Kasus 1

1. Apa persyaratan yang dibutuhkan untuk perizinan kepada regulator terkait

pemindahan lokasi karna adanya peningkatan kapasistas produksi?

PERSYARATAN DOKUMEN YANG DISERAHKAN

1. Hasil evaluasi SMF/inspeksi ( bila A. dokumen administratif informasi
diperlukan) produk dan penandaan
1. informasi produk (jika perlu)
2. penandaan pada kemasan (jika
perlu)
2. hasil inspeksi CPOB 2 tahun terakhir B. dokumen mutu
memuaskan 1. proses pembuatan dan kontol proses
3. tidak ada perubahan formula, sumber 2. flowchart proses produksi dari awal
bahan baku zat aktif dan zat tambahan, sampai pengemasan
proses produksi, sepessifikasi obat, dan 3. laporan hasil validasi proses
spesifikasi bahan kemasan pembuatan obat pada tempat baru
4. validasi proses pembuatan obat sudah 4. laporan hasil validasi/verifikasi
dilakukan sesuai protokol dari 3 bets metode analisis yang merupakan
obat skala produksi, atau minimum 1 transfer metode dari tempat lama ke
bets obat skala pilot dan komitmen tempat baru
validasi proses 3 bets produksi pertama 5. hasil analisis bets obat
dengan prediksi waktu penyerahannya, 6. perbandingan data analisis bets
(untuk produk biologi : laporan validasi antara tempat produksi sebelumnya (3
proses minimal 3 bets skala produksi) bets obat skala produksi) dan yang
5. transfer metode analisis dari tempat saat ini diajukan (minimum dari 2
lama ke tempat baru sudah memenuhi bets obat skala produksi/ 1 obat skala
syarat produksi dan 2 bets obat skala pilot)
6. uji stabilitas sudah dilakukan sesuai 7. perbandingan data profil disolusi
protokol dengan minimal 2 bets skala antara obat dari temat produksi lama
pilot atau skala produksi dengan data dan baru (jika perlu)
8. laporan stabilitas obat dan komitmen
stabilitas obat jika laporan stabilitas
obat belum lengkap.
Kasus 2
2. Bagaimana persyaratan validasi yang sesuai terkait penggunaan sampel untuk
validasi hanya ½ dari batch size komersial?

a. Validasi tradisional
“Pada umumnya bets yang diproduksi untuk validasi proses hendaklah berukuran sama
dengan bets dimaksudkan untuk skala komersial dan penggunaan ukuran bets lain hendaklah
dijustifikasi”

b. CPOB hal 128 poin 12.42 tentang Validasi proses

“Untuk validasi proses produk yang ditransfer dari satu lokasi lain atau pindah fasilitas dalam
lokasi yang sama, pendekatan Bracketing dapat mengurangi jumlah bets validasi. Namun,
pengetahuan produk yang sudah diproduksi termasuk isi dari validasi sebelumnya hendaklah
tersedia. Kekuatan, ukuran bets, dan ukuran kemasan/ jenis wadah yang berbeda juga dapat
menggunakan pendekatan Bracketing juga telah dijustifikasi”

c. CPOB hal. 126 poin 12.39

“Dalam pendekatan tradisional, jumlah bets produk diproduksi dalam kondisi rutin untuk
memastikan reprodusibilitas”

d. CPOB hal. 128 poin 12.52

“Tanpa mengurangi persyaratan pada butir 12.53 pada umumnya minimal produksi 3 bets
berturut-turut dalam kondisi rutin dapat merupakan validasi proses…”

e. CPOB hal 138 poin 12.54

Solusi :
1. Validasi proses tradisional dilakukan dari mulai tahapan Penimbangan, Mixing, Filling,
dan Packing.
2. Validasi Proses tradisional menggunakan Batch size sesuai dengan batch size yang
dipasarkan yaitu sebanyak 5000 ampul
3. Validasi proses yang dilakukan berdasarkan CPOB 2018 dilakukan dalam 3 batch berturut-
turut.
Kasus 3
3. Bagaimana persyaratan pembuatan /produksi sediaan steril?

