1

BAB I

RHEUMATOID ARTHRITIS

Rheumatoid arthritis merupakan penyakit autoimun dan inflamasi yang berarti sistem
imun menyerang sel sehat tubuh, kemudian menyebabkan pembengkakan yang menimbulkan
rasa nyeri pada bagian sendi. (Yazdany et al., 2016).

Rheumatoid arthritis biasannya menyerang di bagian sendi tangan, pergelangan tangan

dan lutut. lapisan sendi menjadi meradang, menyebabkan kerusakan pada jaringan sendi,
kerusakan jaringan ini dapat menyebabkan rasa sakit yang berlangsung lama atau kronis, tidak
stabil (kurang seimbang) dan mengalami kerusakan (cacat). Rheumatoid arthritis juga dapat
mempengaruhi jaringan lain di seluruh tubuh, menyebabkan masalah pada paru-paru, jantung
dan mata (Center for Disease Control and Prevention, 2017).

Menurut World Health Organization (WHO) 2016 terdapat 335 juta penduduk dunia
mengalami rheumatoid arthritis. Angka ini diprediksi akan terus meningkat 25% di tahun 2025,
prevalensi dunia yang tinggi yaitu terjadi di bagian Eropa dan Asia (Taja, 2011).

Prevalensi rheumatoid arthritis berdasarkan diagnosis nakes di Indonesia (2013)

berjumlah 11.9% dan berdasarkan diagnosis atau gejalanya 24.7%. Sedangkan prevalensi
tertinggi pada provinsi di Indonesia tahun 2013 terdapat di Nusa Tenggara Timur (33.1%),
Jawa Barat (32.1%) dan Bali (30%). Selanjutnya prevalensi yang terjadi di Jawa Tengah
berjumlah 26.9% dan berdasarkan diagnosis atau gejalanya 11.2% (Kementrian Kesehatan RI,
2013).

Di Jawa Tengah sendiri, tepatnya di wilayah Sukoharjo merupakan salah satu wilayah
yang memiliki jumlah penderita rheumatoid arthritis yang masuk dalam kategori cukup tinggi,
berdasarkan data Dinas Kesehatan Sukoharjo di tahun 2016 terdapat 1.326 penderita
rheumatoid arthritis (Dinas Kesehatan Sukoharjo, 2016).

Rheumatoid arthritis (RA) merupakan penyakit autoimun sistemik yang penyebabnya

belum diketahui. Penyakit ini merupakan peradangan sistemik yang paling umum ditandai
dengan keterlibatan sendi yang simetris, berlangsung kronik dan mengenai lebih dari lima sendi
(poliartritis). Insidensi RA tampaknya terus menurun dalam 40 tahun terakhir, namun tetap
memiliki beban ekonomi yang signifikan baik bagi pasien maupun sistem kesehatan secara
 2

umum. Secara keseluruhan, beban ekonomi RA dipengaruhi oleh morbiditas, disabilitas jangka
panjang, dan biaya pengobatan. Meskipun demikian, pengaruh RA terhadap mortalitas
dianggap cukup rendah dibandingkan kondisi autoimun lainnya. Rata-rata pasien RA di negara
maju seperti Amerika Serikat dan Inggris mengeluarkan biaya langsung sekitar 5.700 USD per
tahun dalam biaya medis langsung (Cooper, 2000).

Wanita memiliki risiko dua kali lipat menderita RA dibandingkan pria, dengan
prevalensi sekitar 1,06% pada wanita dan 0,61% pada pria. Insidensi RA meningkat seiring
bertambahnya usia hingga dekade kedelapan kehidupan. Insidensi tertinggi ditemukan pada
usia 55-64 tahun pada wanita dan 75-84 tahun pada pria. Prevalensi RA bervariasi antar
populasi yang berbeda, dengan prevalensi terendah di negara-negara Asia dan tertinggi pada
populasi Amerika. Hal ini menyiratkan adanya faktor genetik yang memainkan peranan
penting dalam patogenesis RA (Gibofsky, 2012).

Rheumatoid arthritis memiliki manifestasi klinis yang luas serta berbagai

komplikasi yang dapat menyebabkan disabilitas serta morbiditas yang signifikan bagi
penderitanya. Intervensi dini dapat memperbaiki prognosis jangka panjang secara signifikan
pada persendian serta komponen sistem muskuloskeletal lain yang terpengaruh. Saat ini,
terdapat berbagai modalitas terapi yang efektif dalam manajemen RA, termasuk terapi
farmakologis dan nonfarmakologis. (Yudodiharjo, Sri, 2012)

Pada makalah ini akan dibahas tentang salah satu terapi farmakologis yang saat ini
dianggap efektif dalam tata laksana penderita rheumatoid arthtritis yaitu metotrexate.
 3

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Pengertian

Rheumatoid arthritis (RA) merupakan suatu penyakit inflamasi autoimun kronis yang
dapat mempengaruhi berbagai sistem organ tubuh, namun terutama mengenai persendian yang
dilapisi oleh synovium, suatu jaringan khusus yang berfungsi untuk memberikan suplai nutrisi
serta lubrikasi persendian. Distribusi sendi yang terpengaruh sangat khas pada RA, umumnya
mempengaruhi persendian kecil pada tangan dan kaki, dengan distribusi simetris pada kedua
sisi tubuh, walaupun dalam praktiknya, sendi manapun dalam tubuh dapat dipengaruhi
(National Collaborating Centre for Chronic Conditions (UK), 2009).

