6

BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

A. Paracetamol
1. Defenisi Paracetamol
Paracetamol merupakan senyawa yang mengandung tidak kurang dari
98,0% dan tidak lebih dari 101,1% C8H9NO2 terhadap zat anhidrat. Berkhasiat
analgetik dan antipiretik. Pemerian Serbuk hablur, putih; tidak berbau; rasa sedikit
pahit. Paracetamol memiliki kelarutan larut dalam air mendidih dan dalam
natrium hidroksida 1 N, mudah larut dalam etanol. Untuk Parcetamol memiliki
jarak lebur antara 168˚ dan 172˚C. memiliki bobot molekul 151,16. Baku
pembanding Parasetamol menurut BPFI yaitu lakukan pengeringan di atas silika
gel P selama 18 jam sebelum digunakan.
Pada senyawa Paracetamol (Acetaminophen) dapat diidentifikasikan
dengan menggunakan spektrum serapan inframerah zat yang telah dikeringkan di
atas pengering yang cocok dan didispersikan dalam kalium bromida P
menunjukkan maksimum hanya pada bilangan gelombang yang sama seperti pada
Parasetamol BPFI. Spektrum serapan ultraviolet larutan (1 dalam 200.000) dalam
campuran asam klorida 0,1 N dalam metanol P (1 dalam 100), menunjukkan
maksimum dan minimum pada panjang gelombang yang sama dengan
Parasetamol BPFI. Jika memenuhi uji Identifikasi secara Kromatografi Lapis
Tipis, gunakan larutan 1 mg per ml dalam metanol P dan fase gerak diklormetana
P-metanol P (4:1). Wadah dan penyimpanan Dalam wadah tertutup rapat, tidak
tembus cahaya. Simpan dalam suhu ruang, hindarkan dari kelembapan dan panas.
Penetapan kadar Larutan baku Timbang saksama sejumlah Parasetamol
BPFI, larutkan dalam air hingga kadar lebih kurang 12 µg per ml. Larutan uji
Timbang saksama lebih kurang 120 mg zat, masukkan ke dalam labu tentukur
500-ml, larutan dalam 10 ml metanol P, encerkan dengan air sampai tanda.
Masukan 5,0 ml larutan ke dalam labu tentukur 100-ml, encerkan dengan
air sampai tanda dan campur. Ukur serapan Larutan uji dan Larutan baku pada
panjang gelombang serapan maksimum lebih kurang 244 nm, terhadap air sebagi
 7

blangko. Hitung jumlah dalam mg asetaminofen C₈ H₉ NO₂ , dalam zat yang

digunakan dengan rumus:

( )

Keterangan:
C adalah kadar Parasetamol BPFI dalam µg per ml Larutan baku
AU dan AS berturut-turut adalah serapan Larutan uji dan Larutan baku.

Uji Disolusi yang dilakukan pada tablet paracetamol menggunkan media

disolusi 900 ml Larutan dapar fosfat pH 5,8 alat tipe 2 kecepatan 50 rpm dengan
waktu 30 menit. Prosedur selanjutnya Lakukan penetapan jumlah C₈ H₉ NO₂
yang terlarut dengan mengukur serapan alikuot, jika perlu diencerkan dengan
Media disolusi dan serapan larutan baku Parasetamol BPFI dalam media yang
sama pada panjang gelombangserapan maksimum lebih kurang 243 nm. Toleransi
Dalam waktu 30 menit harus larut tidak kurang dari 80% (Q), parasetamol
C₈ H₉ NO₂ dari jumlah yang tertera pada etiket.
Penetapan kadar lakukan dengan menggunakan Kromatografi cair kinerja
tinggi seperti tertera pada kromatografi fase gerak Buat campuran air-metanol P
(3:1) saring dan awaudarakan. Jika perlu lakukan penyesuaian menurut Kesesuian
sistem seperti tertera pada Kromatografi. Larutan baku Timbang saksama
sejumlah Parasetamol BPFI, larutkan dalam Fase gerak hingga kadar lebih kurang
0,01 mg per ml. Larutan uji Timbang dan serbukan tidak kurang dari 20 tablet.
Timbang saksama sejumlah serbuk tablet setara dengan lebih kurang 100 mg
parasetamol, masukkan ke dalam labu tentukur 200-ml, tambahkan lebih kurang
100 ml Fase gerak, kocok selama 10 menit, encerkan dengan Fase gerak sampai
tanda. Pipet 5 ml larutkan ke dalam labu tentukur 250-ml, encerkan dengan Fase
gerak sampai tanda. Saring larutan melalui penyaring dengan porositas 0,5 µm
atau lebih halus, buang 10 ml filtrat pertama. Gunakan filtrat sebagai Larutan uji.
Sistem kromatografi Lakukan seperti tertera pada Kromatografi. Kromatograf cair
kinerja tinggi dilengkapi dengan detektor 243 nm dan kolom 3,9 mm x 30 cm
berisi bahan pengisi L1. Laju alir lebih kurang 1,5 ml per menit. Lakukan
 8

kromatografi terhadap Larutan baku, rekam kromatogran dan ukur respons puncak
seperti tertera pada Prosedur: efisiensi kolom tidak kurang dari 1000 lempeng
teoritis, faktor ikutan tidak lebih dari 2 dan simpangan baku relatif pada
penyuntikan ulang tidak lebih dari 2,0%. Prosedur Suntikkan secara terpisah
sejumlah volume yang sama (lebih kurang 10 µl) Larutan baku dan Larutan uji ke
dalam kromatograf. Rekam kromatogram, ukur respons puncak utama. Hitung
jumlah dalam mg, paracetamol, C8H9NO9, dalam serbuk tablet yang digunakan
dengan rumus:

( )

C adalah kadar Parasetamol BPFI dalam mg per ml Larutan baku

rU dan rS brturut-turut adalah respons puncak dari Larutan uji dan Larutan baku.
(Farmakope V 2014)

2. Serajah Paracetamol
Pada tahun 1946, Lembaga Studi Analgetik dan obat-obatan sedative
telah memberi bantuan kepada Departemen Kesehatan New York untuk mengkaji
masalah yang berkaitan dengan agen analgetik. Bernard Brodie dan Julius
Axelrod telah ditugaskan untuk mengkaji mengapa agen bukan aspirin dikaitkan
dengan adanya methemoglobinemia, sejenis keadaan darah tidak berbahaya
(Yulida A N. 2009). Di dalam tulisan mereka pada 1948, Brodie dan Axelrod
mengaitkan penggunaan asetanilida dengan methemoglobinemia, dan mendapati
pengaruh analgetik asetanilida adalah disebabkan metabolit Parasetamol aktif.
Mereka membela penggunaan Parasetamol karena memandang bahan kimia ini
tidak mengahasilkan racun asetanilida (Yulida A N, 2009)

Gambar 1. Struktur Paracetamol

 9

Derivat-asetanilida ini adalah metabolit dari fenasetin, yang dahulu

banyak digunakan sebagai analgetik, tetapi pada tahun 1978 telah ditarik dari
peredaran karena efek sampingnya (nefrotoksias dan karsinogen). Khasiatnya
analgetik dan antipiretik, tetapi tidak antiradang. zat antinyeri yang paling aman,
juga untuk swamedikasi (pengobatan mandiri). Efek analgetiknya diperkuat oleh
kafein dengan kira-kira 50% dan kodein. Resorpsinya dari usus cepat dan praktis
tuntas, secara rectal lebih lambat. Efek samping jarang terjadi, antara lain reaksi
hipersensitivitas dan kelainan darah (Yulida A N 2009)
Interaksi pada dosis tinggi memperkuat efek antikoagulansia, dan pada
dosis biasa tidak interaktif (Tjay 2002). Paracetamol memiliki kelarutan larut
dalam air mendidih dan dalam natrium hidroksida 1 N, mudah larut dalam etanol.
Baku pembanding Parasetamol menurut BPFI yaitu lakukan pengeringan di atas
silika gel P selama 18 jam sebelum digunakan.

B. Asam sitrat
1. Definisi Asam sitrat
Asam Sitrat atau nama lain dari Acidum citricum monohydricum; E330;
2-hydroxypropane-1,2,3- tricarboxylic acid monohydrate. Merupakan senyawa
asam organik lemah yang mudah ditemukan pada daun dan buah tumbuhan
genus Citrus (jeruk-jerukan). Asam sitrat berbentuk anhidrat atau mengandung
satu molekul air hidrat. Mengandung tidak kurang dari 99,5% dan tidak lebih dari
100,5%, C6H8O7 dihitung terhadap zat anhidrat. Asam sitrat monohidrat terjadi
sebagai kristal tidak berwarna atau tembus cahaya, atau sebagai bubuk kristal
putih bercahaya. Tidak berbau dan memiliki rasa asam yang kuat. Struktur kristal
bersifat ortorombik.
Asam sitrat berbentuk anhidrat atau mengandung satu molekul air hidrat.
Mengandung tidak kurang dari 99,5% dan tidak lebih dari 100,5%, C 6H8O7
dihitung terhadap zat anhidrat. Senyawa inimemiliki sifat yang Hablur bening,
tidak berwarna atau serbuk hablur granul sampai halus; putih; tidak berbau atau
praktis tidak berbau; rasa sangat asam. Bentuk hidrat mekar dalam udara kering
 10

memiliki kelarutan yang sangat mudah larut dalam air, mudah larut dalam etanol;
agak sukar larut dalam eter (Farmakope V 2014).
Asam sitrat baik pada bahan monohidrat atau anhidrat adalah senyawa
yang banyak digunakan dalam formulasi farmasi dan produk makanan, terutama
untuk menyesuaikan pH larutan. Selain itu juga telah digunakan secara
eksperimental untuk menyesuaikan pH matriks tablet dalam salut enterik pada
formulasi untuk pemberia obat khusus kolon. Asam sitrat monohidrat digunakan
dalam pembuatan granula efervesen, sedangkan asam sitrat anhidrat banyak
digunakan dalam pembuatan tablet effervescen(2-4). Asam sitrat juga telah terbukti
membaik stabilitas bubuk insulin semprot-kering dalam formulasi inhalasi (5).