a. Penimbangan bahan baku produk steril di ruang kelas D

3.9 Penimbangan bahan awal dan perkiraan hasil nyata produk dengan cara penimbangan
hendaklah dilakukan di area penimbangan terpisah yang didesain khusus untuk kegiatan
tersebut. Area ini dapat menjadi bagian dari area penyimpanan atau area produksi.
5.63 Ruang timbang dan penyerahan hendaklah dipertahankan kebersihannya. Bahan awal
steril yang akan dipakai untuk produk steril hendaklah ditimbang dan diserahkan di area steril
(lihat Glosarium: Ruang steril)

b. AC membelakangi timbangan
4.10 Jika udara diresirkulasi ke area produksi, hendaklah diambil tindakan yang tepat untuk
mengendalikan risiko kontaminasi dan kontaminasi silang.

c. Tata letak
3.11 Tata letak ruang produksi sebaiknya dirancang sedemikian rupa untuk:
a) memungkinkan kegiatan produksi dilakukan di area yang saling berhubungan mengikuti
urutan tahap produksi dan menurut kelas kebersihan yang dipersyaratkan;
b) mencegah kesesakan dan ketidakteraturan; dan
c) memungkinkan komunikasi dan pengawasan yang efektif.
AC diletakkan dengan posisi membelakangi penimbangan dapat mempengaruhi kerja dari
alat timbangan sehingga dapat mengganggu kegiatan produksi dan meningkatkan resiko
kontaminasi.

d. Verifikasi tiap seminggu sekali

5.40 Alat timbang hendaklah diverifikasi tiap hari sebelum dipakai untukmembuktikan
bahwa kapasitas, ketelitian dan ketepatannya memenuhi persyaratan sesuai dengan jumlah
bahan yang akan ditimbang.

e. Media fill dilakukan setelah produksi

Aneks 1 (85) Simulasi proses dengan media pertumbuhan untuk validasi awal dan tiap kali
terjadi perubahan proses kritis (untuk proses produksi / pencampuran aseptis), ukuran wadah
baru, perubahan shift, penambahan personil, alat baru atau modifikasi alat yang langsung
kontak dengan produk, dan / atau modifikasi sistem tata udara, hendaklah dilakukan 3 kali
untuk tiap shift dan proses.

f. Particle counter manifold untk ruang produksi produk steril

Aneks1 (7) Untuk tujuan klasifikasi hendaklah dipakai alat penghitung partikel portabel
dengan selang pendek untuk pengambilan sampel, karena akan terjadi presipitasi yang tinggi
dari partikel >5,0 μm apabila menggunakan sistem pengambilan sampel dari jarak jauh yang
menggunakan selang yang panjang. Pada sistem aliran udara unidirectional hendaklah
digunakan sample heads isokinetis.
Alat penghitung sentral dengan probe yang disambungkan dengan selang panjang tidak dapat
lagi digunakan untuk klasifikasi ruang bersih, karena risiko terlalu banyak partikel (terutama
partikel 5 μm) melekat pada dinding selang. Oleh sebab itu alat penghitung partikel portabel
dengan selang pendek atau -lebih diutamakan, bila memungkinkan tanpa selang- hendaklah
digunakan untuk tujuan klasifikasi. kalibrasi dari alat penghitung partikel hendaklah
menyebutkan panjang selang dan jenis bahan (inox / stainless steel atau polimer).
Sistem manifold mungkin tidak cocok untuk pemantauan zona Kelas A karena keterlambatan
respon. Pada saat melakukan pemantauan Kelas A, penting untuk juga mencakup perakitan
alat, karena dampak operator perakit terhadap jumlah partikel besar. Hendaklah Protap yang
menentukan batas waspada dan mendefinisikan tindakan perbaikan dan intervensi yang
diperlukan pada kasus waspada.

g. Pengambilan titik settling plate

Aneks 1(10) Pada area kritis di mana bahan atau produk terpapar ke lingkungan, hendaklah
dilakukan pemantauan kontinu selama proses berlangsung. Sistem pemantauan hendaklah
mampu mendeteksi potensi terjadi penyimpangan jumlah partikel di luar biasa terjadi,
termasuk kejadian yang hanya berjalan sesaat.
Di mana berlangsung kegiatan aseptis, hendaklah sering dilakukan pemantauan misal dengan
cawan papar, pengambilan sampel udara secara volumetris, dan pengambilan sampel
permukaan (dengan menggunakan cara usap dan cawan kontak). Pengambilan sampel selama
berlangsung tidak boleh memengaruhi perlindungan zona. Hasil hendaklah menjadi bahan
pertimbangan ketika melakukan pengkajian catatan bets dalam rangka pelulusan produk jadi.
Permukaan tempat kerja dan personel hendaklah dipantau setelah suatu kegiatan selesai
dilakukan. Pemantauan tambahan secara mikrobiologis juga di luar kegiatan produksi misal
setelah validasi system. pembersihan dan sanitasi.