2.2 Penatalaksanaan Obat Rheumatoid Arthritis

 Methotrexate (MTX) : diberikan 7.5 mg per minggu. Dosis dapat dinaikkan sesuai
respon terhadap pengobatan, hingga maksimal 20 mg/ minggu.

a. Sifat dan Rumus Kimia Methotrexate

Methotrexate adalah obat untuk mengatasi berbagai jenis kanker. Obat ini juga
digunakan untuk mengobati rheumatoid arthritis dan psoriasis yang parah dan tidak
dapat ditangani dengan obat-obatan [Link] mampu menekan pertumbuhan
sel tidak normal di dalam tubuh, terutama sel kanker, sel kulit, dan sel sumsum tulang.
Methotrexate termasuk ke dalam jenis obat yang penggunaannya harus dipantau secara
ketat oleh dokter, karena dapat menimbulkan efek samping serius dan membahayakan
nyawa.

Rumus Kimia Methotrexate

Jurnal Farmasi Klinik Indonesia. 2018;7(2):108-114

 4

Farmakologi Umum

Metotreksat yang masuk kedalam tubuh, kemudian akan diserap ke dalam sel.
Methotreksat yang terserap kemudian akan dipecah menjadi adenosine. Dengan adanya
penambahan jumlah adenisin melalui pemecahan methotreksat akan terjadi peningkatan
jumalah adenosine didalam sel. Adenosine merupakan senyawa endogen yang diproduksi oleh
sel dan jaringan yang bertanggungjawab terhadap stress fisik ataupun yang diakibatkan oleh
metabolit, sehingga adenosine merupakan senyawa endogen yang berperan sebagai agen anti-
inflamasi. Kemampuan methotreksat sebagai anti-inflamasi ditunjukkan dengan adanya
gugusan adenine yang dilepaskan dari metotreksat (Limanto,2012).

Farmakodinamik

Metotreksat adalah antimetabolit dari jenis antifolat . Diperkirakan mempengaruhi

kanker dan rheumatoid arthritis oleh dua jalur yang berbeda. Untuk kanker, metotreksat secara
kompetitif menghambat dihydrofolate reductase (DHFR), suatu enzim yang berpartisipasi
dalam sintesis tetrahidrofolat .Afinitas metotreksat untuk DHFR adalah sekitar 1.000 kali lipat
dari folat. DHFR mengkatalisis konversi dihydrofolate menjadi tetrahydrofolate [Link]
folat diperlukan untuk sintesis de novo timid nukleosida , yang dibutuhkan untuk sintesis
[Link] itu, folat sangat penting untuk biosintesis dasar purin dan pirimidin , sehingga
sintesis akan terhambat. Metotreksat, oleh karena itu, menghambat sintesis DNA , RNA ,
timidilat , dan protein . .( Jurnal Farmasi Klinik Indonesia,2014)

Untuk pengobatan rheumatoid arthritis, penghambatan DHFR tidak dianggap sebagai

mekanisme utama, tetapi lebih dari beberapa mekanisme tampaknya terlibat, termasuk
penghambatan enzim yang terlibat dalam metabolisme purin , yang mengarah ke akumulasi
adenosin ; penghambatan aktivasi sel T dan penekanan ekspresi molekul adhesi antar sel oleh
sel T ; regulasi sel B selektif; meningkatkan sensitivitas CD95 dari sel T yang diaktifkan; dan
penghambatan aktivitas metiltransferase, yang menyebabkan penonaktifan aktivitas enzim
yang relevan dengan fungsi sistem kekebalan [Link] lain MTX adalah
penghambatan pengikatan interleukin 1-beta dengan reseptor permukaan selnya.( Jurnal
Farmasi Klinik Indoneisa,2014)
 5

Indikasi

Metotreksat digunakan sebagai terapi RA, baik severe, active, classical, atau definite
RA yang tidak responsif atau intoleran terhadap pengobatan konvensional. Metotreksat
menghasilkan remisi berupa penurunan gejala seperti rasa nyeri dan dapat menghambat
aktivitas penyakit atau mencegah kerusakan sendi.( Jurnal Farmasi Klinik Indoneisa,2014)

Kontraindikasi : The American College of Rheumatology, 2008

 Studi telah menunjukkan bahwa jenis obat dalam kategori ini berisiko tinggi
menyebabkan kecacatan permanen pada janin. Obat ini tidak boleh digunakan
pada wanita hamil dan sedang [Link] dapat terserap ke dalam
ASI, sehingga tidak boleh digunakan saat menyusui.
 Selain itu: neonatus, riwayat alkoholik, penyakit hepar (hepatitis dan sirosis),
penyakit paru, diskriasias darah (anemia, leukopenia, trombositopenia).
Pengobatan dihentikan jika WBC <3.0x10 E/L; platelet <100 x 10 E/L; WCC
<3.5 x 109; neutrofil <1.5 x 109/L; HIV/AIDS; penyakit infeksi aktif
(tuberkulosis dan pielonefritis); pasien dengan ClCr <10 mL/menit; pasien
dengan nilai bilirubin >5 mg/dL.
 Hati-hati menggunakan methotrexate jika Anda menderita penyakit liver,
kelainan sumsum tulang, kolitis ulseratif, dan AIDS.
 Beri tahu dokter jika pernah atau sedang menderita gangguan ginjal, penyakit
jantung, fibrosis paru, tukak lambung, kekurangan asam folat, dan penyakit
infeksi.
 Beri tahu dokter jika sedang menjalani pengobatan kanker dengan radiasi atau
radioterapi. Methotrexate dapat meningkatkan risiko munculnya efek samping
terapi radiasi dan menyebabkan kerusakan pada kulit, tulang, atau bagian tubuh
lainnya.
 Sebelum menjalani prosedur operasi, termasuk operasi gigi, beri tahu dokter
bila Anda sedang menggunakan methotrexate.
 Jika terjadi reaksi alergi atau overdosis, segera temui dokter.
 6