Dalam produk makanan, asam sitrat digunakan sebagai penambah rasa untuk
mulai rasa asam. Asam sitrat monohidrat digunakan sebagai sekuestrasi agen dan
sinergis antioksidan yang merupakan kompone solusi sitrat antikoagulan. Secara
terapi, persiapan mengandung asam sitrat telah digunakan untuk melarutkan batu
ginjal. (Handbook of pharmaceutical excipients 2009)
Keasaman asam sitrat didapatkan dari tiga gugus karboksil COOH yang
mampu melepas proton dalam larutan. Jika hal ini terjadi, ion yang dihasilkan
adalah ion sitrat. Sitrat sangat patut digunakan dalam larutan penyangga untuk
mengelola pH larutan. Ion sitrat mampu bereaksi dengan banyak ion logam
membuat bentuk garam sitrat. Selain itu, sitrat mampu mengikat ion-ion logam
dengan pengkelatan, sehingga digunakan sebagai pengawet dan
penghilang kesadahan air.

Gambar 2. Gugus Asam Sitrat

 11

Asam sitrat tidak kompatibel dengan kalium tartrat, alkali dan alkali
tanah karbonat dan bikarbonat, asetat, dan sulfida. Ketidakcocokan juga
termasuk agen pengoksidasi, basa, pengurangan agen, dan nitrat. Ini berpotensi
meledak dalam kombinasi dengan nitrat logam. Pada penyimpanan, sukrosa
dapat mengkristal dari sirup adanya asam sitrat. Wadah dan Penyimpanan
Asam sitrat dalam wadah tertup rapat

C. Cocrystal
Cocrystal adalah gabungan dari dua molekul atau lebih yang membentuk
kisi kristal bersama dengan ikatan-ikatan padatan lainnya. Senyawa ini dapat
mengubah sifat fisikokimia yang ditandai dengan peleburan bersama (eutektikum)
dan pengkristalan bersama dengan komposisi stoikiometrik tertentu.

Cocrystal adalah bentuk padat alternatif yang layak berdasarkan

pendekatan susunan bentuk garam atau polimorfik yang tidak memenuhi
persyaratan. Pada titik ini, harus disebutkan bahwa ada perdebatan besar seputar
definisi Cocrystal. Menurut Food and Drug Administration (FDA) Directive
(2013), Cocrystal didefinisikan padatan yang merupakan bahan kristal yang terdiri
dari dua atau lebih molekul dalam kisi kristal yang sama. Definisi lain yang
diterima secara umum dari Cocrystal farmasi dicetuskan dalam konteks
Pertemuan Bilateral Indo-AS tentang Peran Evolusi Kimia Solid State dalam Ilmu
Farmasi (India, Februari2012), adalah sebagai berikut: Cocrystal adalah zat padat
berasal dari beberapa material tunggal yang bersifat dapat menjadi kristali
kembali. Terdiri dari dua atau lebih molekul yang berbeda dan senyawa ionik
umumnya dalam rasio stoikiometri yang bukan solvate atau garam sederhana.

Cocrystal Farmasi di definisikan sebagai komponen stoikiometrik ganda

terbentuk dari bahan farmasi aktif (API) dan bahan pembentuk Cocrystal. Dua
komponen tersebut dapat memadat pada saat kondisi lingkungan. Bentuk
Cocrystal dan API (Active Pharmaceutical Ingredient) berinteraksi melalui non –
ionic intermolecular dan interaksi non-kovalen, seperti gaya Van Der Waals,
interaksi π-π-, dan yang paling penting adalah ikatan hydrogen karena adanya
 12

donor ikatan hidrogen bebas yang merupakan persyaratan untuk terbentuknya

Cocrystal (Rehder et al 2011).

Dalam bentuk murninya Cocrystal adalah kristal yang berasal dari

berbagai komponen berbentuk padat pada suhu lingkungan. Komponen yang
dimaksudkan dapat berupa atom, komponen ionic atau molekul. Komponen
tersebut mengikuti perbandingan stoikiometri molekul target atau ion dengan
molekul netral pembentuk Cocrystal.

Cocrystal membentuk kompleks dari dua atau lebih molekul bersifat

netral yang terikat bersama – sama sesuai perbandingan stoikiometrik dalam kisi
kristal melalui interaksi non kovalen antar molekulnya. Ikatan antar molekul yang
terjadi umumnya Van der Waals dan ikatan hidrogen. Ikatan hydrogen pada
Cocrystal terjadi tanpa transfer ion hydrogen sehingga tidak terbentuk garamnya
(Jayasankar et al 2006)

1. Karateristik Cocrystal
Beberapa karakteristik Cocrystal adalah untuk memastikan
pembentukkan Cocrystal yang akan didapat dari senyawa murni kristalnya.
Karakterisasi ini meliputi faktor struktur dan sifat-sifat fisika dari kristal tersebut
diantaranya:
1.1 Titik Leleh. Titik leleh merupakan salah satu karakteristik fisika
penting yang dimiliki oleh padatan. Senyawa yang memiliki titik leleh tinggi
biasanya memiliki kelarutan yang rendah. Pada Cocrystal, penentuan titik leleh
dibandingkan dengan padatan sebelum dimodifikasi sebagai Cocrystal (Basavoju,
2008).
1.2 Suhu Transisi Dan Titik Lebur. Jika suatu contoh dipanaskan,
timbulnya panas dapat diukur [differential scanning calorimetri (DSC)] atau
perbedaan suhu yang diakibatkan dapat diukur terhadap pembanding inert yang
dipanaskan secara identic [differential thermal analysisi (DTA)] atau diamati
secara “hot – stage microscopy”. Dalam perubahan panas secara terus menerus
DSC, Perbedaan antara contoh dan bahan pembanding ditetapkan. Penggantian
 13

tenaga/daya pada kedua pemanas direkam. Monitor/rekam DTA perbedaan suhu

antara contoh dan pembanding. Transisi dapat diamati termasuk yang ada pada
tabel 1 di bawah:

TABEL 1
Melebur Endotermis
Cair ke gas Menguap Endotermis
Cair ke padat Pembekuan Eksotermis
Penghabluran Eksotermis
Padat ke gas Sublimasi Endotermis
Padat ke padat Transisi kaca Kejadian
Desolvasi Endotermis
Amorf ke hablur Eksotermis
Polimorfi Endotermis atau
Eksotermis
(Sumber: Farmakope Indonesia V, 2014)

Pada kasus titik lebur kedua suhu “permulaan” dan “puncak” dapat
ditetapkan secara objektif dan reprodusibilitasnya baik, sering hingga persepuluh
derajat. Meskipun suhu ini berguna untuk karakteristik senyawa dan perbedaan
suhu antara contoh dan pembanding. Transisi dapat diamati termaksud pada tabel
1 di bawah. Pada saat titik lebur kedua suhu “permulaan” dan “puncak” dapat
ditetapkan secara objektif dan reprodusibilitasnya baik, sering hingga persepuluh
derajat. Meskipun suhu ini berhuna untuk karakteristik senyawa dan perbedaan
dua suhu menunjukkan kemurnian, nilai tersebut tidak dapat dibandingkan
langsung secara visual sebagai “jarak lebur” atau “suhu lebur” atau dengan
konstanta seperti “titik tripel” bahan murni Selanjutnya, peringatan harus
digunakan ketika membandingkan hasil yang diperoleh oleh perbedaan metode
analisis. Metode optik dapat mengukur titik lebur sebagai suhu dimana tidak
terlihat padatan. Perbedaan, titik lebur yang diukur secara DSC dapat
menunjukkan permulaan suhu atau suhu dimana kecepatan melebur maksimum
(puncak) diamati. Walaupun demikian, puncak sensitif terhadap bobot contoh,
kecepatan panas dan faktor lain. Mengingat suhu awal kurang dipengaruhi oleh
faktor ini. Dengan Teknik termal perlu untuk dipertimbangkan pembatasan bentuk
 14

padat dan cair, kelarutan dalam leburan, polimofi dan dekomposisi selama analisa.
(Farmakope V 2014)

1.3 Penepenetapan Suhu Transisi (Suhu Awal Peleburan) Dan Suhu

Titik Lebur Alat jika tidak dinyatakan lain dalam monografi, menggunakan DTA
atau DSC yang dilengkapi dengan alat pemrogram suhu, detector termal dan
sistem perekam yang dapat dihubungkan dengan komputer. Kalibrasi instrument
untuk perubahan suhu dan “entalpi” menggunakan indium atau bahan lain yang
bersertifikat. Suhu kalibrasi dilakukan dengan pemanasan standar melalui transisi
melebur dan perbandingan ekstrapolasi titik lebur permulaan baku pada sertifikat
titik lebur permulaan. Suhu lebur kalibreasi harus dilakukan pada kecepatan
pemanasan sama sebagai percobaan/eksperimen. Kalibrasi entalpi dilakukan
dengan pemanasan baku melalui transisi lebur dan dibandingkan perbitungan
panas peleburan pada nilai [Link] timbang saksama sejumlah yang
cocok senyawa yang akan diuji dalam wadah contoh, seperti tertera pada
monografi. Atur pada suhu awal, kecepatan pemanasan, arah perubahan suhu dan
suhu akhir seperti tertera pada monografi. Jika tidak tercantum pada monografi,
parameter ditetapkan sebagai berikut: dibuat pengujian pendahuluan dengan
rentang lebar (khusus suhu ruang 100 – 200 diatas titik lebur) dan laju pemanasan
yang lebar (10 – 200 per menit) untuk menunjukkan adanya efek yamh tidak lazim.
Kemudian tetapkan kecepatan pada pemanasan yang lebih rendah sehingga
peruraian diminimalkan dan suhu transisi tidak disetujui. Tetapkan dalam rentang
suhu transisi dengan menarik garis dasar diperpanjang hingga memotong tangen
leburan.
1.4 DSC (Differential Scanning Calorimetry). DSC dapat digunakan
untuk mendapatkan informasi titik leleh dari senyawa yang diteliti data termal
bahkan tingkat kekristalanya. Saat ini teknologi DSC telah dikembangkan dengan
penggabungan DSC-FTIR (Lin, 2013).
1.5 SEM (Scanning Electron Microscopy). SEM digunakan untuk
mengkarakterisasi morfologi permukaan dari partikel dengan mudah dan efisien.
 15

Dari hasil SEM akan terlihat perbandingan morfologi permukaan zat aktif murni
dengan zat aktif dalam bentuk Cocrystalnya (Setyawan, 2014).

2. Metode pembuatan Cocrystal

2.1. Pencampuran Fisik. Ukuran partikel Cocrystal dibuat sama dengan
ukuran kristal API sebelum pencampuran pembentukan Cocrystal dilakukan
dipindahkan diawal. Campuran fisik diperoleh dengan mencampur secara lembut
API dan rasio molar 1: 1 dalam kaca mortir dengan stemper kaca selama 1 menit.

