
c. Efek Imunomodulasi dan Anti-inflamasi............................................ 64
d. Efek Anti-apoptosis ........................................................................... 66
e. Efek Penyembuhan Luka dan Perbaikan Jaringan ............................. 67
f. Efek Angiogenesis ............................................................................. 67
g. Keunggulan Sekterom Sebagai Terapi Bebas Sel ............................. 69
h. Kelemahan Sekterom Sebagai Terapi Bebas Sel ............................... 70
9. Hepatocyte Growth Factor ..................................................................... 72
a. Peran Imunomodulasi Oleh HGF ....................................................... 73
b. Peran Anti-inflamasi Oleh HGF ......................................................... 77
c. Peran Anti-apoptotik dan Regenerasi Sel Oleh HGF ......................... 80
10. Vascular Endothelial Growth Factor.................................................... 82
a. Peran Angiogenesis Oleh VEGF ....................................................... 83
b. Peran Perbaikan Remodeling Vaskular oleh VEGF .......................... 86
c. Jalur SDF-1 Pada VEGF..................................................................... 88

B. Kerangka Teori ........................................................................................... 91

BAB III. KERANGKA KONSEPTUAL DAN HIPOTESIS .................... 99

A. Kerangka Konseptual Penelitian ................................................................ 100
B. Hipotesis ..................................................................................................... 100

commitxxiii
to user

[Link] [Link]

BAB IV. METODE PENELITIAN ............................................................. 102

A. Jenis Penelitian ........................................................................................... 102
B. Rancangan Penelitian ............................................................. .................... 102
C. Bagan Rancangan Penelitian ........................... ........................................... 106
D. Alur Penelitian ...................................................................................... 107
E. Penjelasan Alur Penelitian .................................................................... 108
F. Waktu Penelitian ......................................................................................... 109
G. Tempat Penelitian ....................................................................................... 109
H. Subyek Penelitian ....................................................................................... 109
I. Besar Sampel Pnelitian ................................................................................. 113
J. Kelompok Penelitian .................................................................................... 114
K. Variabel Penelitian ...................................................................................... 116
1. Variabel Bebas ........................................................................................ 116
2. Variabel Terikat ...................................................................................... 116
3. Variabel Terkontrol ................................................................................. 117
L. Definisi Operasional ................................................................................... 117
1. Sekretom Sel Punca Mesenkimal ........................................................... 117
2. Pristan ..................................................................................................... 118
3. Kadar anti-dsDNA Serum ...................................................................... 118
4. Kadar ACA Serum ................................................................................. 118
5. Ekspresi PIGF Plasenta .......................................................................... 118
6. Ekspresi sFlt-1 Plasenta ......................................................................... 119
7. Deposit Fibrin Vili Trofoblas .................................................................. 119
8. Trombus Vili Trofoblas........................................................................... 119
9. Diameter Arteria Spiralis Desidua ......................................................... 120
10. Tebal Dinding Arteria Spiralis Desidua ............................................... 120
11. Jumlah Bayi Lahir ................................................................................ 120
12. Berat Bayi Lahir ................................................................................... 121
13. Panjang Bayi Lahir ............................................................................... 121
M. Cara Kerja .................................................................................................. 121
1. Sekretom Sel Punca Mesenkimal ........................................................... 121
2. Injeksi Intraperitoneal ............................................................................ 121
3. Pengambilan Serum ............................................................................... 123
4. Teknik Mengorbankan Mencit ............................................................... 123
5. Pengambilan Plasenta ............................................................................. 123
6. Pengambilan Janin ................................................................................. 124
7. Teknik Pembuatan Preparat Histologis .................................................. 124

commitxxiv
to user

[Link] [Link]

8. Teknik Pemeriksaan ELISA ................................................................... 125

9. Teknik Pewarnaan Imunohistokimia ...................................................... 125
N. Analisis Data ............................................................................................... 127

BAB V. HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN ............................. 129