Monitoring penggunaan

Monitoring: terapi MTX dihentikan apabila terjadi: (Jurnal Farmasi Klinik Indonesia, 2014)

1) Anemia: MCV >100 µm3/jumlah sel yang mengindikasikan defisiensi asam folat;
Leukosit <3.500/mm3 dan terapi dimulai satu minggu setelah normal; Platelet <100.000/mm3
dan terapi dimulai kembali setelah 3 minggu dengan dosis 50–75% dari dosis normal.

2) Hepatotoksik: Nilai SGPT mengalami peningkatan. Pemeriksaan ALT dilakukan

selama 1 minggu setelah dosis terakhir. Apabila terjadi peningkatan secara persisten, MTX
digunakan kembali setelah 1–2 minggu dan ALT diperiksa kembali. Apabila ALT meningkat
maka selama 2–3 bulan dilakukan biopsi hepar.

3) Nefrotoksisitas: Kontraindikasi pada pasien dengan nilai ClCr < 10 mL/ menit.

4) Toksisitas paru: Batuk kering dan sesak napas.

Rekomendasi dosis

Metotreksat untuk dewasa adalah 7,5 mg satu kali seminggu atau 2,5 mg tiga kali
seminggu dan dapat diminum paling tidak 12 jam dari dosis sebelumnya. Dosis MTX tidak
diperbolehkan lebih dari 20 mg seminggu. Dosis MTX injeksi adalah 25 mg per 1 mL,
diinjeksikan di bawah kulit. Pasien dengan ClCr 61–80 mL/menit sebanyak 75% dosis dewasa
normal; ClCr 51–60 mL/menit sebanyak 70% dosis dewasa normal; dan ClCr 10–50 mL/menit
sebanyak 30–50% dosis dewasa normal. Apabila nilai bilirubin 3,1–5 mg/dL atau transaminase
>3 kali ULN, dosis MTX yaitu 75% dosis dewasa [Link] dilakukan konversi nilai

SCr menjadi ClCr menggunakan rumus Cockroft-Gault yaitu: (Jurnal Farmasi Klinik
Indonesia,2014 )

ClCr = (140-usia) x BM x GF

SCr x 72

Keterangan:

BM: Body Mass

GF :Gender Factor (perempuan=0,85; laki-laki=1)

 7

Farmakokinetik

Mekanisme kerja dan Pola ADME

Metotreksat yang masuk kedalam tubuh, kemudian akan diserap ke dalam sel.
Methotreksat yang terserap kemudian akan dipecah menjadi adenosine. Dengan adanya
penambahan jumlah adenisin melalui pemecahan methotreksat akan terjadi peningkatan
jumalah adenosine didalam sel. Adenosine merupakan senyawa endogen yang diproduksi oleh
sel dan jaringan yang bertanggungjawab terhadap stress fisik ataupun yang diakibatkan oleh
metabolit, sehingga adenosine merupakan senyawa endogen yang berperan sebagai agen anti-
inflamasi. Kemampuan methotreksat sebagai anti-inflamasi ditunjukkan dengan adanya
gugusan adenine yang dilepaskan dari metotreksat (Limanto,2012).

Distribusi obat dipengaruhi oleh obat lain yang berkompetisi terhadap ikatan dengan
protein plasma. Misalnya methotrexate, phenytoin, sulfonylurea, dan warfarin dari ikatannya
dengan [Link], chloral hydrate, trichloracetic acid (metabolit chloral hydrate),
mengikat erat plasma albumin. (The American College of Rheumatology, 2008)

Arthritis rheumatoid adalah suatu penyakit yang menyerang respon imunologi. Leukosit adalah
bagian sistem imun tubuh yang secara normal dibawa ke sinovium dan menyebabkan reaksi
inflamasi atau sinoviositis saat antigen berkenalan dengan sistem imun. Ketika terjadi arthritis
rheumatoid maka akan menyebabkan inflamasi pada sel dimana kerja dari metotreksat adalah
melawan atau menghambat pembentukan inflamasi (Anggi, 2010).

Injeksi dari metotreksat akan mempengaruhi beberapa organ tubuh terutama pada ginjal
sebesar 99% dan 67% pada hati. Setelah itu metotreksat akan melewati pembuluh darah dimana
ketika sel darah menangkap gugus dari metotreksat, metotreksat akan berperan sebagai analog
dari asam folat lalu bersaing dengan reseptor folat kemudian masuk ke jalur asam folat.
Memasuki sel melalui mekanisme transpor aktif dan difusi terfasilitasi di dalam sel, ia diubah
menjadi polyglutamate MTX oleh sintase folylpolyglutamyl. Polyglutamate MTX reversibel
menghambat reduktase dihydrofolate tetapi juga menghambat enzim lainnya, terutama sintase
timidilat dan 5-aminoimidazole-4-karboksamida ribonucleotide (Aicar) transformylase. Folat
berkurang (tetrahydrofolate [THF]) yang terlibat dalam sintesis de novo dari prekursor purin
 8

dan pirimidin. Setelah itu mensintetis AMP dan GMP yang kemudian membentuk sintesis
DNA dan RNA (Christian, 2009).