h. Dilakukan 1 kali selama 6 jam seharusnya dilakukan 2 kali

Keterangan tambahan pada Tabel (pada Butir 19) yang disarankan untuk pemantauan area
bersih selama kegiatan berlangsung: Cawan papar dapat dipaparkan kurang dari 4 jam bila
waktu pengisian ukuran bets kurang dari 4 jam sehingga waktu paparan disesuaikan dengan
waktu pengisian. Batas cfu untuk cawan papar hendaklah ditetapkan sebagai ketentuan
tambahan dan diinterpretasikan sebagai batas untuk tiap cawan papar. Temuan
mikroorganisme lokasi pengambilan sampel kritis di area Kelas A di mana kegiatan aseptis
dilaksanakan hendaklah dilakukan investigasi mendalam; jenis mikroorganisme hendaklah
diidentifikasi dan dijadikan bahan pertimbangan pada pelulusan bets.

i. tekanan udara ruang mixing

3.23 Area di mana dilakukan kegiatan yang menimbulkan debu (misalnya pada saat
pengambilan sampel, penimbangan bahan atau produk, pencampuran dan pengolahan bahan
atau produk, pengemasan produk kering), memerlukan sarana penunjang khusus untuk
mencegah kontaminasi silang dan untuk memudahkan pembersihan.
Tekanan udara ruangan mixing hendaklah lebih rendah dibanding ruangan disekitarnya
sehingga tidak terjadi kecampurbauran atau kontaminasi dari ruang mixing ke luar ruangan.
j. tekanan udara ruang filling
Ruang filling dilakukan pada ruangan kelas A dengan background kelas B dengan tekanan
yang lebi re
Lebih tinggi dibanding ruangan lainnya sehingga tidak teradi kecampurbauran atau
kontaminasi yang masuk ke dalam ruangan filling.
Kasus 4
4. bagaimana persyaratan injeksi ranitidine yang sesuai berdasarkan kompendia?
5.60 sebelum penimbangan dan penyerahan, tiap wadah bahan awal hendaklah diperiksa
kebenaran penandaan, termasuk label pelulusan dari bagian Pengawasan Mutu.

5.61 kapasitas, ketelitian dan ketepatan alat timbang dan alat ukur yang dipakai hendaklah
sesuai dengan jumlah bahan yang ditimbang/ditakar.
5.62 untuk tiap penimbangan/pengukuran hendaklah dilakukan pembuktiankebenaran
identitas dan jumlah bahan yang ditimbang/diukur oleh dua orang personel yang indenpenden
dan pembuktian tersebut dicatat.

5.64 kegiatan penimbangan dan penyerahan hendaklah dilakukan dengan memakai peralatan
yang sesuai dan bersih.

𝐵𝑜𝑏𝑜𝑡 𝑅𝑎𝑛𝑖𝑡𝑖𝑑𝑖𝑛 𝐻𝐶𝑙 𝑦𝑎𝑛𝑔 𝑠𝑒ℎ𝑎𝑟𝑢𝑠𝑛𝑦𝑎 𝑑𝑖𝑡𝑖𝑚𝑏𝑎𝑛𝑔

𝐵𝑀 𝑟𝑎𝑛𝑖𝑡𝑖𝑑𝑖𝑛 𝐻𝐶𝑙
= 𝑥 50 𝑚𝑔 𝑥 5000 𝑎𝑚𝑝𝑢𝑙
𝐵𝑀 𝑟𝑎𝑛𝑖𝑡𝑖𝑑𝑖𝑛
950,87
= 𝑥 50 𝑚𝑔 𝑥 5000 𝑎𝑚𝑝𝑢𝑙
314,40
= 278.999,68 𝑚𝑔

= 278,99 𝑔𝑟𝑎𝑚 ( 𝑘𝑎𝑑𝑎𝑟 𝑅𝑎𝑛𝑖𝑡𝑖𝑑𝑖𝑛𝑒 98,5%)