A. Hasil Penelitian .......................................................................................... 129
1. Perbandingan Kadar Anti-dsDNASerum Mencit Bunting Normal,
Lupus, dan Lupus Dengan Terapi Sekretom ......................................... 130
2. Perbandingan Kadar ACA Serum Mencit Bunting Normal,
Lupus, dan Lupus Dengan Terapi Sekretom ......................................... 132
3. Perbandingan Ekspresi PIGF Plasenta Mencit Bunting Normal,
Lupus, dan Lupus Dengan Terapi Sekretom ......................................... 133
4. Perbandingan Ekspresi sFlt-1 Mencit Bunting Normal,
Lupus, dan Lupus Dengan Terapi Sekretom ......................................... 136
5. Perbandingan Deposit Fibrin Vili Trofoblas Mencit Bunting Normal,
Lupus, dan Lupus Dengan Terapi Sekretom ......................................... 139
6. Perbandingan Trombus Vili Trofoblas Mencit Bunting Normal,
Lupus, dan Lupus Dengan Terapi Sekretom ......................................... 142
7. Perbandingan Diameter Arteria Spiralis Desidua Mencit Bunting
Normal, Lupus, dan Lupus Dengan Terapi Sekretom ........................... 145
8. Perbandingan Tebal Dinding Arteria Spiralis Desidua Mencit Bunting
Normal, Lupus, dan Lupus Dengan Terapi Sekretom ........................... 148
9. Perbandingan Jumlah Bayi Lahir Mencit Bunting Normal, Lupus,
dan Lupus Dengan Terapi Sekretom ..................................................... 151
10. Perbandingan Berat Bayi Lahir Mencit Bunting Normal, Lupus,
dan Lupus Dengan Terapi Sekretom ..................................................... 153
11. Perbandingan Panjang Bayi Lahir Mencit Bunting Normal, Lupus,
dan Lupus Dengan Terapi Sekretom ..................................................... 155
B. Pembahasan ................................................................................................ 156
1. Pendekatan Konsep Ontologi ............................................................... 158
2. Pendekatan Konsep Epistemologi ....................................................... 163
a. Perbaikan Lupus Setelah Pemberian Sekretom Sel Punca
Mesenkimal .................................................................................... 163
1) Penurunan Kadar Anti-dsDNA Serum ....................................... 163
2) Penurunan Kadar ACA Serum .................................................... 166
b. Perbaikan Plasenta Setelah Pemberian Sekretom Sel Punca
Mesenkimal .................................................................................... 167

commit xxv
to user

[Link] [Link]

1) Peningkatan Ekspresi PIGF Plasenta ......................................... 167

2) Penurunan Ekspresi sFlt-1 Plasenta ........................................... 169
3) Penurunan Deposit Fibrin Vili Trofoblas ................................... 171
4) Penurunan Trombus Vili Trofoblas ............................................ 172
5) Peningkatan Diameter Arteria Spiralis Desidua ......................... 173
6) Penurunan Tebal Dinding Arteria Spiralis Desidua ................... 176
c. Perbaikan Luaran Janin Setelah Pemberian Sekretom Sel Punca
Mesenkimal .................................................................................... 177
1) Peningkatan Jumlah Bayi Lahir ................................................ 177
2) Peningkatan Berat Bayi Lahir .................................................... 178
3) Peningkatan Panjang Bayi Lahir ................................................ 179
3. Pendekatan Konsep Aksiologi ............................................................. 180
4. Nilai Kebaruan Penelitian .................................................................... 181
5. Keterbatasan Penelitian ........................................................................ 183

BAB VI. KESIMPULAN DAN SARAN ..................................................... 185

A. Kesimpulan ................................................. ............................................... 185
B. Saran ........................................................... ............................................... 187

DAFTAR PUBLIKASI HASIL PENELITIAN DISERTASI ................... 189

DAFTAR PUSTAKA .................................................................................... 190

LAMPIRAN .................................................................................................. 214

commitxxvi
to user

[Link] [Link]