Kemudian menyebabkan poliferasi sel atau perbanyakan sel. Sel darah terutama
leukosit yang membawa metotreksat akan menghambat terjadinya inflamasi secara perlahan-
lahan. Kemudian leukosit yang mengandung Polyglutamate MTX akan memetabolisme obat
dengan respon yang maksimal. Selain itu efek samping dari metotreksat adalah GI stress dan
hepatotoksik. Kontribusi dari efek samping lainnya yaitu mereduksi enzim Methylen
Tetrahidrofolat Reductase (MTHFR). Enzim MTHFR berfungsi sebagai pemberi informasi
mengenai banyaknya metotreksat yang terkandung dalam darah (Yudodiharjo, 2012).

Mekanisme eliminasi interaksi obat dapat terjadi pada proses ekskresi melalui empedu
dan pada sirkulasi enterohepatik, sekresi tubuli ginjal, dan karena terjadinya perubahan pH
[Link] dalam ekskresi melalui empedu terjadi akibat kompetisi antara obat dan
metabolit obat untuk sistem transport yang sama. (Yudodiharjo, 2012).

Waktu paruh dan Ikatan Protein

Sebanyak 35-50% obat diikat oleh albumin di sirkulasi. Kadar maksimal dalam darah
tercapai 1-2 jam setelah pemberian. Waktu paruh MTX 6-7 jam, akan tetapi metabolit aktif
utama derivat poliglutamat mengalami waktu paruh yang lebih panjang. Oksidasi hepatal
membentuk 7-hydroxylmethotrexate, suatu metabolit minor.1 Total 50-90% obat
diekskresikan melalui urin setelah 24 jam, dengan prosentase yang rendah dalam sirkulasi
entero-hepatik.( Jurnal Farmasi Klinik Indonesia, 2014 )

Bioalvailabilitas

MTX yang diberikan secara oral telah ditemukan memiliki penyerapan usus jenuh dan
farmakokinetik nonlinear. Ini mungkin memiliki dampak yang relevan pada ketersediaan
hayati obat dan kemanjuran klinis.( Vena GA, Cassano N, Iannone F, Volume 2018:14) Pages
105—116 )

Bukti saat ini menunjukkan bahwa MTX yang diberikan secara parenteral
menghasilkan penyerapan cepat dan lengkap, kadar serum lebih tinggi, dan paparan variabel
lebih sedikit dibandingkan dosis oral. Tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik dari
bioavailabilitas relatif antara SC dan pemberian MTX intramuskuler yang terdeteksi pada enam
pasien dengan [Link] pula, kesetaraan SC dan dosis intramuskuler sebelumnya
ditunjukkan pada lima pasien dengan RA, diobati dengan MTX 12,5-25 mg setiap minggu. ,
 9

yang menerima dua perawatan pada dosis yang sama, terpisah 1 minggu, diberikan secara acak.
Secara khusus, tidak ada perbedaan dalam parameter farmakokinetik (konsentrasi puncak,
waktu untuk mencapai konsentrasi puncak, dan area di bawah kurva waktu vs konsentrasi)
untuk injeksi intramuskuler dan SC. Mengingat bioekivalensi dari dua formulasi, rute SC
memiliki, oleh karena itu , telah dianggap sebagai cara yang lebih nyaman dan tidak terlalu
menyakitkan dalam pemberian MTX dosis rendah.( Vena GA, Cassano N, Iannone F, Volume
2018:14) Pages 105—116 )

Berbagai studi farmakokinetik secara konsisten menunjukkan bahwa pemberian SC pada MTX
menghasilkan bioavailabilitas obat yang secara signifikan lebih tinggi dibandingkan dengan
rute [Link] meta-analisis telah menunjukkan bahwa, dibandingkan dengan pemberian
oral, pengobatan RA. dengan SC MTX secara signifikan terkait dengan peningkatan area di
bawah kurva konsentrasi plasma ke konsentrasi terakhir yang diamati pada waktu dan
pengurangan waktu untuk mencapai konsentrasi maksimum yang diamati tanpa perbedaan
yang signifikan dalam konsentrasi plasma maksimum.( Vena GA, Cassano N, Iannone F,
Volume 2018:14) Pages 105—116 )

Ketersediaan MTX yang diberikan secara oral dengan dosis stabil 25 mg / minggu atau
lebih pada orang dewasa dengan RA ditemukan sangat bervariasi dan secara signifikan lebih
rendah daripada yang terdeteksi dengan MTX SC, sesuai dengan sekitar dua pertiga dari
pemberian SC.

Sebuah studi yang lebih baru merekrut pasien RA yang dirawat dengan dosis MTX
yang berbeda dalam rentang terapeutik yang digunakan dalam praktek reumatologi (10-25 mg)
dan menemukan bahwa paparan sistemik MTX oral meningkat pada dosis ≥15 mg / minggu.
Sebaliknya, SC MTX menunjukkan peningkatan dosis proporsional linier dalam paparan
sistemik yang lebih besar daripada MTX oral pada setiap dosis dan tidak meningkat
dibandingkan dosis yang [Link] lokasi pemberian SC (paha dan perut)
menghasilkan paparan obat bioekivalensi.( Vena GA, Cassano N, Iannone F, Volume 2018:14)
Pages 105—116 )

Menurut beberapa penelitian laboratorium dikatakan bahwa hasil kerja dari metotreksat
untuk penderita arthritis rheumatoid sangat membantu dikarenakan strukturnya yg bersifat
analog dengan asam folat sehingga dapat bersaing dengan reseptor folat. (Yudodiharjo, Sri,
2012, Folat Pada Manusia,)
 10

Berikut ini adalah beberapa efek interaksi obat yang dapat terjadi apabila methotrexate
digunakan dengan obat lain: (Yudodiharjo, Sri, 2012, Folat Pada Manusia)

 Peningkatan risiko terjadinya efek samping methotrexate, jika digunakan dengan obat
antiinflamasi nonsteorid (OAINS), aspirin, probenecid, penisilin, aminoglikosida,
sulfamethoxazole, kotrimoksazol, trimethoprim, cisplatin, ciclosporin, dan
omeprazole.
 Penurunan efektivitas asam folat dan fluorouracil.
 Peningkatan efek samping cholestyramine.