3. Metode Karakterisasi
3.1 Difraktometer sinar-X Serbuk (XRPD) Perbedaan konfigurasi kisi
kristal diperiksa menggunakan PANalytical X’Pert PROMD difraktometer
(PW3040 / 60, Philips, Belanda), dengan radiasi CuK α pada panjang gelombang
1,54 Å dalam mode pemindaian berkelanjutan. Ukuran partikel adalah 0,0084° 2θ
dan tingkat pemindaian adalah 0,1285 ° 2θ / menit. Sampel serbuk dianalisis
dalam sampel aluminium dan dipindai pada 40 kV dan 30 mA dari 5 hingga 35 °
2θ. Pola difraksi serbuk dianalisis dengan perangkat lunak X'Pert Highscore
(versi2.2.0) dan diplot dengan OriginPro 7.5. Pola Cocrystal teoritis dihitung
berdasarkan basis Data Struktural Cambridge (CSD 5.32, November 2010)
menggunakan ConQuest 1.13 oleh Perangkat lunak Mercury CSD 2.4 (Cambridge
Crystallographic Data Centre, UK).
3.2 Differential scanning calorimetry (DSC) Untuk mengkonfirmasi
hasil XRPD, DSC dilakukan dengan setiap sampel dianalisis dalam rangkap tiga
bahan ditimbang (1-5 mg) ke dalam instrumen standar panci aluminium TA
menggunakan keseimbangan mikro dan pinset. Wajan ditutupi dengan penutup
dan dikerut menggunakan crimper TA. Panci referensi itu berkerut mirip dengan
panci sampel tetapi tanpa zat apa pun. Termogram direkam pada Q100 V8.2 Build
268, (TA Instruments, USA) di bawah konstanta aliran gas nitrogen 50 mL /
menit. Bagian alat DSC dikalibrasi berkaitan dengan suhu dan entalpi
 16

menggunakan indium sebagai standar. Tingkat pemanasan ditetapkan hingga 10 K

/ menit dalam rentang dari 20 hingga 180 ° C. Untuk menentukan aktivitas termal,
perangkat lunak TA Universal Analysis 2000 (versi 4.0c).
3.3 Spektroskopi FT-Raman yaitu Spektra FT-Raman yang direkam
menggunakan spektrometer Bruker FRA 106 / S FT-Raman (Bruker, Jerman),
dilengkapi dengan laser Compan koherent 1064-500N (koheren, USA), melekat
pada a Bruker IFS 55 FT-IR interferometer, dan detektor D diode D 425. Panjang
gelombang laser adalah 1064 nm dan daya laser 120 mW. Untuk memantau
keakuratan bilangan gelombang belerang digunakan sebagai standar referensi.
Pengukuran dilakukan dalam rangkap tiga (setiap spektrum dirata-rata 64 scan)
pada resolusi 4 cm -1 Spectra ditampilkan menggunakan perangkat lunak OPUS
5.0.
3.4 Chemometrics merupakan perubahan spektral karena pembentukan
Cocrystal divisualisasikan dengan melakukan komponen utama analisis (PCA)
dari spektrum Raman. Data pra-diobati dengan varian normal standar Algoritma
dan skala dengan centering rata-rata. Analisis data multivariat dilakukan dengan
The Unscrambler X (versi 10, Camo, Norwegia). Daerah spektral antara 1800 cm
– 1 dan 2700 cm – 1 dan di atas 3100 cm – 1 dikeluarkan.

4. Metode Persiapan
Secara umum, metode atau teknik pembuatan Cocrystal yang sudah
sering digunakan adalah teknik penguapan secara lambat (slow evaporation) dan
pengrindingan (grinding). Oleh karena itu, metode yang lazim digunakan ini
dibagi menjadi solvent-based dan grinding (Weyna, 2009).
Pada penelitian yang banyak dilakukan saat ini, untuk melihat efek dari
pemilihan teknik pembuatan Cocrystal terhadap sifat Cocrystal yang dibentuk,
peneliti membandingkan lebih dari satu metode untuk suatu senyawa obat yang
sama (Lu dan Rohani, 2010).

4.1. Solvent-based
 17

4.1.1. Solvent Evaporation Co-crystal Solvent evaporation

(penguapan pelarut) Merupakan metode dasar yang digunakan pada kebanyakan
teknik kristalisasi terdahulu (Jayasankar, 2006). Teknik ini dianggap cukup
mudah karena prinsipnya adalah mencampurkan zat aktif dan koformer dilarutkan
dalam pelarut yang sesuai kemudian diuapkan secara perlahan. Yang terjadi pada
saat penguapan adalah molekul-molekul dalam larutan akan mengalami reaksi
ikatan hidrogen. Keuntungan dari metode ini adalah Cocrystal yang dihasilkan
disukai secara termodinamika (Jayasankar, 2006). Sedangkan kerugian dari
metode ini adalah dibutuhkan jumlah pelarut yang banyak, tingkat keberhasilan
pertumbuhan Cocrystal rendah pada pembuatan Cocrystal skala besar, disarankan
hanya untuk senyawa yang termostabil karena memerlukan pemanasan. Contoh:
Asam niflumat dan asam maleat dalam asetonitril. Sebanyak lima multikomponen
kristal diperoleh dari gabapentin dan koformer (asam 3-hidroksibenzoat, asam 4-
hidroksibenzoat, asam salisilat, asam 1-hidroksi-2-naftat, dan asam mandelat
dalam pelarut asetonitril, etanol, atau air (Reddy, 2009). Artesunat-nikotinamida
dalam metanol (Setyawan, 2014).
4.1.2. Slurry conversion merupakan pembuatan kristal dengan cara
slurry dilakukan dengan cara menambahkan pelarut kristal zat aktif dengan ko-
former yang dapat diterima oleh zat aktif tersebut. Prosedur secara umum yang
dilakukan adalah menambahkan koformer padat pada larutan kemudian suspensi
(bubur) yang terbentuk diaduk hingga pembentukkan Cocrystal selesai. Bubur
yang terbentuk anatara kedua komponen ini akan menginduksi terbentuknya
Cocrystal dan kemudian diuapkan selama 48 jam untuk memicu terjadinya
Cocrystalisasi. Keuntungannya adalah pembuatan Cocrystal efisien, preparasi
Cocrystal dapat menggunakan pelarut sederhana seperti air pada preparasi
Trimetroprimsulfametoksazol, metode tidak memerlukan suhu ekstrim sehingga
dapat dikerjakan pada suhu ruang selama enam hari atau dengan pengeringan
selama dua hari pada suhu 40°C (Setyawan, 2014). Kerugiannya adalah hasil yang
didapatkan tidak sebanyak metode pengrindingan (solvent drop grinding)

4.2. Grinding Method

 18

4.2.1. Neat Grinding. Metode ini dilakukan dengan penggerusan bahan

obat dengan koformer pada mortir selama 30 menit hingga terbentuk serbuk yang
dapat dipisahkan. Penggerindaan kering dilakukan secara co-milling piracetam
dengan masing-masing asam sitrat dan asam tartarat, pada perbandingan rasio
molar 1:1 dalam botol guci stainless steel ukuran 25 mL menggunakan ball mill
osilator (Retsch MM301 Jerman). Setiap toples berisi tiga bola stainless steel 9
mm. Selanjutnya dilakukan pengrindingandengan cara yang telah ditentukan
periode waktu dari 1 menit hingga 30 menit pada frekuensi 30 [Link]
menggunakan manual menggunakan mortar penggerusan juga dapat dilakukan
dengan menggunakan ball mill ataupun vibratory mill (Erizal, 2010). Keuntungan:
sederhana, mudah, efektif untuk screening pembentukkan pembentukkan
Cocrystal dengan koformer garam. Kekurangan: dibutuhkan waktu pengrindingan
manual pada mortir. Tidak semua zat aktif yang memiliki solubilitas rendah dapat
dibuat menjadi Cocrystal dengan teknik ini sering terjadi kegagalan dalam
pembentukkan Cocrystal. Hal ini disebabkan oleh beberapa zat aktif memerlukan
bantuan pelarut untuk pembentukkan Cocrystalnya. Contoh: Obat acceclofenat
dan nicotinamid (obat: koformer) disimpan di desikator.
4.2.2. Liquid Assisted Grinding (LAG). Teknik ini merupakan
perpaduan antara solvent evaporation technique dengan solid state grinding
technique. Kedua komponen pembentuk Cocrystal dengan perbandingan
stoikiometri tertentu dicampurkan kedalam mortir kemudian diteteskn sedikit
pelarut baru setelah itu dilakukan penggerusan selama beberapa menit. Teknik ini
dikembang dengan tujuan untuk meningkatkan laju pembentukkan Cocrystal.
Untuk pengrindingan basah, digunakan parameter cara proses yang sama seperti
pengrindingan kering. Tetapi menggunakan 16,6 μL air dan 166 μL etil asetat di
tambahkan untuk membuat asam piracetam-sitrat Cocrystal sebelum proses
pengrindingan dimulai. Untuk membuat Cocrystal asam piracetam-tartarat
ditambahkan 16,6 μL air. Keuntungan: Ramah lingkungan, dapat diandalkan
untuk penemuan Cocrystal baru, dapat digunakan untuk preparasi bahan yang
tidak dapat dilakukan solid-state grindin. Lebih efisien untuk metode skrining
pada Cocrystal hidrat dan zat aktif farmaseutikal (API). Jika dibandingkan dengan
 19