DAFTAR TABEL

Halaman
Tabel 1.1. Keaslian Penelitian .................................................................. 8
Tabel 2.1. Kriteria Diagnosis Lupus ACR'97 ........................................... 16
Tabel 2.2. Klasifikasi SLE Sesuai Kriteria SLICC'12 .............................. 20
Tabel 2.3. Kriteria SLICC'15 Untuk Diagnosis SLE ................................ 22
Tabel 2.4. Asesmen Flare Lupus Pada Kehamilan .................................. 28
Tabel 2.5. Perbedaan Preeklamsia Dengan Nefritis Lupus ...................... 37
Tabel 5.1. Pemeriksaan Klinis dan Laboratoris Mencit Empat Minggu
Pasca Pemberian Pristan Sebelum Dibuntingkan .................... 129
Tabel 5.2. Perbandingan Kadar Anti-dsDNA Serum Mencit Bunting
Normal, Lupus, dan Lupus Dengan Terapi Sekretom ............. 131
Tabel 5.3. Perbandingan Kadar ACA Serum Mencit Bunting Normal,
Lupus, dan Lupus Dengan Terapi Sekretom ........................... 132
Tabel 5.4. Skala Semi-Kuantitatif IRS. ..................................................... 134
Tabel 5.5. Perbandingan Ekspresi PIGF Plasenta Mencit Bunting
Normal, Lupus, dan Lupus Dengan Terapi Sekretom. ............. 135
Tabel 5.6. Perbandingan Ekspresi sFlt-1 Plasenta Mencit Bunting
Normal, Lupus, dan Lupus Dengan Terapi Sekretom. ............. 138
Tabel 5.7. Sistem Skoring Gibson-Corley untuk Deposit Fibrin. ............. 140
Tabel 5.8. Perbandingan Deposit Fibrin Vili Trofoblas Mencit Bunting
Normal, Lupus, dan Lupus Dengan Terapi Sekretom. ............. 141
Tabel 5.9. Sistem Skoring Gibson-Corley untuk Trombus. ...................... 143
Tabel 5.10. Perbandingan Trombus Vili Trofoblas Mencit Bunting
Normal, Lupus, dan Lupus Dengan Terapi Sekretom. ............. 144
Tabel 5.11. Perbandingan Diameter Arteria Spiralis Desidua Mencit
Bunting Normal, Lupus, dan Lupus Dengan Terapi Sekretom. 147
Tabel 5.12. Perbandingan Tebal Dinding Arteria Spiralis Desidua Mencit
Bunting Normal, Lupus, dan Lupus Dengan Terapi Sekretom. 150
Tabel 5.13. Perbandingan Jumlah Bayi Lahir Mencit Bunting Normal,
Lupus, dan Lupus Dengan Terapi Sekretom. ........................... 152
Tabel 5.14. Perbandingan Berat Bayi Lahir Mencit Bunting Normal,

commitxxvii
to user

[Link] [Link]

Lupus, dan Lupus Dengan Terapi Sekretom. ........................... 153

Tabel 5.15. Perbandingan Panjang Bayi Lahir Mencit Bunting Normal,
Lupus, dan Lupus Dengan Terapi Sekretom. ........................... 155

commitxxviii
to user

[Link] [Link]

DAFTAR GAMBAR
Halaman
Gambar 2.1. Mekanisme Kerja VEGF Dalam Memperbaiki
Angiogenesis Plasenta .......................................................... 64
Gambar 5.1. Perbandingan Gambaran Imunohistokimia Ekspresi
PIGF Plasenta Mencit Bunting Normal, Lupus, dan
Lupus Dengan Terapi Sekretom ........................................... 135
Gambar 5.2. Perbandingan Gambaran Imunohistokimia Ekspresi sFlt-1
Plasenta Mencit Bunting Normal, Lupus, dan Lupus
Dengan Terapi Sekretom ...................................................... 138
Gambar 5.3. Perbandingan Gambaran Deposit Fibrin Vili Trofoblas
Mencit Bunting Normal, Lupus, dan Lupus Dengan
Terapi Sekretom .................................................................... 141
Gambar 5.4. Perbandingan Gambaran Trombus Vili Trofoblas
Mencit Bunting Normal, Lupus, dan Lupus Dengan
Terapi Sekretom .................................................................... 144
Gambar 5.5. Perbandingan Gambaran Diameter Arteria Spiralis Desidua
Mencit Bunting Normal, Lupus, dan Lupus Dengan
Terapi Sekretom .................................................................... 147
Gambar 5.6. Teknik Pengukuran Tebal Dinding Arteria Spiralis .............. 149

commitxxix
to user

[Link] [Link]