Toksisitas : (Perhimpunan Reumatologi Indonesia, 2014)

Efek toksik akibat penggunaan MTX dapat dibedakan menjadi :

1. Efek toksik mayor, yaitu hepatotoksik, kerusakan paru, gangguan renal, dan
abnormalitas bone marrow.
2. Efek toksik minor (20–30%), yaitu stomatitis, malaise, nausea, diare, sakit kepala, mild
alopecia, mudah lelah, perubahan mood, pusing, demam, myalgia, dan poliatralgia.

Efek Samping

Efek samping akibat penggunaan MTX dapat dibedakan menjadi: ( Sargito FK UGM,2014 )

1. Sangat biasa (10%): ulcer mulut, nausea, diare, dan rambut rontok.
2. Tidak biasa (1%): sakit kepala, bone marrow suppression, inflamasi paru dan hepar,
dan gangguan renal.
3. Sangat jarang (0,1%): kantuk dan reaksi anafilaksis.

Pada kasus lain menunjukkan toleransi yang baik terhadap MTX. Intoleransi
gastrointestinal (mual, muntah, diare, anoreksia, stomatitis) merupakan efek samping yang
tergantung dosis dan berespons dengan pemberian folat. Dapat juga terjadi leukopeni dan
peningkatan sementara enzim hepar. (Peter D Kent, Harvinder S Luthra)

Efek samping serius yang meliputi toksisitas paru, hepatotoksisitas, dan limfoma jarang
terjadi. Faktor risiko untuk hepatotoksisitas meliputi obesitas, konsumsi alkohol sedang hingga
berat, diabetes melitus tipe II, riwayat hepatitis kronis, pajanan yang signifikan terhadap obat
hepatotoksik, enzin hepar dengan nilai abnormal yang persisten dan hiperlipidemia.5,6
Reaktivasi tuberkulosis dan hepatitis viruas dapat juga terjadi. Toksisitas ginjal dilapor-kan
terjadi dengan dosis tinggi MTX pada leukemia. (Peter D Kent, Harvinder S Luthra, 2004)
 11

Namun pada studi retrospektif terapi MTX pada anak dengan dermatitis atopik,
sebanyak 83% anak mengalami paling tidak satu efek samping. Efek yang paling sering berupa
peningkatan ringan dan sementara dari trans-aminase, hiperbilirubinemi ringan, dan
abnormalitas hematologi yang bersifat sementara (limfopeni ringan, neutropeni, anemia
normositik). Efek samping gastro-intestinal didapatkan sebesar 29,8%. Efek tersebut tidak
membutuhkan pengurangan dosis ataupun penghentian terapi.3,9 Suplementasi asam folat
dianjurkan sebesar 5 mg per hari setelah makan siang di saat tidak diberikan MTX. Disebutkan
perbedaan waktu pemberian asam folat dapat mempengaruhi efek samping gastrointestinal,
namun hal tersebut masih diperdebatkan. (Venables, P. & Maini, R., 2016)

Gejala Toksisitas dan Penanggulangan

Manifestasi klinis toksisitas termasuk mual, muntah, diare, mucositis, stomatitis,

esofagitis, enzim hati tinggi, gagal ginjal, ruam, myelosupresi (leukopenia, pansitopenia,
trombositopenia), cedera akut paru, takikardia, hipotensi,dan disfungsi neurologis (depresi,
sakit kepala, kejang, disfungsi motorik, gejala stroke-seperti, ensefalopati,koma). (Venables,
P. & Maini, R., 2016)

Efek toksik dapat terjadi jam untuk hari untuk minggu setelah pemberian MTX atau overdosis.

Pengobatan MTX toksisitas meliputi pemberian arang aktif dalam hal terjadi overdosis
baru-baru [Link] gagal ginjal dapat dicegah dengan hidrasi yang memadai dan
alkalinisasi urin dengan natrium [Link] tiga penangkal yang telah digunakan untuk
MTX toksisitas: (Perdoski,2015)

 Leucovorin
 timidin dan
 glucarpidase

1. Leucovorin (asam folinic) adalah bentuk tereduksi dan aktif asam folat. Ini selektif
"menyelamatkan" sel-sel normal dariefek toksik yang disebabkan oleh penghambatan
MTX terhadap produksi berkurang folat. Dosis yang dianjurkan dalamkebanyakan
kasus adalah 100 mg/m2 intravena setiap 3 sampai 6 jam sampai tingkat MTX plasma
kurang dari 0,01mcmol / L atau selama 3 hari atau lebih lama jika tingkat tidak tersedia.
2. Timidin menyelamatkan sel dari efek sitotoksik MTX. Penggunaannya diteliti dan
hanya diberikan bersama dengan terapi lain.
 12