metode neat grinding, LAG ini lebih efisien karena lebih umum dan memberikan
peningkatan kinetik. Dapat digunakan sebagai metode alternatif untuk zat yang
memiliki melting point terlalu tinggi, seperti Teobromin (>400°C). Kekurangan:
Penambahan pelarut yang tidak sesuai tidak dapat membentuk Cocrystal tetapi
membentuk larutan. Contoh: Didanosin obat dengan sturktur aromatik (asam
benzoat dan asam salisilat), Kafeinasam sitrat.
4.2.3. Antisolvent Addition. Prinsip dari metode ini adalah presipitasi
atau rekristalisasi dari Cocrystal former dan zat aktif. Antisolvent ditambahkan
pada suhu ruang dengan agitasi. Pembentukkan inti Cocrystal terjadi pada menit
ke 2-3. Cocrystalisasi sempurna terjadi pada menit ke 30 pada penelitian penting
karbamezepinsakarin (Wang, 2013). Keuntungan : Cocrystal yang dihasilkan
murni, cepat dan menghasilkan produk yang banyak. Kerugian : Jika terbentuk
hidrat dari zat aktif (Carbamazepin hidrat), ikatan hydrogen antara molekul air
dan metanol menurun (Wang, 2013).
4.2.4. Hot Melt Extrusion. Ekstrusi merupakan metode yang dapat
dilakukan untuk sintesis Cocrystal. Metode ini tidak membutuhkan pelarut,
penerapan metode ini digunakan untuk pembentukkan Cocrystal karbamazepin-
nikotinamid dengan polimer sebagai former. Pembuatan Cocystal yang kontinu
dilakukan pada ektruder twin dengan mencampurkan zat aktif dan koformer
dengan pengaturan suhu (Liu, 2012). Keuntungan : Mudah, tidak memerlukan
pelarut, Cocrystalisasi yang kontinu, Cocrystal murni. Kekurangan : Zat yang
digunakan harus termostabil, butuh teknologi yang modern (screw speeds dan
screw configurations) (Dhumal, 2010). Tidak dapat digunakan untuk zat yang
memiliki titik leleh terlalu tinggi seperti Teobromin (>400°C).
4.2.5. Supercritical Fluid Technology. Teknologi Cairan Superkritis
(SCF technologies) merupakan teknologi yang digunakan dalam skrining dan
desain Cocrystal. Pembentukkan Cocrystal ini difokuskan pada tiga teknik SCF
yaitu: sifat-sifat cairan superkritis, pelarut antisolvent, dan proses peningkatan
atomisasi. Penelitian yang telah dilakukan meliputi Cocrystalisasi dengan pelarut
superkritis (CSS), anti-solvent superkritis (ASS), dan gabungan anti-solvent dan
atomisasi (AAS) (Padrela, 2010a). Keuntungan: Pemanfaatan teknologi modern
 20

ini dapat dilakukan pada Cocrystal dalam berbagai morfologi dan ukuran (dari
ukuran nano-mikron) serta sangat mungkin dimanfaatkan untuk particle
engineering (Padrela. 2010). Kekurangan: Biaya mahal karena butuh teknologi
yang modern. Pengoperasian alat membutuhkan keahlian. Dibutuhkan preparasi
terlebih dahulu pada bahan aktif farmasi yang Akan dibuat menjadi Cocrystal
sebelum diproses dengan teknologi superkritis (Padrela, 2010).

5. Teknik pembuatan Cocrystal

Teknik Pembuatan Cocrystal dibentuk dari interaksi antar molekul y
kristal melibatkan modifikasi susunan kristal dari bahan padat dengan mengubah
interaksi antarmolekul sehingga mengatur pemutusan dan pembentukan ikatan
non-kovalen seperti ikatan hidrogen, ikatan Van Der Waals, tumpukkan ikatan π,
interaksi elektrostatik, dan ikatan halogen (Miroshnyk et al 2009).
Adapun menurut (Cheney et al 2011) langkah-langkah yang terlibat
dalam pembentukkan Cocrystal adalah sebagai berikut:
1. Memilih molekul target (zat aktif);
2. Menemukan gugus fungsional komplementer yang mampu membentuk ikatan
hidrogen dengan zat aktif Farmaka Volume 14 Nomor 4 102 (pemilihan
coformer)

6. Farmasetikal Cocrystal
Setelah pembentukkan Cocrystal, terdapat peningkatan sifat fisika
maupun kimia dari farmasetikal Cocrystal. Hal ini telah dibuktikan dari
membandingkan pengukuran kelarutan Cocrystal dengan komponen obat biasa.
Hasilnya molekul
Cocrystal memiliki kelarutan yang lebih baik dibandingkan dengan obat murninya
(Good et al 2009).
Penerapan Cocrystal pada senyawa asam glutarat meningkatkan laju
disolusi sampai 18 kali lebih tinggi jika dibandingkan dengan kristal homomer
dari senyawa obat tersebut. Setelah itu, pengujian bioavailabilitas pada plasma
darah menunjukkan terjadinya peningkatan hingga tiga kali (McNamara. 2006).
 21

Gambar 3. Perbandingan Struktur Zat Aktif (Teofilin-Nikotinamid) dan

Cocrystalnya
Sumber : (Li, 2014)

7. Sejarah Senyawa Cocrystal

Sejarah Cocrystals dimulai pada tahun 1844 oleh Friedrich Wohler dan
penemuan Cocrystal pertama adalah quinhydrone. Pada waktu itu Cocrystal tidak
dapat di identifikasi karena analisis X-ray tidak tersedi. Kemudian pada tahun
1958 quinone dan hydroquinone dengan rasio 1: 1 di identifikasi struktur lengkap
dan interaksi antarmolekulnya,kenyataanya banyak dari kristal-kristal pertama
yang tidak terlihat, nama-nama yang berbeda, seperti penambahan kompleks
molekuler, senyawa molekuler organik dan padatan kompleks. pada awal 1900-
an Menurut Paul Pfeiffer (1922) dalam bukunya “Organische Molekul
Verbindungen”, Cocrystals terdiri dari komponen anorganik dan organik, serta
ada yang hanya terdiri dari komponen organik. Cocrystal pernah di patenkan
pertama kali pada tahun 1937, meskipun istilah "Cocrystal" tidak digunakan lagi
sampai 1967, karena ketika itu dikenalkan untuk menggambarkan kompleks
ikatan hidrogen yang terbentuk antara 9-metil adenin dan 1-metil timin. Istilah ini
kemudian menyebar pada 1990-an oleh Margret Etter.

Perdebatan tentang Cocrystals dimulai pada tahun 2003 dengan Surat

kontroversial oleh Desiraju menjelaskan preferensinya sebagai "sistem multi-
 22

komponen oleh interaksi non-kovalen yang diselenggarakan bersama. Sebuah

jawaban datang dari Dunitz, yang menunjukkan bahwa senyawa yang
dienkapsulasi atau padatan amorf dari komponennya dapat berubah dengan
kondisi suhu lingkungan, serta homogenitas dari bahan Kristal dan stoikiometri
dari komponennya. Ketidak sepakatan berasal dari Andrew Bond berkenaan
dengan kriteria 2 dan dia menyarankan istilah "Multi-Komponen Kristal
Molekuler" untuk menggambarkan bahan kristal yang komponennya baik padat
atau cair dalam kondisi suhu lingkungan kemudian FDA Directive mengusulkan
definisi yang memadai tentang Cocrystal, tetapi bidang perdebatan baru telah
muncul, apakah Cocrystals harus dianggap setara dengan obat yang memiliki efek
terapi, atau berkaitan dengan toksisitas dan studi efikasi yang diperlukan.
Dibandingkan dengan garam farmasi, Cocrystals memiliki keuntungan sebagai
berikut. Secara teori semua jenis molekul dapat membentuk Cocrystals seperti
API yang mudah terionisasi dan tidak dapat diionkan, meskipun mereka mungkin
memiliki keterbatasan atau tidak memiliki kemampuan untuk membentuk garam.
Selain itu, ada lebih banyak pilihan ketika memilih molekul untuk digunakan
dalam komposisi Kokon (Coformers).

Sementara untuk alasan toksikologi asam basa atau counter ion dasar
biasanya digunakan dalam API garam Cocrystal adalah fase Kristal homogen
dengan rasio stoikiometri yang terbentuk dengan baik, misalnya 1: 1, 1: 2 dan lain
– lain. Adanya donor khas ikatan hidrogen misalnya asam karboksilat dan reseptor
seperti amina atau amida, merupakan faktor penting untuk pembentukan
cocrsytal. Donor terbaik (d. Η) dan penerima terbaik (r. H) lebih disukai
membentuk ikatan hidrogen satu samalain.

FDA menunjukkan bahwa secara tradisional bentuk padatan farmasi API

dikelompokkan baik sebagai polimorf atau sebagai garam". Cocrystals
bagaimanapun merupakan bentuk yang berbeda dari bentuk - bentuk padat
konvensional farmasi. Tidak seperti polimorf, yang hanya mengandung satu API
dalam kisi kristal, Cocrystals terdiri dari API dengan molekul netral (senyawa
coformer) dalam kisi kristal. Tidak seperti garam, di mana komponen kisi kristal
 23

berada dalam keadaan terionisasi, komponen Cocrystals berada dalam keadaan

netral dan berinteraksi melalui interaksi non-ionik. Oleh karena itu, satu
perbedaan antara garam dan Cocrystal bahwa dalam bentuk garam ada transfer
proton dan ionisasi, sementara itu dalam Cocrystal tidak ada. Cocrystals dianggap
terbentuk ketika ΔpKa <2, dan pada akhirnya dianggap sebagai molekul "API-
excipient" kompleks yang mampu mengikat molekul yang terjadi dalam kisi
kristal, sehingga merupakan "produk farmasi intermediate". Namun, tingkat
transfer proton diketahui dipengaruhi oleh lingkungan kristal dan suhu,
menunjukkan bahwa garam dan Cocrystals membentuk suatu kontinum, yang
mempersulit pengidentifikasian mereka untuk tujuan pengaturan. Definisi yang
tepat dari Cocrystals dan garam dalam bidang ilmiah kadang-kadang ambigu,
misalnya, escitalopram oxalate, yang dianggap sebagai garam 1: 1 antara dasar
escitalopram dan asam oksalat, mengandung satu dianion oksalat dan molekul
asam oksalat netral per dua escitalopram kation dalam kisi kristal. Dengan
demikian, oksalat di-escitalopram adalah Cocrystalized dengan asam oksalat, dan
dapat berperilaku sebagai Cocrystal.

European Medicines Agency (EMA) mendefinisikan Cocrystals sebagai

varian bentuk padat dari API, menghubungkannya dengan garam, polimorf,
hidrat, dan solvat. Pada tahun 2015, EMA merilis sebuah dokumen yang secara
khusus terkait dengan penggunaan Cocrystals dalam penelitian farmasi. Pada
tahun 2014 Cocrystalsi terdiri dari dua komponen netral yang dipegang oleh
ikatan non-kovalen menunjukkan mungkin ada keadaan antara garam dan
Cocrystals. Polimorfisme menunjukkan bahwa senyawa, yang mungkin ada dalam
bentuk kristal lainnya akan memiliki tingkat fleksibilitas konformasi. Demikian
energi permukaan menggambarkan termodinamika dan memungkinkannya untuk
tumbuh menjadi kristal menawarkan kemungkinan yang lebih tinggi untuk
membentuk Cocrystal. Senyawa polimorfik, sebagai hasil dari fleksibilitas
struktural tidak energi-'terkunci' ke dalam satu jenis kisi kristal atau ke dalam
struktur tersegel. Namun, fleksibilitas struktural bukan satu-satunya persyaratan,
karena pemilihan molekul dengan standar pengemasan alternatif dan fleksibilitas
 24

pembentukan sinton yaitu kemampuan untuk berpartisipasi dalam interaksi antar-

molekul yang berbeda dan jelas sama pentingnya. Pada saat yang sama, interaksi
π ikatan dan Van Der Waals juga penting,Oleh karena itu pada awalnya harus ada
studi tentang API pada nomor dan pengaturan donor akseptor ikatan hidrogen,
kemampuan pembentukan garam (pKa), energi kisi, fleksibilitas konformasi dan
persyaratan kelarutan, serta berat molekul . Coformer yang sesuai sering dipilih
berdasarkan aturan ikatan hidrogen, probabilitas pengenalan molekuler dan profil
toksikologi. Sampai saat ini, belum mungkin untuk sepenuhnya memprediksi
apakah reaksi Cocrystallizing akan berhasil atau tidak dan dengan demikian reaksi
dilakukan secara eksperimental dalam kondisi yang berbeda dengan teknik yang
berbeda untuk menemukan Cocrystals.