𝐾𝑎𝑑𝑎𝑟 𝑦𝑎𝑛𝑔 𝑠𝑒ℎ𝑎𝑟𝑢𝑠𝑛𝑦𝑎 𝑑𝑖𝑡𝑖𝑚𝑏𝑎𝑛𝑔 (𝑘𝑎𝑑𝑎𝑟 𝑅𝑎𝑛𝑖𝑡𝑖𝑑𝑖𝑛𝑒 100%)

100%
= 𝑥 278,99 = 283,25 𝑔𝑟𝑎𝑚
98,5%

*batas penyimpangan kadar injeksi ranitidine

- kadar ranitidine yang terdapat pada kasus bahwa garam ranitidine sebesar 98,50%.
Sedangkan dalam pesyaratan FI edisi V adalah 97,5%-110%. Sehingga dapat disimpulkan
bahwa kadar bahan baku ranitidine sudah memenuhi syarat.

- kadar injeksi ranitidine yang diperoleh adalah 88,26%. Sedangkan dalam FI edisi V
persyaratan kadar injeksi ranitidine sebesar 90,0%-110%. Sehingga dapat disimpulkan bahwa
kadar injeksi ranitidine tidak memenuhi syarat.

- tindakan yang harus dilakukan ketika terdapat penyimpangan dalam perhitungan kadar yaitu
dengan membuat laporan penyimpangan.
Kasus 5
5. bagaimana pembuatan dokumen registrasi variasi supaya ijin ekspor diperoleh?
Sumber : Asian Variation Guideline for Pharmceutical Products

Termasuk registrasi variasi mayor (Mav-7) tentang perubahan kapasitas batch size sediaan
steril. Dokumen yang perlu disiapkan:

a. Format tabulasi komparatif dari kumpulan yang diusulkan dan saat ini disetujui formula
pembuatannya.
b. Skema validasi dan/atau laporan proses pembuatan sesuai ASEAN
pedoman pengajuan data validasi proses manufaktur untuk obat
pendaftaran ukuran bets yang diusulkan harus diberikan setelah pengajuan
c. Spesifikasi rilis dan umur simpan dari produk obat
d. Data analisis bets (dalam format tabulasi komparatif) produk obat, setidaknya 2 bets
produksi diproduksi sesuai dengan yang saat ini disetujui dan ukuran bets yang diusulkan
e. Data stabilitas sesuai pedoman ASEAN tentang studi stabilitas produk obat dan
melaporkan jika ada hasil diluar spesifikasi umur simpan (dengan tindakan yang
diusulkan).

6. Bagaimana pembuatan laporan stability yang tepat berdasarkan protocol

stability?

Terlampir
Kasus 6
7. Bagaimana prosedur yang tepat untuk menangani keluhan dan penarikan?

a. Prosedur penanganan dan investigasi keluhan termasuk cacat mutu yang mungkin
terjadi
9.5 Hendaklah tersedia prosedur tertulis yang merinci tindakan yang diambil setelah
menerima keluhan. Semua keluhan hendaklah didokumentasikan dan dinilai untuk
menetapkan apakah terjadi cacat mutu atau masalah lain.
9.6 Perhatian khusus hendaklah diberikan untuk menetapkan apakah keluhan atau cacat mutu
yang dicurigai berkaitan dengan pemalsuan.
9.8 Hendaklah tersedia prosedur untuk memfasilitasi permintaan investigasi mutu dari suatu
bets obat dalam rangka investigasi dugaan efek samping yang dilaporkan.
9.9 Ketika investigasi cacat mutu dimulai, hendaklah tersedia prosedur yang setidaknya
mencakup hal-hal berikut:
1) deskripsi cacat mutu yang dilaporkan.
2) penentuan luas dari cacat mutu. Hendaklah dilakukan pemeriksaan atau pengujian sampel
pembanding dan/atau sampel pertinggal, dan dalam kasus tertentu, peninjauan catatan
produksi bets, catatan sertifikasi bets dan catatan distribusi bets (khususnya untuk produk
yang tidak tahan panas) hendaklah dilakukan.
3) kebutuhan untuk meminta sampel atau produk cacat yang dikembalikan dan bila sampel
telah tersedia, kebutuhan untuk melakukan evaluasi yang memadai.
4) penilaian risiko yang ditimbulkan oleh cacat mutu, berdasarkan tingkat keparahan dan
luas dari cacat mutu.
5) proses pengambilan keputusan yang akan digunakan terkait dengan kemungkinan
kebutuhan tindakan pengurangan-risiko dalam jaringan distribusi, seperti penarikan
bets/produk atau tindakan lain.
6) penilaian dampak dari tindakan penarikan obat terhadap ketersediaannya di peredaran
bagi pasien, dan kebutuhan untuk melaporkan dampak penarikan obat kepada otoritas
terkait.
7) komunikasi internal dan eksternal yang perlu dilakukan sehubungan dengan cacat mutu
dan investigasi.
8) identifikasi potensi akar masalah dari cacat mutu.
9) kebutuhan untuk melakukan identifikasi dan mengimplementasikan Tindakan Korektif
dan Pencegahan yang tepat, dan penilaian terhadap efektivitasnya.