3. Glucarpidase (carboxypeptidase) adalah penangkal yang telah digunakan baru-baru ini

untuk toksisitas MTX dalam kombinasi dengan leucovorin. Mengkonversi MTX
kebentuk tidak aktif dan cepat menurunkan kadar darah MTX. Hal ini diberikan sebagai
bolus tunggal 50 unit / kg intravena lebih dari 5 menit.
 Leucovorin harus dilanjutkan selama 48 jam setelah pemberian glucarpidase.
Hemodialisisdan hemoperfusion telah digunakan untuk menurunkan kadar
MTX. Overdosis intratekal memerlukan langkah-langkah khusus termasuk
drainase cairan serebrospinal dan pertukaran, steroid, dan penangkal.
 13

Contoh penulisan resep untuk terapi Rheumatoid Arthritis :

dr Aisyah . R
SIP : 17700071

Praktek : Jalan Dukuh Kupang Barat I no.168

Telp : ( 031 ) 8675954

Surabaya , 12 Des 2019

R/ Tab Methotrexate 7,5mg No. III

s.1d.d Tabl.I (p.r.n.)
paraf

Pro :
Umur :
Alamat :
 14

Bab III

PEMBAHASAN

Artritis Reumatoid (AR) merupakan penyakit autoimun yang terjadi dalam jangka
panjang dan menyebabkan nyeri, kekakuan gerak, keterbatasan fungsi sendi, dan bengkak. AR
dapat mempengaruhi banyak sendi, sendi-sendi kecil di tangan dan kaki cenderung paling
sering terlibat. Tujuan dari terapi AR tidak hanya mengontrol gejala penyakit, tetapi juga
penekanan aktivitas penyakit untuk mencegah kerusakan permanen. Terapi farmakologi yang
digunakan adalah DMARDs (Disease modifying anti-rheumatic drugs).Golongan DMARDs
yang paling banyak digunakan adalah metotreksat (MTX) karena merupakan obat lini pertama
untuk penyakit AR. (Holoshitz, J., 2010.)

Menurut salah satu jurnal disebutkan bahwa metotreksat memiliki onset yang cepat,
hasilnya dapat terlihat setelah 2-3 minggu terapi. Obat ini memasuki sel sebagai senyawa induk
atau metabolit 7-hidroksi-MTX, melalui folat carrier. Kedua senyawa diubah secara
intraselular menjadi bentuk poligutamat oleh enzim folil poligutamat [Link]
metotreksat poliglutamasi (MTX-PG) dapat memiliki empat bagian asam glutamat baru,
terakumulasi dalam sel dan dipertahankan dalam jangka waktu lama. Pengobatan MTX dimulai
dengan dosis 7,5 -15 mg/minggu dapat mengalami peningkatan 5 mg setiap 2-4 minggu sampai
dosis maksimum 20-30 mg/minggu, tergantung pada respon [Link] pemberian oral,
metotreksat secara cepat dan efisien diabsorbsi pada bagian proksimal usus halus dengan
bioavailabilitas sebesar 64 – 90% dan mencapai konsentrasi puncak dalam waktu 1-2 jam
kemudian menurun hingga tidak terdeteksi setelah 24 jam diberikan. (Holoshitz, J., 2010)

Munculnya efek samping adalah alasan utama penghentian obat. Penggunaan MTX
dosis rendah pada pasien RA dapat dihentikan karena kejadian efek samping telah dilaporkan
dari 10 hingga 37%.Efek samping yang paling umum adalah melibatkan GIT (mual, muntah),
hepatik, CNS (sakit kepala, pusing), dan hematologis. Efek samping terhadap hati ditemukan
pada 12 pasien (8,6%) melalui parameter peningkatan nilai enzim hati berdasarkan ALT lebih
dari 2 kali nilai normal kejadiannya 5,7% dan 3 kalinya kejadiannya 2,9%. Kerusakan ginjal
ditemukan pada 3 pasien (2,1%). Anemia didiagnosis pada 8 pasien (5,7%), leukopenia pada 2
(1,4%), trombositopenia pada 3 (2,1%) dan pansitopenia pada 2 (1,4%) kasus. Efek samping
 15

gastrointestinal terlihat pada 5 (3,6%) dan menunjukkan masalah mukokutan

(2,1%).(Perhimpunan Rheumatologi Indonesia 2014)

Metotreksat (MTX) merupakan asam 4-amino-N10 methyl pteroylglutamat. Secara

struktur MTX sangat menyerupai asam folat, yang merupakan substrat alamiah untuk enzim
dihidrofolat reduktase. MTX secara kompetitif menghambat enzim tersebut,2 MTX digunakan
secara luas untuk terapi pada berbagai kondisi dermatologi. Walaupun awalnya digunakan
untuk psoriasis, ternyata obat tersebut juga efektif untuk vaskulitis jaringan ikat, penyakit
bulosa, serta gangguan limfoproliferatif.1,2 Meskipun banyak ditemukan obat baru, termasuk
obat biologis yang disebutkan merupakan saingan MTX, MTX tetap menjadi pilihan yang
populer di kalangan dokter saat ini, terutama di negara berkembang karena harga yang murah
serta efektivitas dan keamanan cukup baik.( Christian, Pagnoux, 2009 )