Teknologi Cocrystalisasi ini dapat digunakan untuk desain obat baru

dengan keuntungannya yang ramah lingkungan serta kelarutan dan
bioavailabilitas yang beberapa kali lipat lebih tinggi daripada senyawa obat
tersebut jika dibuat dengan teknologi lainnya (Perlovich dan Manin, 2014).

D. Metode Pengujian Cocrystal

2. DSC (Thermal Analysis Differential Scanning Calorimetry)
DSC adalah suatu teknik analisa termal yang mengukur energi yang
diserap atau diemisikan oleh sampel sebagai fungsi waktu atau suhu. Selama
perubahan suhu, DSC mengukur kuantitas panas, yang dipancarkan atau diserap
secara berlebihan oleh sampel berdasarkan perbedaan suhu antara sampel dan
material referensi (Haines PJ, 1998)
DSC adalah alat termodinamik untuk penilaian langsung dari penyerapan
energi panas, yang terjadi pada sampel dalam peningkatan atau penurunan suhu
yang diatur. Kalorimetri terutama diterapkan untuk memantau perubahan fase
transisi. DSC umumnya digunakan untuk studi reaksi biokimia, yang disebut
sebagai transisi molekul tunggal dari molekul dari satu konformasi ke yang lain
(Van Holde Ke, 2006).
Suhu transisi termal (Tt; titik leleh) dari sampel juga ditentukan dalam
larutan, padat, atau fase campuran seperti suspensi (Cooper A, 2000). Dalam
 25

percobaan DSC dasar, energi diperkenalkan secara bersamaan ke dalam sel

sampel (yang mengandung larutan dengan molekul yang menarik) dan sel
referensi (hanya mengandung pelarut). Suhu kedua sel dinaikkan secara identik
dari waktu ke waktu. Perbedaan dalam energi input diperlukan untuk
mencocokkan suhu sampel dengan sampel referensi akan menjadi jumlah
kelebihan panas yang diserap atau dilepaskan oleh molekul dalam sampel (selama
proses endotermik atau eksotermik, masing-masing). Sebagai hasil dari adanya
molekul yang menarik, lebih banyak energi diperlukan untuk membawa sampel
ke suhu yang sama.
Sebagai alat analisis, DSC menjelaskan faktor-faktor yang berkontribusi
terhadap pelipatan dan stabilitas biomolekul. Perubahan pada Cp diyakini berasal
dari gangguan kekuatan yang menstabilkan struktur protein asli. Misalnya,
interaksi ikatan van der Waals, interaksi hidrofobik, elektrostatik, ikatan hidrogen,
hidrasi dari residu yang terpapar, entropi konformasi, dan lingkungan fisik (seperti
pH, buffer, kekuatan ionik, eksipien).
Oleh karena itu, parameter termodinamika yang diperoleh dari percobaan
DSC cukup sensitif terhadap struktur keadaan biomolekul. Setiap perubahan
dalam konformasi akan mempengaruhi posisi, ketajaman, dan bentuk transisi
dalam scan DSC.

3. TGA (Thermogravimetric Analysis)

Metode TGA merupakan prosedur yang cukup banyak dilakukan dalam
karakterisasi bahan. Pada prinsipnya metode ini mengukur berkurangnya massa
material ketika dipanaskan dari suhu kamar sampai suhu tinggi yang biasanya
sekitar 9000C. Alat TGA dilengkapi dengan timbangan mikro didalamnya
sehingga secara otomatis berat sampel setiap saat bisa terekam dan disajikan
dalam tampilan grafik.
Pada pemanasan yang kontinyu dari suhu kamar, maka pada suhu – suhu
tertentu material akan kehilangan cukup signifikan dari massanya. Kehilangan
massa pada suhu tertentu dapat mengindikasikan kandungan dari bahan uji, meski
tidak bisa secara spesifik merujuk pada suatu senyawa tertentu seperti yang
 26

misalnya ditunjukkan oleh puncak – puncak dari histogram FTIR ataupun XRD.
Sehingga biasanya TGA digunakan untuk melakukan analisa proximate seperti
kadar air, kadar senyawa volatil dan kadar abu dalam bahan.
Konsep Perbedaan DSC dan TGA adalah dilakukan sebagai metode
pendukung untuk karakterisasi solid-state. Hilangnya bobot ditentukan oleh
analysator termogravimetri (TGA / SDTA 851e, Mettler Toledo AG). Suatu
pembersihan N2 50 mL / menit digunakan dalam tungku. Suhu kisaran 25-25 ◦C
dan laju pemanasan adalah 10 ◦C / menit Berat sampel adalah 5 mg. Titik meleleh
dianalisis oleh DSC821e (Mettler Toledo AG). Ditimbang dengan teliti sampel 1-
3 mg disegel dalam panci aluminium berlubang dan pembersihan N2 dengan laju
alir 80 mL / menit digunakan dalam tungku.

4. FTIR (Fourier Transform Infrared)

Fourier Transform Infrared Spectrometry (FTIR) kegunaannya untuk
Identifikasi zat kimia. Cara kerjanya cukup kompleks untuk kimia analitik.
karakterisasi FTIR berasal dari inframerah yang memiliki pita absorpsi yang
tumpang tindih, sehingga sulit untuk dianggap akurat, dan dapat dibuktikan
dengan fakta database spektrum yang digunakan dengan komputer.
Analisis FTIR menjadi teknik utama yang digunakan saat ini, terutama
ketika analisis non-destruktif. Akan tetapi terdapat dua masalah penting yaitu
pertama materi artistik harus dianalisis sementara masalah kedua berasal dari
analisis yang sangat spesifik seperti biomaterial Dan ketika masalah penilaian
FTIR dari sampel arkeologi tidak sesuai sampel amber dan masing-masing
penilaian FTIR dari sistem bio-mimetik yang dikembangkan pada manusia
imobilisasi lipoprotein pada pendukung konduktif padat. Dalam kedua kasus itu
dibatasi jumlah sampel dan panggilan yang muncul untuk analisis non-destruktif
menciptakan kendala dalam prosedur kerja..
Pengujian FTIR dari amber dilakukan menggunakan teknik FTIR-VAR
dengan sudut pancaran sinar 45oC, pada instrumen Bruker TENSOR 27,
menggunakan perangkat lunak OPUS versi 6.0. Sampel digunakan tanpa
perlakuan awal, karena seluruh bagian dipasang pada cermin emas, dan semua
 27

spektra dimasukkan dengan latar belakang foil emas bersih antara 4000 dan 600
cm-1. Resolusi spektral adalah 4 cm-1, dan scan tambahan 96, dengan lobang 4
nm. Teknik FTIR-VAR mampu memberikan informasi yang sama seperti FTIR
dalam hal transmitansi dengan berkembangnya intensitas sinyal, tetapi
mempunyai keuntungan menjaga integritas sampel. Selain itu, jarak antara bagian
atom tidak hancur sehingga jumlah informasi yang disediakan meningkat.
Untuk melihat adanya perubahan tersebut, dapat dilihat pada syarat –
syarat tabel IR sebagai berikut:
5.1. Periksa adanya gugus karbonil (C=O) Gugus karbonil (C=O)
terdapat pada daerah 1640 – 1810 cm-1 dengan intensitas yang kuat biasanya
puncak kuat dengan lebar medium. Serapan ini sangat karakteristik. Apabila ada
gugus karbonil selanjutnya periksa tipe – tipenya. (Apabila tidak terdapat
lanjutkan tahap selanjutnya). Pada gugus Asam Karboksilat (-COOH) yaitu
serapan pada daerah 1700 – 1725 cm-1 (umumnya 1710 cm-1), karena adanya C –
H pada aldehid maka aka nada 2 puncak lemah pada daerah 2750 dan 2850 cm-1..
Pada gugus Amida (CONH2) yaitu serapannya pada daerah 1649 – 1690 cm-1
(umumnya 1690 cm-1) karena adanya N – H ditunjukkan oleh pucak dengan
intensitas medium oada daerah 3100 – 3500 cm-1 (kadang – kadang berupa
puncak yang ganda) dan daerah 1550 – 1640 cm -1
5.2. Periksa gugus alkohol, amina dan eter dalam hal ini yang dapat
dilihat yaitu gugus Alkohol (OH) apabila bebas pada peak 3600 – 3650 cm-1 maka
intensitasnya sedang. Kemudian pada Ikatan hydrogen pada peak 3200 – 3500 cm-
1
maka itensitas sedang. Pada asam karboksilat dengan peak 2400 – 3400 cm-1
maka itensitas sedang. Pembuktian selanjutnya serapan C – O di daerah peak
1000 – 1300 cm-1 dengan itensitas kuat. Selanjutnya pada gugus Amina (NH) baik
untuk amina primer, amina sekunder dan amina pada daerah peak 3100 – 3500
cm-1 maka (itensitas sedang) dan daerah peak 1550 – 1640 cm-1 intensitas sedang.
5.3. Periksa adanya ikatan rangkap dua atau cincin aromatis. Dapat
dilihat pada gugus Aromatis di gugus C – H pada daerah peak 3050 – 3150 cm-1
memiliki intensitas kuat. Pada gugus C = C didaerah peak 1475 dan 1600 cm-1
memiliki itensitas sedang. Pada gugus Subtitusi yaitu bagian Monosubtitusi pada
 28

daerah peak 690 dan 720 cm-1 memilik itensitas kuat. Pada Disubtitusi dapat
dilihat pada posisi Orto daerah peak 690 cm-1 intensitas kuat, Posisi Meta pada
daerah peak 690 dan 780 cm-1 dengan intensitas sedang, dan Posisi Para pada
daerah peak 800 – 850 cm-1 intensitas kuat dan 667 – 720 cm-1 intensitas kuat.
5.4. Periksa gugus lain dapat dilihat pada gugus Alkana untuk CH3 = di
daerah peak 1450 dan 1375 cm-1 intensitas sedang. CH2 di daerah peak 1465 cm-1
dengan intesitas sedang dan Untuk CH pada peak daerah 2850 – 3000 cm-1
memiliki intensitas kuat.