DAFTAR DIAGRAM
Halaman
Diagram 5.1. Perbandingan Kadar Anti-dsDNA Serum Mencit Bunting
Normal, Lupus, dan Lupus Dengan Terapi Sekretom ............. 131
Diagram 5.2. Perbandingan Kadar ACA Serum Mencit Bunting Normal,
Lupus, dan Lupus Dengan Terapi Sekretom ........................... 133
Diagram 5.3. Perbandingan Ekspresi PIGF Plasenta Mencit Bunting
Normal, Lupus, dan Lupus Dengan Terapi Sekretom. ............. 136
Diagram 5.4. Perbandingan Ekspresi sFlt-1 Plasenta Mencit Bunting
Normal, Lupus, dan Lupus Dengan Terapi Sekretom. ............. 139
Diagram 5.5. Perbandingan Deposit Fibrin Vili Trofoblas Mencit Bunting
Normal, Lupus, dan Lupus Dengan Terapi Sekretom. ............. 142
Diagram 5.6. Perbandingan Trombus Vili Trofoblas Mencit Bunting
Normal, Lupus, dan Lupus Dengan Terapi Sekretom. ............. 145
Diagram 5.7. Perbandingan Diameter Arteria Spiralis Desidua Mencit
Bunting Normal, Lupus, dan Lupus dengan Terapi Sekretom. 148
Diagram 5.8. Perbandingan Tebal Dinding Arteria Spiralis Desidua Mencit
Bunting Normal, Lupus, dan Lupus Dengan Terapi Sekretom. 150
Diagram 5.9. Perbandingan Jumlah Bayi Lahir Mencit Bunting Normal,
Lupus, dan Lupus Dengan Terapi Sekretom. ........................... 152
Diagram 5.10. Perbandingan Berat Bayi Lahir Mencit Bunting Normal,
Lupus, dan Lupus dengan Terapi Sekretom. ............................ 154
Diagram 5.11. Perbandingan Panjang Bayi Lahir Mencit Bunting Normal,
Lupus, dan Lupus Dengan Terapi Sekretom. ........................... 156

commit xxx
to user

[Link] [Link]

DAFTAR LAMPIRAN
Halaman
Lampiran 1. Kelaikan Etik Fakultas Kedokteran Hewan
Universitas Airlangga .............................................................. 214
Lampiran 2. Kelaikan Etik Fakultas Kedokteran
Universitas Sebelas Maret . ...................................................... 215
Lampiran 3. Dokumentasi Pembuatan Sekretom Sel Punca
Mesenkimal .............................................................................. 216
Lampiran 4. Dokumentasi Proses Penelitian pada Hewan Uji ..................... 223
Lampiran 5. Data Penelitian - Sebelum Dibuntingkan ................................ 225
Lampiran 6. Data Hasil Penelitian ................................................................ 227
Lampiran 7. Data Analisis Statistik Data Hasil Penelitian ........................... 239

commitxxxi
to user

[Link] [Link]

DAFTAR SINGKATAN

ACA : Anti Cardiolipin Antibody

ACE : Angiotensin Converting Enzyme
ACL : Anti Cardio Lipin
ACR : American College of Rheumatology
ADSC : Adipose Derived Stem Cells
anti-dsDNA : Anti Double Stranded DNA
APAF-1 : Apoptotic Peptidase Activating Factor 1
APC : Antigen Presenting Cells
aPL : Antibodi Antiphospholipid
APS : Antiphospholipid Syndrome
AT : Angiotensin
BAFF : B-cell Activating Factor
BCR : B-cell Receptor
BDNF : Brain Derived Neurotrophic Factor
bFGF : Basic Fibroblast Growth Factor
BILAG : British Isles Lupus Assessment Group
BMSEL : Bone marrow SEL
BPPS : Biophysical Profile Score
C1q : Complement Component 1q
C2 : Complement Component 2
C3 : Complement Component 3
C3a : Complement Component 3a
C3H : Complement Component 3H
C4 : Complement Component 4
C57BL/ 6 : Complement Component 57BL/ 6
C57Bl6 : Complement Component 57Bl6
C5a : Complement Component 5a
CB : Centroblast
CBS : Cystathione β-syntase
CC : Centrocyte
CCL7 : Chemokine Ligand 7
CHB : Congenital Heart Block
CM : Conditioned Media
CNTF : Ciliary Neurotrophic Factor

commitxxxii
to user

[Link] [Link]

CO2 : Carbon Dioxide

CpG : 5'CPhosphateG3'
CSE : Cystathionine γ-Lyase
CSE mRNA : Cystathionine γ-Lyase Messenger RNA
CSF-1 : Colony Stimulating Factor 1
CXCL10 : Chemokine CXC Motif Ligand 10
CXCL12 : Chemokine CXC Motif Ligand 12
DC : Dendritic Cells
DNA : Deoxyribo Nucleic Acid
dNK : Decidual Natural Killer
DPSC : Dental Pulp Stem Cells
DVT : Deep Vein Thrombosis
EC : Endothel Cells
EDTA : Ethylenediaminetetraacetic acid
EGFR : Epidermal Growth Factor Receptor
EKG : Elektro Kardio Grapfi
ELISA : Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
Eng : Endogline
EVT : endovaskuler tropoblast
FDA : Food and Drug Administration
FDC : Follicular Dendritic Cells
FGF : Fibroblast Growth factor
FGR : Fetal Growth Restriction
H2 S : Hydrogen Sulfide
Hb : Hemoglobin
HB- EGF : Heparin Binding Epidermal Growth Factor
HbF : Hemoglobin Fetal
hCG : Human Chorionic Gonadotropin
HELLP : Hemolysis, Elevated Liver Enzymes, Low Platelet
HGF : Hepatocyte Growth Factor
HIF-1α : Hypoxia Inducible Factor-1α
HLA : Human Leucocyte Associated Antigen
hUCPVC : Human Umbilical Cord Perivascular Cells
IC : Immune Cells
ICAM-1 : Intercellular Adhesion Molecule 1
IFN-g : Interferon Gamma
IgG : Immunoglobulin G

commitxxxiii
to user

[Link] [Link]