Inti dari mekanisme methrotrexate pada bab 2 merupakan analog dari Folat (vitamin
B9) dan harus diaktifkan sebelum pemanfaatan jalur metabolisme satu-karbon diperlukan
untuk sintesis DNA. Hal ini dikurangi terlebih dahulu oleh reduktase dihydrofolate untuk
dihydrofolate (FH2), dan kemudian lagi oleh reduktase dihydrofolate untuk "aktif"
tetrahydrofolate (FH4). FH4 memperoleh karbon dari serin untuk membentuk 5,10-methylene-
FH4. Sintase timidilat kemudian menggunakan 5,10-methylene-FH4 untuk membuat timidin
dari urasil, 5,10-methylene-FH4 diubah kembali menjadi FH2 dalam [Link]
kompetitif menghambat reduktase dihydrofolate sehingga tidak FH2 maupun aktif FH4 dapat
dihasilkan dari folat, juga dapat existing FH2 didaur ulang. Metabolit metotreksat tambahan
menghambat sintase timidilat, sintesis timidin menghambat lanjut. Sel cepat berkembang biak
(misalnya keganasan dan orang-orang di saluran, sumsum tulang gastrointestinal atau kulit)
yang sangat bergantung pada de novo nukleotida penciptaan untuk replikasi DNA dan sintesis
RNA yang paling terpengaruh oleh methotrexate. Karena kemampuannya untuk merusak
replikasi seluler, methotrexate telah menggunakan selain rejimen kemoterapi konvensional
(misalnya karsinoma payudara, koriokarsinoma, limfoma, dan osteosarkoma). Ini termasuk
pengobatan rheumatoid arthritis dan psoriasis, dan sebagai terapi ablatif untuk kehamilan
ektopik. (Peter D Kent, Harvinder S Luthra,2004)

Namun kini dokter lebih memilih Methrotrexate sebagai tata laksana Rheumatoid
arthritis karena mekanisme tersebut yang dinilai efektif dan efisien serta tingkat toksisitasnya
rendah sesuai dengan penelitian yang disebutkan oleh salah satu jurnal.
 16

Pada dasarnya Metotreksat digunakan sebagai terapi RA, baik severe, active, classical,
atau definite RA yang tidak responsif atau intoleran terhadap pengobatan konvensional.
Metotreksat menghasilkan remisi berupa penurunan gejala seperti rasa nyeri dan dapat
menghambat aktivitas penyakit atau mencegah kerusakan sendi namun perlu diperhatikan juga
macam jenis obat – obatan yang lain yang dapat berinteraksi dengan Methrotrexate.
(Perhimpunan Rheumatologi Indonesia 2014)

Selain itu ditinjau dari sisi efek samping penggunaan terapi methrotrexate yang analog
dengan senyawa asam folat maka emberian asam folat pada pasien merupakan hal yang penting
untuk mengatasi defisiensi asam folat akibat penggunaan MTX yang dapat menyebabkan
gangguan regenerasi sel hingga menyebabkan gangguan organ. Pemberian asam folat terbukti
dapat memperbaiki kondisi hepar karena dapat menurunkan kadar enzim yang mengalami
peningkatan akibat penggunaan MTX. (Perhimpunan Rheumatologi Indonesia 2014)

Monitoring SGPT (ALT) penting dilakukan karena penggunaan MTX dihentikan

apabila terjadi peningkatan nilai SGPT (ALT) yang mengindikasikan terjadinya
hepatotoksisitas. Pada pasien dengan kondisi hipoalbumin sebaiknya menghindari penggunaan
MTX. Hal ini disebabkan toksisitas MTX dapat meningkat dikarenakan ikatan MTX dengan
protein albumin yang semakin berkurang. Penggunaan MTX dengan dosis tinggi dapat
meningkatkan toksisitas sehingga pasien sebaiknya menggunakan MTX pada dosis lazim,
yaitu 7,5 miligram. (The American College of Rheumatology, 2013)

Pasien dengan faktor risiko yang dapat menyebabkan toksisitas bone marrow perlu
dilakukan monitoring terhadap komponen hematologi. Hal ini dikarenakan toksisitas bone
marrow dapat menyebabkan gangguan hematologi seperti anemia, leukopenia,
trombositopenia, dan pansitopenia.

Pada penelitian yang dilakukan oleh suatu jurnal telah didapatkan hasil yang
menunjukan kefektifitasan penggunaan obat metrotrexate dengan dosis dan jangka waktu yang
tepat dan diawasi oleh dokter akan meminimalisir efek samping methrotrexate pada pasien
rheumatoid [Link] ini berjudul “HUBUNGAN DOSIS DAN LAMA TERAPI
METOTREKSAT TERHADAP KEJADIAN EFEK SAMPING PADA PASIEN ARTRITIS
[Link] memilih menjadikan jurnal penelitian ini sebagai rujukan dalam pembuatan
makalah karena data nya akurat dan sangat cocok dan sesuai dengan tema yang sedang saya ambil.
 17

Penelitian ini menggunakan rancangan penelitian analitik deskriptif kualitatif ( jenis

kelamin, dosis kumulatif, rata-rata dan dosis maksimal serta lama pengobatan) dan kuantitatif
dengan metode cross sectional. Penelitian telah dinyatakan laik etik dengan no
400/24/K.3/302/2018 oleh komisi etik penelitian kesehatan RSUD dr. Saiful Anwar (RSSA)
Malang. Data diperoleh dari rekam medis pasien dengan cara purposive sampling dan
wawancara langsung. Data rekam medis pasien yang digunakan adalah Maret – Mei 2018
(sesuai kebutuhan 55 pasien) di Poliklinik Reumatologi Instalasi Rawat Jalan RSUD dr. Saiful
Anwar (RSSA) Malang.