5. Uji Disolusi
Disolusi merupakan suatu proses dimana suatu bahan kimia atau obat
menjadi terlarut dalam suatu pelarut (Shargel, 2004). Disolusi secara singkat
didefinisikan sebagai proses melarutnya suatu bahan solid. Bentuk sediaan
farmasetik padat terdispersi dalam cairan setelah dikonsumsi seseorang kemudian
akan terlepas dari sediaannya dan mengalami disolusi dalam media biologis,
diikuti dengan absorpsi zat aktif ke dalam sirkulasi sistemik dan akhirnya
menunjukkan respons klinis (Siregar, 2010). Pengujian ini digunakan untuk
menentukan kesesuaian dengan persyaratan disolusi yang tertera dalam masing –
masing pada monografi untuk sediaan yang digunakan secara oral. Dalam hal ini,
satuan sediaan yang dimaksud adalah 1 tablet atau 1 kapsul atau sejumlah yang
ditentukan. Dari jenis alat yang diuraikan, digunakan salah satu sesuai dengan
yang tertera dalam masing – masung monografi. Bila pada etiket dinyatakan
bahwa sediaan bersalut enteric, sedangkan dalam masing – masing monografi, uji
disolusi atau uji waktu hancur tidak secara khusus dinyatakan untuk sediaan lepas
tunda, prosedur dan interpretasi yang tertera pada sediaan lepas tunda dapat
digunakan, kecuali dinyatakan lain pada tiap monografi. Untuk kapsul gelatin
keras atau lunak dan tablet salut gelatin, yang tidak memenuhi syarat uji disolusi
ulangi sebagai berikut:
1. Jika media disolusi yang dinyatakan pada masing - masing monografi
adalah air atau media dengan pH kurang dari 6.8 gunakan media yang
 29

sama dengan penambahan pepsin yang dimurnikan hingga aktivitas tidak

lebih dari 750.000 Unit per 1000 ml.
2. Untuk media dengan pH 6,8 atau lebih besar, dapat ditambahkan
pankreatin hingga aktivitas protease tidak lebih dari 1750 Unit Fl per 1000
ml.

Baku pembanding Gunakan Tablet lepas lambat Klorfemramm Maleat BPFI.

Tablet Prednison BPFl

5.1. Uji Disolusi Terbanding. Dilakukan sebagai uji pendahuluan untuk

mengetahui pengaruh dari proses formulasi dan fabrikasi terhadap profil disolusi
dalam memperkirakan bioavailabilitas dan bioekivalensi antara produk uji dan
pembanding. Uji disolusi terbanding dapat juga digunakan untuk memastikan
kemiripan kualitas dan sifat-sifat produk obat dengan perubahan minor dalam
formulasi atau pembuatan setelah izin pemasaran obat (BPOM, 2004).
5.2. Uji Ekivalensi In Vivo. Dapat berupa studi bioekivalensi
farmakokinetik, studi farmakodinamik komperatif, atau uji klinik komparatif.
Dokumentasi ekivalensi in vivo diperlukan jika ada resiko bahwa perbedaan
bioavailabilitas dapat menyebabkan inekivalensi terapi, yaitu :
a. Produk obat oral lepas cepat yang bekerja sistemik.
b. Produk obat non-oral dan non-parenteral yang didesain untuk bekerja
sistemik.
c. Produk obat lepas lambat atau termodifikasi yang bekerja sistemik.
d. Kombinasi tetap untuk bekerja sistemik, yang paling sedikit salah satu zat
aktifnya memerlukan studi in vivo.
e. Produk obat bukan larutan untuk penggunaan non-sistematik (oral, nasal,
okular, dermal, rektal, vaginal dsb) dan dimaksudkan untuk bekerja lokal
(tidak untuk diabsorbsi sistemik). Untuk produk demikian, bioekivalensi
harus ditunjukkan dengan studi klinik atau farmakodinamik,
dermatofarmakokinetik komparatif dan/atau studi in vitro. Pada kasus-kasus
tertentu, pengukuran kadar obat dalam darah masih diperlukan dengan alasan
 30

keamanan untuk melihat adanya absorbsi yang tidak diinginkan (BPOM,

2004).
5.3. Berdasarkan sistem klasifikasi biofarmasetik (Biopharmaceutic
Classification System = BCS) dari zat aktif serta karakteristik disolusi dan profil
disolusi dari produk obat, yaitu :
a. Zat aktif memiliki kelarutan dalam air yang tinggi dan permeabilitas dalam
usus yang tinggi (BCS kelas 1).
b. Zat aktif memiliki kelarutan dalam air yang tinggi tetapi permeabilitas dalam
usus yang rendah (BCS kelas 3).
c. Zat aktif memiliki permeabilitas dalam usus yang tinggi tetapi kelarutan
dalam air yang rendah (kelarutan dalam air tinggi hanya pada pH 6 dan 8
merupakan BCS kelas 2 asam lemah) (BPOM, 2004).

E. Kristal Lainnya
Menurut European Pharmacopoeia, Polimorfisme adalah wujud dimana
suatu zat mampu membentuk kristal yang berbeda dari fase struktur kristal
komponen tunggal. Polimorfisme memiliki komposisi susunan kimia yang sama,
tetapi sifat fisikokimia yang berbeda, karena kemampuan perbedaan atom atau
molekul untuk bergabung bersama. Polimorf yang berbeda ini bervariasi dalam
hal sifat seperti stabilitas kimia dan sifat mekanik, yang menentukan, misalnya,
kemudahan dalam proses tablet, sifat sebelum di formulasi, ketahanan terhadap
tekanan suhu, kelarutan dan laju disolusi, yang mempengaruhi penyerapan dan
bioavailabilitas. Solvates dibentuk oleh penggabungan molekul-molekul pelarut
ke dalam kisi-kisi kristal suatu senyawa yang dianggap sebagai kompleks
molekuler antara molekul utama dan pelarut. Ketika pelarutnya adalah air, maka
terbentuk hidrat, dan merupakan bentuk yang layak untuk produk obat, karena
tidak ada masalah keamanan di sekitar air sebagai pengisi kristal. Tergantung
bagaimana molekul air dimasukkan ke dalam kisi kristal. Hidrat dapat dibagi lagi
menjadi hidrat di mana lokasi molekul air terisolasi, saluran hidrat, dan hidrat
bagian terkoordinasi ion. Sekitar 1/3 molekul obat dapat membentuk hidrat dari
bentuk kristal anhidratnya melalui perubahan suhu, tekanan atau kelembaban
 31

relatif, yang dapat mengakibatkan perubahan signifikan pada sifat fisik dan dapat
menimbulkan masalah berat selama penyimpanan, di mana penampilan dan
integritas dari bentuk sediaan dapat diubah. Pembentukan garam adalah umum
antara zat asam dan basa atau zwitter-ion merupakan metode sederhana hemat
biaya untuk meningkatkan kelarutan air yang rendah dan meningkatkan
bioavailabilitas API. Garam juga dapat meningkatkan kemurnian API,
kristalinitas, penyimpanan, dan stabilitas, serta berbagai karakteristik lainya,
seperti kemampuan mengalir. Dipercaya bahwa lebih dari separuh obat yang
dipasarkan diberikan dalam bentuk garam. Sebagai aturan praktis, jika shift ΔpKa
lebih besar dari atau sama dengan 3 di antara komponen, maka zat tersebut
disebut sebagai garam.
Kemudian, Ada tujuh sistem kristal Bravais dan dua jenis amorf yaitu
sebagai berikut:

(a) (b)

(c) (d)

(d) (e)

(e)
Gambar 4. Kristal Bravais
Sumber: American Chemical Society,2012

Pada gambar diatas menggambarkan bahwa struktur internal kristalin atom

menempati posisi tetap setiap kisi dibatasi oleh atom-atom.
 32

Gambar 5. Bentuk-bentuk padatan dari active pharmaceutical ingredient

Sumber: American Chemical Society,2012

Senyawa padatan sendiri terdiri atas dua macam yaitu crystaline dan
noncrystaline. Noncrsytaline terbagi menjadi dua jenis yaitu armophus yang
terbentuk dari energi termodinamik dan kaca yang terbentuk dari energi kinetic.
Sedangkan crystaline berbentuk polimorfisme dan ada kristal bentuk ukuran
tunggal atau nano cryrstal serta crystal yang terbentuk dari berbagai macam
gabungan ion dan molekul diantaranya dalam bentuk garamnya atau transfer
proton membentuk cocrsytal seperti pseudopolimorfisasi (hidrat atau solvat dan
transformasinya) dan sistem dua komponen seperti eutektikum, peritektikum.