IgM : Immunoglobulin M
IL : Interleukin
IP : Inducible Protein
IPS : Interferon-β Promoter Stimulator
IRF : Interferon Regulatory Factor
ITP : Idiophatic Thrombocytopenic Purpura
IUFD : Intra Uterine Fetal Death
IUGR : Intra Uterine Growth Restriction
IVIG : Intravenous Immunoglobulin
KDR : Kinase Insert Domain Receptor
LAC : Lupus Anti Coagulant
LAI : Lupus Activity Index
LAP : Latency Associated Protein
LES : Lupus Eritematosus Sistemik
LMWH : Low Molecular Weight Heparin
LSD : LeastSignificantDifference
MAC : Membrane Attack Complex
MC : Messangial Cells
MCF7 : Michigan Cancer Foundation-7
MCP-1 : Monocyte Chemotactic Protein-1
MDA : Melanoma Differentiation Associated Protein
MEX-SLEDAI: Mexican Version of the Systemic Lupus Erythematosus Disease
Activity Index
MHC : Major Histocompatibility Complex
MIF : Macrophage Migration Inhibitory Factor
MIP-1α : Macrophage Inflammatory Protein 1 Alpha
MMP : Matrix Metallo Proteinase
mRNA : Messenger RNA
MSC : Mesenchymal Stem Cells
NFκB : Nuclear Factor Kappa B
NGF : Nerve Growth Factor
NLS : Neonatal Lupus Syndrome
NO : Nitric Oxide
nRNP : Soluble Cellular Ribonucleoproteins
NSAID : Non Steroid Anti Inflammatory Drugs
NT-3 : Neurotrophin-3
O2 : Oxygen

commitxxxiv
to user

[Link] [Link]

OX40L : Ligand for CD134

PAG : Propargyglycine
PAI-1 : Plasminogen Activator Inhibitor-1
PC : Plasma Cells
PDGF : Platelet Derived Growth Factor
PE : Preeclampsia
PGA : Physician Global Assessment
PlGF : Placental Growth Factor
PMN : Polimorphonuclear
PMSG : Pregnant More Serum Gonadothropin
RAAS : Renin Angiotensin Aldosteron
RSCM : Rumah Sakit Umum Pusat Nasional Dr. Cipto Mangunkusumo
RSHS : Rumah Sakit Umum Pusat Hasan Sadikin
RSUD : Rumah Sakit Umum Daerah
SAP : Serum Amyloid Protein
SCF : Stem Cell Factor
sFlt-1 : Soluble Fms Like Tyrosine Kinase Type 1
SHP-1 : Protein-Tyrosine Phosphatase
SLAM : Systemic Lupus Activity Measure
SLE : Systemic Lupus Erythematosus.
SLEDAI : Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index
SLICC : Systemic Lupus International Collaborating Clinics
SOX2 : Sex Determining Region Y Box 2
STMB : Syncytiotrophoblast Microvillous
TCR : T Cells Receptor
TGF : Tumor Growth factor
Th : T helper
Treg : T regulator
TIMP-1 : Tissue Inhibitor Metallo Proteinase-1
TLR : Toll Like Receptor
TMB : Transient Monocular Blindness
TMPD : Tetra MethylPenta Decane
TNF : Tumor Necrosing Factor
TRIF : TIR Domain Containing Adapter Inducing Interferon-β
TTP : Thrombotic Thrombocytopenic Purpura
TxA2 : Thromboxan A2
UFH : Unfractionated Heparin

commitxxxv
to user

[Link] [Link]

USG : Ultrasonography
UV : Ultraviolet
VCAM-1 : Vascular Cell Adhesion Molecule
VE : Vascular Endothelial
VEGF : Vascular Endothelial Growth Factor
VEGFR : Vascular Endothelial Growth Factor Receptor
vWF : von Willebrand Factor

commitxxxvi
to user