Kriteria inklusi pasien adalah usia > 20 tahun laki– laki ataupun perempuan, diagnosa
AR, menggunakan terapi metotreksat oral tunggal minimal 3 bulan, tanpa komplikasi penyakit
Systemic Lupus Erythematosus (SLE), Inflammatory Bowel Disease (IBD), dan kanker serta
setuju berpartisipasi dengan menandatangani informed consent. Kriteria eksklusi pasien adalah
pasien yang merokok/alkohol. Kejadian efek samping yang diamati adalah mual, sakit kepala,
ruam merah di kulit, nyeri perut, diare, sariawan, mulut kering, anemia, leukopenia,
trombositopenia dan peningkatan enzim liver yang didapatkan dari data rekam medik

Kriteria penentuan terjadi efek samping adalah sebagai berikut:

- Anemia = Hb < 12 mg/dL

- Leukopenia = WBC < 5x103/µl

- Trombositopenia = trombosit < 150x103/µl

- Peningkatan enzim = SGOT > 35 U/L; SGPT > 40 U/L

Sedangkan mual, sakit kepala, ruam merah di kulit, nyeri perut, diare, sariawan dan
mulut kering melalui anamnesa pasien. Pengolahan data dilakukan menggunakan uji korelasi
Rankspearman dengan signifikansi (p < 0D)”( The American College of Rheumatology, 2013)

Sampel didapatkan sebanyak 55 orang pasien yang terdiri dari 47 perempuan dan 8
laki-laki. Sampel penelitian berumur 20 – 80 tahun. Mayoritas subjek yang terlibat dalam
penelitian ini yaitu kelompok usia 51 – 60 tahun sebesar 45%. (The American College of
Rheumatology, 2013)
 18

Kesimpulan

Jadi berdasarkan hasil dari penelitian jurnal tersebut dapat ditarik kesimpulan terdapat
hubungan positif yang signifikan antara dosis kumulatif dan lama terapi terhadap efek samping
penggunaan methrotexan serta antara lama terapi dengan kejadian sakit kepala sedangkan efek
samping lain tidak mempunyai hubungan [Link] meningkat dosis kumulatif maka
kejadian yang ditimbulkan juga meningkat, dan semakin meningkat lama terapi maka kejadian
toksisitas ( efek samping ) dan sakit kepala juga meningkat.

Sehingga perlu adanya pengawasan dokter yang kompeten guna tata laksana pemberian
terapi obat methrotexate pada Rheumatoid Arthritis untuk menghindari efek samping dan
[Link] pengawasan dokter yang baik diharapkan pasien mendapat terapi obat sesuai
dosis dan jangka waktu yang tepat sehingga efek obat lebih efisien dan penyakit dapat sembuh
sesuai dengan hasil yang diungkapkan diatas bahwa metrotrxate dianggap efektif dan efisien
guna menyembuhkan penyakit rheumatoid arthritis.
 19

Daftar Pustaka

Anggi, Caesar, 2010, Arthritis Reumatoid, diakses tanggal 11 Desember 2019.

Christian, Pagnoux, 2009, Mechanism of Action, Metabolism, and Pharmacology of

Methotrexate , [Link] /712891_2, diakses tanggal 11 Desember 2019.

Limanto, Kenny, 2012, Review Jurnal Kimia Medisinal Methotrexate Sebagai Obat Alternatif dalam
Pengobatan Rheumatoid Artritis, [Link]
Methotrexate-sebagai-obat-alternatif-dalam-pengobatan-rheumatoid-artritis, diakses tanggal 11
Desember 2019.

Yudodiharjo, Sri, 2012, Folat Pada Manusia, [Link]

Manula, diakses tanggal 11 Desember 2019.

(National Collaborating Centre for Chronic Conditions (UK), 2009).

[Link]
[Link]

[Link]

[Link]

Holoshitz, J., 2010. The Rheumatoid Arthritis HLA-DRB1 Shared Epitope. Current Opinion
in Rheumatology, 22(3), p. 293–298.

Temprano, K., 2016. Rheumatoid Arthritis Clinical Presentation. [Online]

Available at: [Link]

[Accessed 12 Desember 2019].

 20

The American College of Rheumatology, 2008. Rheumatoid Arthritis: Swan-Neck and Boutonnière
Deformity, Hand. [Online]

Available at: [Link]

[Accessed 12 Desember 2019].

The American College of Rheumatology, 2013. Diseases and Conditions: Rheumatoid Arthritis.
[Online]

Available at: [Link]

Conditions/Rheumatoid-Arthritis

[Accessed 12 Desember 2019].

The American College of Rheumatology, 2015. 2015 American College of Rheumatology Guideline for
the Treatment of Rheumatoid Arthritis. Arthritis Care and Research, pp. 1-25.

Venables, P. & Maini, R., 2016. Diagnosis and differential diagnosis of rheumatoid arthritis.

Salliot C, van der Heijde D. Long-term safety of methotrexate monotherapy in patients with
rheumatoid arthritis: a systematic literature research Annals of the Rheumatic
Diseases.2009;68:1100-1104

PerhimpunanReumatologiIndonesia.,DiagnosisdanPengelolaanArtritis, Reumatoid, Perhimpunan

Reumaologi Indonesia, Bandung; 2014.

Peter D Kent, Harvinder S Luthra, and Clement Michet Jr. Risk Factors for
Methotrexate-Induced Abnormal Laboratory Monitoring Results in Patients with
Rheumatoid Arthritis,The Journal of Rheumatology.2004; 31 (9) 1727-1731

Jurnal Farmasi Klinik Indonesia. 2018;7(2):108-114