F. Stabilitas
Stabilitas obat dalam bentuk sediaan padat adalah sediaan yang paling
penting karena bentuk sediaan padat lebih umum dari pada jenis lain dan karena
klinis pertama biasanya dilakukan dalam jenis bentuk sediaan ini. Kualitas
keseluruhan dari kumpulan zat obat yang ditempatkan pada stabilitas harus
mewakili kualitas bahan yang digunakan dalam studi pra-klinis dan klinis serta
kualitas bahan yang akan dibuat pada skala manufaktur.
Pedoman Stabilitas ICH 1993 merekomendasikan seperangkat minimum
pada kondisi pengujian. Ini menekankan bahwa salah satu kelebihan pengujian
 33

dipercepat adalah untuk memastikan bahwa efek dari "kunjungan di luar kondisi
penyimpanan label" seperti yang mungkin terjadi selama pengiriman, dapat
dinilai.
Padatan dapat terjadi baik dalam bentuk kristal atau sebagai partikel
amorf, Stabilitas kimia dari padatan dalam bentuk kristal akan berbeda dari entitas
yang sama dalam bentuk amorf. Dalam banyak kasus bentuk kristal dalam kondisi
yang sama akan lebih stabil dari pada amorf, akan tetapi yang paling menarik dari
bentuk kerja amorphates sebagian besar terdapat di bidang makromolekul
(Anonim 1993)
Ada beberapa kejadian di mana keadaan kristalin kurang larut dari pada
molekul dalam larutan, akan tetapi ini jarang terjadi. Secara umum dalam keadaan
kristal molekul sebagian besar tetap larut pada posisinya. Dalam karyanya
(Carstensen dan Morris 1993), indomethacin amorf diproduksi dengan cara
melelehkan bentuk kristal di atas meltling pointnya (162° C) lalu mendaur
ulangnya hingga di bawah 162° C hingga terbentuk amorf. Bentuk yang dibuat
dengan cara ini stabil secara morfologis hingga suhu 120 ° C sehingga stabilitas
kimianya dapat dipantau. Pada kisaran di bawah suhu ini, kristalisasi terjadi
terlalu cepat untuk melakukan penilaian stabilitas kimia saat Sampel amorf
ditempatkan
Padatan anorganik (terutama ionik) biasanya berasosiasi dengan hanya
satu sistem kristal. diketahui kristal berbentuk kubik padatan organik dan dapat
di rekristalisasi sehingga terjadi beberapa modifikasi kristal yang berbeda
(polimorf).
Menurut (Poole dan Bahal 1970) Bentuk anhydrous adalah amorf karena
memiliki kelarutan jelas yang lebih tinggi dan penghancuran lebih cepat.
Dibuktikan dengan menggunakan Van Hoff Plot untuk menunjukkan suhu
konversi antara bentuk anhidrat dan dihidrat dari penisilin aminoalicyclic.
Stabilitas yang baik dari senyawa metastabil dapat dicapai dengan suhu
rendah, kristal kasar, dan penyimpanan kering. Kelembaban adalah penyumbang
konversi yang paling signifikan terjadi karena mengembun ke permukaan yang
membentuk metastabil kemudian akan dijenuhkan lapisan kelembabannya agar
 34

dapat membentuk dalam larutan yang jenuh. Hygroscopicity adalah padatan

berpotensi yang dapat menyerapan air dikombinasi dengan laju yang akan terjadi.
Kondisi atmosfer merupakan faktor penting juga karena mengandung air, jadi
definisi singkat dari hygroscopicity adalah zat padat yang ditempatkan di ruangan
mengandung uap air akan mengembun atau masuk ke dalam zatnya.
Sebelumnya ada stabilitas obat dalam bentuk padat, perlu diketahui
beberapa karakteristik zat padat yaitu :
1. Kristal
Padatan kristal berhubungan dengan kisi, dan padatan. Ada tujuh sistem
kristal
2. Amorf
Adalah padatan yang tidak berbentuk kristal. Amorfitas didefinisikan sebagai
mirip kristalinitas dengan orde molekuler jarak pendek yang ada dalam padatan
amorf, tetapi tidak ada konformasi molekuler yang terbentuk dengan baik. Untuk
bahan-bahan farmasi, amorfitas memiliki keuntungan karena padatan amorf
memiliki kelarutan yang lebih tinggi, tingkat disolusi yang lebih tinggi, dan
terkadang karakteristik tahan terhadap tekanan yang lebih baik. Namun, keadaan
amorf mempunyai kekurangan tidak stabil secara termodinamik, hal ini
menyebabkan resiko ketidakstabilan fisika dan kimia yang lebih tinggi
dibandingkan dengan keadaan kristal.

G. Kapsul
1. Definisi Kapsul
Kapsul merupakan sediaan padat yang terdiri dari obat dalam cangkang
kerasatau lunak yang dapat larut. Cangkang umumnya terbuat dari gelatin, tetapi
dapat juga terbuat dari pati atau bahan lain yang sesuai (Ditjen POM 1995).
Kapsul keras biasanya terbuat dari gelatin yang terdiri dari cangkang
kapsul bagian badan dan bagian tutup kapsul. Kedua bagian tutup kapsul ini akan
saling menutupi apabila dipertemukan dan bagian tutupnya akan
menyelubungi bagian badan kapsul (Ansel 2005).
 35

Bentuk sediaan obat yang beredar di pasaran kebanyakan 10% berupa

kapsul (Augsburger 1990). Penggunaan obat dengan cangkang kapsul dapat
menutupi rasa dan bau yang tidak menyenangkan dari obat, sehingga dapat
meningkatkan kepatuhan pasien dalam minum obat (Agrawal 2007). Cangkang
kapsul dibedakan menjadi 2 jenis, yaitu cangkang lunak dan cangkang keras
(Karteek 2011).

2. Tujuan Pemberian Obat Dalam Bentuk Kapsul

Tujuan Pemberian Obat Dalam Bentuk Kapsul adalah sebagai berikut:
a. Untuk menutupi rasa pahit dan bau yang tidak enak dari obat.
b. Untuk melindungi bahan obat yang bersifat higroskopis dan mudah
teroksidasi.
c. Untuk lebih memudahkan cara pemakaian karena kapsul dengan air ludah
saja sudah menjadi licin sehingga mudah ditelan (Ditjen POM 1995)

3. Bahan kapsul
Komponen utama cangkang tersebut adalah gelatin. Gelatin merupakan
protein yang dihasilkan dari proses hidrolisis parsial jaringan kolagen yang dapat
diekstraksi dari kulit, jaringan konektif, dan tulang hewan ternak, termasuk ikan
dan unggas (USP34 2011). Hewan yang sering digunakan adalah babi, sapi, dan
ikan (GMIA 2012).
Campuran tulang dan kulit babi mampu menghasilkan kapsul kualitas
terbaik dibanding formula lain. Gelatin tulang babi menghasilkan karakteristik
kapsul dengan lapisan film kencang dan tidak mudah rapuh, sedangkan gelatin
kulit babi memberikan karakteristik kapsul yang jernih, sehingga formula
campuran tersebut menghasilkan kapsul kualitas tinggi (Agrawal 2007).
4. Pembagian Kapsul
4.1. Kapsul Gelatin Keras. merupakan jenis yang digunakan oleh ahli
farmasi masyarakat dalam menggabungkan obat-obat secara mendadak dan
lingkungan para pembuat sediaan farmasi dalam memproduksi kapsul pada
umumnya. Cangkang kapsul kosong dibuat dari campuran gelatin, gula dan air,
 36

jernih tidak berwarna dan pada dasarnya tidak mempunyai rasa. Gelatin, USP,
dihasilkan dari hidrolisis sebagian dari kolagen yang diperoleh dari kulit, jaringan
ikat putih dan tulang binatang-binatang. Dalam perdagangan didapat gelatin
Universitas Sumatera Utara dalam bentuk serbuk halus, serbuk kasar, parutan,
serpihan-serpihan atau lembaran-lembaran (Ansel 1989).
4.2. Kapsul Gelatin Lunak. Merupakan Kapsul gelatin lunak dibuat dari
gelatin dimana gliserin atau alkohol polivalen dan sorbitol ditambahkan supaya
gelatin bersifat elastis seperti plastik. Kapsul-kapsul ini yang mungkin bentuknya
membujur seperti elips atau seperti bola dapat digunakan untuk diisi cairan,
suspensi, bahan berbentuk pasta atau serbuk kering. Biasanya pada pembuatan
kapsul ini, mengisi dan menyegelnya dilakukan secara berkesinambungan dengan
suatu mesin khusus (Ansel 1989).
Penyimpanan Kapsul Bila kapsul disimpan ditempat Gelatin
mempunyai beberapa kekurangan, seperti mudah mengalami peruraian oleh
mikroba bila dalam keadaan lembab atau bila disimpan dalam larutan berair.
Sebagai contoh yang lain, cangkang kapsulgelatin menjadi rapuh jika disimpan
pada kondisi kelembaban relatif yang rendah (Chang, R.K. et al, 1998).
Selain itu, Kapsul gelatin tidak dapat menghindari efek samping obat
yang mengiritasi lambung, seperti Indometasin. Hal inidikarenakan kapsul gelatin
segera pecah setelah sampai di [Link] ini, beberapa bahan telah
diuji untuk digunakan sebagai bahan alternatif gelatin sebagai bahan untuk
pembuatan cangkang kapsul, salah satunya adalah dengan alginat. Dimana alginat
memiliki beberapa kelebihan disbandingkan gelatin.
Menurut besarnya kapsul diberi nomor urut dari besar sampai yang
terkecil sebagai berikut: 000, 00, 0, 1, 2, 3. Kapsul harus disimpan dalam wadah
gelas tertutup kedap, terlindung dari debu dan kelembaban dan temperatur yang
ekstrem (Anief, 1986).
5. Penyimpanan kapsul
Bila kapsul disimpan ditempat yang lembab maka akan menjadi lunak
dan lengket serta sukar dibuka, karena kapsul tersebut menyerap air dari udara
yang lembab. Sebaliknya, bila disimpan ditempat yang terlalu kering, maka
 37

kapsul tersebut akan kehilangan air dan cangkangnya menjadi rapuh dan mudah
pecah. Oleh sebab itu disimpan pada ruangan yang kelembabannya sedang dan
tidak terlalu kering, dan disimpan dalam botol kaca atau botol plastik yang
tertutup rapat dan diberi pengering (silika) (Ditjen POM, 1995).
6. Persyaratan Kapsul
Menurut Ditjen POM RI (1995), persyaratan kapsul kloramfenikol
meliputi:
6.1. Keseragaman bobot. Persyaratan keseragaman bobot dapat
diterapkan pada produk kapsul lunak berisi cairan, atau pada produk yang
mengandung zat aktif 50 mg atau lebih yang merupakan 50% atau lebih, dari
bobot satuan sediaan. Persyaratan keseragaman bobot dapat diterapkan pada
sediaan padat (termasuk sediaan padat steril) tanpa mengandung zat aktif atau
inaktif yang ditambahkan.
6.2. Uji waktu hancur. Dimaksudkan untuk menetapkan kesesuaian batas
waktu hancur yang tertera dalam masing-masing monografi. Tetapkan jenis
sediaan yang akan diuji dari etiket serta dari pengamatan dan gunakan prosedur
yang tepat untuk enam unit sediaan atau lebih. Uji waktu hancur tidak
menyatakan bahwa sediaan atau bahan aktifnya terlarut sempurna. Sediaan
dinyatakan hancur sempurna bila sisa sediaan yang tertinggal pada kasa alat uji
merupakan massa lunak yang tidak mempunyai inti yang jelas, kecuali bagian dari
penyalut atau cangkang kapsul yang tidak larut.
6.3. Uji disolusi. Digunakan untuk menentukan kesesuaian dengan
persyaratan disolusi yang tertera dalam masing-masing monografi untuk sediaan
tablet dan kapsul, kecuali pada etiket dinyatakan bahwa tablet harus dikunyah. Uji
disolusi untuk kapsul menggunakan media disolusi 900 ml asam klorida 0,1 N dan
suhu 37 0C dengan waktu 30 menit.
6.4. Penetapan kadar. Dilakukan untuk memastikan bahwa kandungan
zat berkhasiat yang terdapat dalam kapsul telah memenuhi syarat dan sesuai
dengan yang tertera pada etiket. Metode penetapan kadar yang digunakan sesuai
dengan zat aktif yang terkandung dalam sediaan kapsul.
7. Alat Pengujian Kapsul
 38

