TUGAS TAKEHOME

ANALISIS FARMASI FISIKO KIMIA

FENTANYL

JULIAN RIZKY SETIAWAN 201651261

Dosen : ARIF HIDAYAT, [Link]. M. Farm., Apt.

JURUSAN FARMASI

INSTITUT SAINS DAN TEKNOLOGI AL-KAMAL

JL. RAYA AL-KAMAL NO. 2 RT 07/ RW 03 KEDOYA SELATAN KEBON JERUK

JAKARTA BARAT

11520 (021) 5813310

 BAB I

TINJAUAN FENTANYL

1.1 Sifat Fisika Kimia

Fentanyl (C22H28N2O) = 336.5

Gambar 1.1 Struktur Kimia Fentanyl

Nama IUPAC : N-phenyl-N-[1-(2-phenylethyl)piperidin-4-yl]

propanamide

Pemerian : Serbuk polimorf berwarna putih atau hampir putih.

Kelarutan : Praktis tidak larut didalam air; mudah larut dalam

alkohol dan metil alkohol.

Kelarutan dalam air : 1:30 – 100 µg/mL PKa : 8,4 Koefisien oktanol/air (Log
P) : 2.3 (pH 7,4) Skin flux : 1 µg/cm2 .h

Stabilitas : Harus terlindung dari cahaya

(Margetts, 2007; Sweetman, 2009)

1.2 Aspek Klinis

1. Mekanisme Kerja

Reseptor µ terdistribusi di spinal cord dan jaringan lain di tubuh. Reseptor-

reseptor tersebut ditemukan paling banyak di amigdala posterior, caudate, putamen
hypothalamus dan lapisan satu, dua dan tiga dari korteks yang mana membentuk korteks
somatosensori. Interaksi dengan reseptor µ pada daerah tersebut menyebabkan
penghambatan pada release neurotransmitter dari terminal afferent primer di spinal cord
dan menyebabkan aktivasi descending inhibitory control di midbrain.

Stimulasi dari reseptor µ oleh fentanil menyebabkan pertukaran GTP menjadi

GDP pada G protein kompleks dan kemudian menghambat adenylate cyclase. Akibatnya
terjadi penghambatan konversi ADP menjadi ATP untuk memproduksi cAMP aktif . Pada
bentuk aktif, cAMP merupakan molekul second messenger yang berperan untuk
menstimulasi terbukanya voltage gate channel Ca2+ yang mengarah pada pelepasan
neurotransmitter, seperti substance P, GABA, dopamin, asetilkolin dan noradrenalin.
Karena cAMP tidak diaktivasi akibat terjadinya ikatan fentanil pada reseptor µ, voltage
gated channel Ca2+ tidak terbuka dan neurotransmitter tidak dilepaskan. Akibatnya,
terjadi penghambatan penghantaran sinyal dari afferent primer ke afferent sekunder.
Sehingga terjadi penurunan persepsi individu terhadap nyeri.

Fentanil juga dapat memberikan efek analgesik dengan berikatan pada GIRK (G
protein-coupled inwardly-rectifying potassium) channel. Ikatan tersebut menyebabkan
terjadinya blokade dari pembukaan voltage gated Ca+ channel, kemudian terjadi
hiperpolarisasi dan menurunnya rangsangan saraf. Akibatnya, penghantaran sinyal nyeri
akan dihambat (Katzung, 2012; Pathan, 2012).

2. Dosis

a. Premedikasi 50-100 mcg (IM) diberikan 30-60 menit sebelum operasi

b. Tambahan pada anestesi regional 50-100 mcg (IM/IV lambat) selama 1-2 menit bila
diperlukan penambahan analgesik.

c. Pasca operasi (ruang pemulihan) 50-100 mcg (IM), dapat diulangi dalam 1-2 jam bila
perlu

d. Tambahan pada analgesik anestesi umum Dosis rendah  2 mcg/kgBB ; Dosis tinggi 
20-50 mcg/kgBB

e. Sebagai anestesi 50-100 g/kgBB

f. Nyeri kronik (indikasi pemberian fentanil dengan sediaan transdermal) Dosis

ditentukan secara individual(tergantung tingkat keparahan nyeri pasien, respon pasien,
terapi analgesik yang sudah diterima pasien sebelumnya, faktor risiko terkait adiksi dan
penyalahgunaan) dengan melakukan titrasi dosis terhadap dosis opioid yang digunakan
sebelumnya. Dosis awal tidak boleh melebihi 25 mcg/jam (Direkomendasikan agar titrasi
dosis dimulai dari dosis paling rendah dengan menggunakan opioid short-acting sebelum
menggunakan fentanil patch).
3. Indikasi

Indikasi pemberian fentanyl adalah seagai analgesik, adjunct untuk anestesi general atau
lokal; depresan saluran nafas terkait manajemen pada pasien yang menggunakan alat
bantu nafas di ICU (Tatro, [Link], 2008; Sweetman, [Link], 2009)

4. Kontra Indikasi

a. Pasien yang mengalami intoleransi terhadap obat-obat golongan opioid

b. Pasien mengalami depresi nafas

c. Pasien mengalami asma akut atau severe

d. Diketahui atau dicurigai mengalami obstruksi saluran cerna, termasuk paralytic ileus

e. Fentanil patch tidak direkomendasikan untuk nyeri akut atau pasca operasi

5. Interaksi

a. Obat-obat inhibitor CYP3A4

Penggunaan bersamaan fentanil dengan CYP3A4 inhibitor dapat meningkatkan

konsentrasi plasma fentanil, sehingga terjadi peningkatan atau perpanjangan efek
[Link] dilakukan penghentian penggunaan dari obat-obat golongan CYP3A4
ihibitor, kadar fentanil dalam plasma akan menurun. Akibatnya dapat terjadi penurunan
efikasi dan withdrawal syndrome pada pasien yang mengalami ketergantungan terhadap
fentanil. Contoh: Antibiotik golongan mkrolid (eritromisin, azitromisin), anti jamur
golongan azol (ketokonazol), protease inhibitor (ritonavir), grapefruit juice.