7.1. Alat 1 (Tipe Keranjang) Alat terdiri dari sebuah wadah, bertutup
yang terbuat dari kaca atau bahan transparan lain yang inert; sebuah motor suatu
batang logam yang digerakkan oleh motor, dan keranjang berbentuk silinder.
Wadah tercelup sebagian di dalam suatu tangas air yang sesuai, berukuran
sedemikian sehingga dapat mempertahankan suhu di dalam wadah pada 37 0±0,50
selama pengujian berlangsung dan menjaga agar gerakan air dalam tangas air
halus dan tetap. Bagian dari alat, termaksuk lingkungan tempat alat diletakkan
tidak boleh menimbulkan gerakan, goncangan atau getaran signifikan yang
melebih gerakan akibat perputaran alat pengaduk.
7.2. Alat 2 (Tipe dayung) Sama seperti Alat l. kecuali pada alat ini
digunakan dayung yang terdiri dari daun dan batang sebagai pengaduk. Batang
berada pada posisi sedemikian sehingga sumbunya tidak lebih dari 2 mm pada
setiap titik dari sumbu vertikal wadah dan berputar dengan halus tanpa goyangan
yang berarti. Daun melewati diameter batang sehingga dasar daun dan batang rata.

8. Sediaan Lepas Segera

Pada pengujian ini menggunakan alat 1 dan 2. Pengujian dilakukan
dengan cara memasukkan sejumlah volume (±1%) Media disolusi seperti tertera
pada masing-masing monografi ke dalam wadah pada alat yang sesuai, jalankan
pemanas alat hingga Media disolusi mencapai suhu 37°±0.5” hentikan alat, angkat
termometer. Masukkan I unit sediaan ke dalam masing-masing wadah, jaga agar
gelembung udara tidak menempel pada permukaan sediaan, dan segera operasikan
alat pada kecepatan yang sesuai dengan yang tertera pada masing-masing
monografi. Dalam interval waktu yang ditentukan, atau pada tiap waktu yang
tertera ambil sejumlah sampel pada daerah pertengahan antara pemukaan Media
disolusi dan bagian atas keranjang atau dayung, tidak kurang dan 1 cm dari
dinding wadah (Catatan Bila pengambilan sampel dinyatakan pada beberapa
waktu, ganti jumlah volume alikot yang diambil dengan sejumlah volume Media
disolusi yang sama yang bersuhu 37 atau bila ini dapat menunjukkan bahwa
penggantian media tidak diperlukan, lakukan koreksi pembahan volume pada
perhitungan. Jaga labu tetap tertutup selama pengujian dan amati suhu pada saat
 39

pengadukan sesuai waktu yang dibutuhkan.) Lakukan anlisis seperti tertera pada
masing-masing monografi, menggunakan metode penetapan kadar yang sesuai.
(Catatan: Larutan Uji disaring segera pada saat sampling kecuali proses
penyaringan tidak diperlukan. Gunakan penyaring yang inert yang tidak
menyebabkan absorbs zat aktif atau dapat mempengaruhi analisis.) ulangi
pengujian menggunakan sediaan uji tambahan bila diperlukan. Media yang
digunakan media disolusi yang sesuai seperti pada masing – masing monografi.
pengukuran volume dilakukan pada suhu antara 200 dan 250. Bila media disolusi
adalah suatu larutan dapar, atur pH larutan sedemikian hingga berada dalam batas
0,05 satuan pH yang tertera pada masing-masing monografi. (catatan gas terlarut
dapat membentuk gelembung yang dapat merubah hasil pengujian. Oleh karena
itu gas terlarut harus dihilangkan terlebih dahulu sebelum pengujian dimulai.
Salag satu deaerasi sebagai berikut: panaskan media, sambal diaduk perlahan,
hingga suhu 410 segera saring menggunakan vakum dengan penyaring
berporositas 0,45 µm atau kurang, dengan pengadukan yang kuat dan pengadukan
yang yerus menerus sambal divakum selama lebih kurang 5 menit. Cara deaerasi
lain yang sudah divalidasi dalam menghasilkan gas terlarut dapat digunakan)
Waktu pengambilan cuplikan harus dilakukan pada waktu yang dinyatakan
dengan toleransi ±2%. Bila dalam spesifikasi hanya terdapat satu waktu,
pengujian dapat diakhiri dalam waktu yang lebih singkat bila persyaratannya
jumlah minimum yang terlarut terpenuhi. Prosedur untuk gabungan sampel untuk
sediaan lepas segar gunakan prosedur ini bula prosedur untuk gabungan sampel
dinyatakan pada masing – masing monografi.

H. Landasan Teori
Cocrystal adalah gabungan dari dua molekul atau lebih yang membentuk
kisi kristal bersama dengan ikatan-ikatan padatan. Senyawa ini dapat mengubah
sifat fisikokimia yang ditandai dengan peleburan bersama (eutektikum) dan
pengkristalan bersama dengan komposisi stoikiometrik tertentu.
Cocrystal Farmasi di definisikan sebagai komponen stoikiometrik ganda
terbentuk dari bahan farmasi aktif (API) dan bahan pembentuk Cocrystal. Dua
 40

komponen tersebut dapat memadat pada saat kondisi lingkungan. Bentuk

Cocrystal dan API (Active Pharmaceutical Ingredient) berinteraksi melalui non –
ionic intermolecular dan interaksi non-kovalen, seperti gaya Van Der Waals,
interaksi π-π-, dan yang paling penting adalah ikatan hydrogen karena adanya
donor ikatan hidrogen bebas merupakan persyaratan untuk terbentuknya Cocrystal
(Rehderet al 2011).
Beberapa karakteristik Cocrystal adalah untuk memastikan
pembentukkan Cocrystal yang akan didapat dari senyawa murni kristalnya.
Karakterisasi ini meliputi faktor struktur dan sifat-sifat fisika dari kristal tersebut
diantaranya Titik Leleh yang merupakan salah satu karakteristik fisika penting
yang dimiliki oleh padatan, DSC (Differential Scanning Calorimetry) yang
digunakan untuk mendapatkan informasi titik leleh dari senyawa, data termal
bahkan tingkat kekristalanya, dan juga SEM (Scanning Electron Microscopy)
yang digunakan untuk mengkarakterisasi morfologi permukaan dari partikel
dengan mudah dan efisien.
Metode pembuatan Cocrystal meliputi pencampuran fisik yaitu Ukuran
partikel Cocrystal dibuat sama dengan ukuran kristal API sebelum pencampuran
pembentukan Cocrystal dilakukan. Metode Karakterisasi dalam penelitian ini ada
beberapa macam yang digunakan antara lain Difraktometer sinar-X Serbuk
(XRPD), Differential scanning calorimetry (DSC) Untuk mengkonfirmasi hasil
XRPD, DSC dilakukan. Setiap sampel dianalisis dalam rangkap tiga,
Spektroskopi FT-Raman yaitu Spektra FT-Raman direkam menggunakan
spektrometer Bruker FRA 106 / S FT-Raman (Bruker, Jerman) yang dilengkapi
dengan laser Compan koherent 1064-500N (koheren, USA), melekat pada a
Bruker IFS 55 FT-IR interferometer, dan detektor D diode D 425. Panjang
gelombang laser adalah 1064 nm dan daya laser 120 mW, dan Chemometrics
merupakan perubahan spektral karena pembentukan Cocrystal divisualisasikan
dengan melakukan komponen utama analisis (PCA) dari spektrum Raman.
Pada persiapan pengujuan Metode yang di persiapkan berupa teknik
pembuatan Cocrystal yaitu teknik penguapan secara lambat (slow evaporation)
dan pengrindingan (grinding). Oleh karena itu, metode yang lazim digunakan ini
 41

dibagi menjadi solvent-based dan grinding (Weyna, 2009). Untuk persiapan

metode, digunakan metode Hot Melt Extrusion yang dapat dilakukan untuk
sintesis Cocrystal. Metode ini tidak membutuhkan pelarut. Penerapan metode ini
digunakan untuk dengan contoh pembentukkan Cocrystal karbamazepin-
nikotinamid dengan polimer sebagai former. Pembuatan kokirstal yang kontinu
dilakukan pada ektruder twin dengan mencampurkan zat aktif dan koformer
dengan pengaturan suhu (Liu, 2012). Keuntungan : Mudah, tidak memerlukan
pelarut, Cocrystalisasi yang kontinu, Cocrystal murni (Dhumal, 2010).
Kekurangan: Zat yang digunakan harus termostabil (Liu, 2012), butuh teknologi
yang modern (screw speeds dan screw configurations) (Dhumal, 2010) serta
waktu penetapan kenapa memilih waktu 3o menit karena pada metode persiapan
Antisolvent Addition prinsip dari metode ini adalah presipitasi atau rekristalisasi
dari Cocrystal former dan zat aktif. Antisolvent ditambahkan pada suhu ruang
dengan agitasi. Pembentukkan inti Cocrystal terjadi pada menit ke 2-3.
Cocrystalisasi sempurna terjadi pada menit ke 30 pada penelitian
karbamezepinsakarin (Wang,2013). Keuntungan : Cocrystal yang dihasilkan
murni, cepat dan menghasilkan produk yang banyak (Wang, 2013). Kerugian :
Jika terbentuk hidrat dari zat aktif (Carbamazepin hidrat), ikatan hydrogen antara
molekul air dan metanol menurun (Wang, 2013).

I. Hipotesis
Perbandingan karakteristik Cocrystal paracetamol dan paracetamol murni
dapat dilihat melalui beberapa alat analisis seperti DSC, TGA, FTIR, dan uji
disolusi yang bertujuan untuk melihat perbandingan profil perubahan apa yang
terjadi pada Cocrystal paracetamol.
Dugaan sementara terjadi yaitu perubahan stabilitasnya dilihat perubahan
Cocrystal pada pengaplikasian ke senyawa paracetamol dan asam sitrat dengan
suhu di atas melting pointnya mungkin akan terjadi perubahan struktur dan
gugusnya.
.