b. Obat-obat inducer CYP3A4

Penggunaan bersamaan fentanil dan obat-obat golongan CYP3A4 inducers dapat

menurunkan konsentrasi plasma fentanil, sehingga dapat menurunkan efikasi dan onset
dari withdrawal syndrome pada pasien yang mengalami ketergantungan terhadap
[Link] dilakukan penghentian penggunaan dari obat-obat golongan CYP3A4
inducers, kadar fentanil dalam plasma akan meningkat. Akibatnya dapat terjadi
peningkatan atau perpanjang efek terapetik dan juga efek samping. Karena terjadi
peningkatan munculnya efek samping, maka dapat menyebabkan terjadinya depresi nafas
yang [Link]: Rifampin, karbamazepin, fenitoin

c. Benzodiazepin dan CNS Depresan lainnya

Akibat efek farmakologi yang aditif dari penggunaan bersama-sama fentanil

dengan obat-obat dari golongan benzodiazepin dan CNS depresan, termasuk alkohol,
dapat meningkatkan risiko hipotensi, depresi pernapasan, profound sedation, koma
bahkan kematian. Contoh: Benzodiazepin dan agen sedatif/hipnotik lain, anxiolytics
tranquilizers, relaksan otot, general anesthetics, antipsikotik, opioid lain dan alkohol.
6. Efek Samping

Efek samping serius yang dapat muncul dari pemberian fentanil adalah depresi
nafas, efek samping ini dapat terjadi saat pemberian fentanil dengan dosis tinggi. Selain
itu, efek samping umum yang dapat terjadi adalah mual, muntah, konstipasi, mulut
kering, mudah mengantuk dan reaksi hipersensitivitas seperti ruam dan gatal-gatal
(terutama pada pemberian fentanil sediaan patch) (Sweetman, 2009; Katzung, 2012)

1.3 Farmakokinetika

a. Absorbsi

Fentanil dapat diabsorbsi dengan baik di dalam tubuh apabila diberikan dengan rute
subkutan, intramuskular, dan transdermal. Sediaan bentuk per oral cenderung jarang
digunakan karena adanya first pass metabolism effect, sehingga jika fentanil diberikan
secara per oral maka dibutuhkan adanya peningkatan dosis dosis agar tercapai efek
terapetik yang diinginkan.

b. Distribusi

Fentanil sangat larut dalam lemak, mempunyai ikatan dengan protein sebesar 80-85%.
Fentanil dengan cepat meninggalkan kompartemen darah dan terakumulasi dalam
konsentrasi tinggi dalam jaringan yang mempunyai perfusi yang tinggi seperti otak, paru-
paru, hepar, ginjal dan limpa. Fentanil terakumulasi di otot skeletal dan lemak kemudian
dilepaskan secara perlahan kedalam darah. Konsentrasi obat di otot skeletal dapat lebih
rendah, tetapi jaringan ini berfungsi sebagai reservoir utama karena jumlahnya yang
besar. Walaupun aliran darah ke jaringan lemak lebih kecil daripada jaringan dengan
tingkat perfusi yang tinggi, akumulasi dapat menjadi faktor yang penting, terutama
setelah pemberian dengan dosis tinggi atau infusi kontinyu dari opioid yang sangat
lipofilik dan dimetabolisme secara perlahan (eg fentanil). Dalam sebuah studi pada pasien
kanker yang diterapi menggunakan fentanil transdermal, ikatan protein plasma dengan
obat sebesar 95% (dari rentang 75-100%). Volume distribusi dari fentanil adalah sebesar
3-5 L/kgBB (Trivedi, [Link], 2007; Katzung, 2012).

c. Metabolisme

Fentanil dimetabolisme di hepar oleh sitokrom P450 isoenzim CYP3A4 melalui proses
N-dealkilasi menjadi norfentanil dan metabolit inaktif lain yang terhidroksilasi. CYP3A4
juga dapat ditemukan di mukosa usus halus dan berkontribusi dalam terjadinya first pass
metabolisme fentanil ketika digunakan secara per [Link] dan beberapa obat yang
tidak berubah utamanya diekskresi melalui urin. Short duration of action kemungkinan
terjadi akibat redistribusi fentanil kedalam jaringan lebih banyak daripada proses
metabolisme dan ekskresi. Waktu paruh eliminasi yang singkat menunjukkan pelepasan
lambat dari depo di jaringan, yaitu sebesar 3.5 jam. Sekitar 80% fentanil yang dilepaskan
berikatan dengan plasma protein (Trivedi, [Link], 2007; Katzung, 2012).
d. Eliminasi

Fentanil (lebih dari 90%) dieliminasi dalam bentuk N-dealkilasi dan hidroksilasi
metabolit inaktif. Kurang dari 7% dari dosis yang diberikan, diekskresi di dalam urin
dalam bentuk tidak berubah, dan hanya sekitar 1% diekskresi di feses dalam bentuk yang
tidak berubah. Sebagian besar metabolit diekskresi lewat urin. Total klirens fentanil dari
plasma sebesar 0,8-1,0 ml/menit/kgBB (Katzung, 2012)..