b. Investigasi dan pengambilan keputusan

9.10 Informasi yang dilaporkan terkait kemungkinan cacat mutu hendaklah dicatat, termasuk
semua data yang asli dan rinci. Keabsahan dan luas dari cacat mutu yang dilaporkan
hendaklah didokumentasikan dan dinilai sesuai dengan prinsip Manajemen Risiko Mutu
untuk mendukung keputusan tingkat investigasi dan tindakan yang diambil.
9.11 Jika ditemukan atau dicurigai cacat mutu pada suatu bets, maka hendaklah
dipertimbangkan untuk memeriksa bets atau mungkin produk lain untuk memastikan apakah
bets lain atau produk lain tersebut juga terkena dampak. Terutama hendaklah diinvestigasi
apabila bets lain mengandung bagian atau komponen yang cacat.
9.15 Cacat mutu hendaklah dilaporkan tepat waktu oleh pabrik pembuat kepada pemegang
izin edar dan semua otoritas pengawas obat terkait dalam kasus-kasus di mana cacat mutu
dapat mengakibatkan penarikan atau pembatasan pasokan produk.

c. Analisis akar masalah dan tindakan perbaikan dan pencegahan

9.16 Tingkat analisis akar masalah yang tepat hendaklah diterapkan selama investigasi cacat
mutu. Apabila akar masalah cacat mutu yang sebenarnya tidak dapat ditentukan,
pertimbangan hendaklah diberikan untuk mengidentifikasi akar masalah yang paling
mungkin dan tindakan untuk mengatasinya.
9.18 Tindakan Korektif dan Tindakan Pencegahan yang tepat hendaklah diidentifikasi dan
diambil sebagai tindak lanjut terhadap cacat mutu. Efektivitas tindakan tersebut hendaklah
dipantau dan dinilai.
9.19 Catatan cacat mutu hendaklah ditinjau dan dilakukan analisis tren secara berkala.

d. Penarikan produk dan kemungkinan tindakan penguranganrisiko lain

9.20 Hendaklah tersedia prosedur tertulis yang jika perlu dikaji dan dimutakhirkan secara
berkala, untuk mengatur segala tindakan penarikan atau tindakan pengurangan-risiko lain.
9.22 Pelaksanaan penarikan hendaklah mampu untuk dilakukan segera setiap saat. Dalam
kasus tertentu, untuk melindungi kesehatan masyarakat pelaksanaan penarikan mungkin perlu
dimulai sebelum menetapkan akar masalah dan luas dari cacat mutu.
9.26 Semua otoritas pengawas obat terkait hendaklah diinformasikan sebelumnya jika produk
akan ditarik. Untuk masalah yang sangat serius (misalnya produk yang berpotensi
menimbulkan dampak serius pada kesehatan pasien), tindakan pengurangan-risiko yang cepat
(seperti penarikan produk) hendaklah dilakukan sebelum melapor kepada otoritas pengawas
obat.
9.28 Produk yang ditarik hendaklah diberi identitas dan disimpan terpisah di area yang aman
sementara menunggu keputusan terhadap produk tersebut. Disposisi formal dari semua bets
yang ditarik hendaklah dibuat dan didokumentasikan.
9.29 Perkembangan proses penarikan hendaklah dicatat sampai selesai dan dibuat laporan
akhir, termasuk hasil rekonsiliasi antara jumlah produk/bets yang dikirim dan yang
dikembalikan.
9.30 Efektivitas penyelenggaraan penarikan hendaklah dievaluasi secara berkala untuk
memastikan ketangguhan dan kelayakan prosedur yang digunakan. Evaluasi tersebut
hendaklah diperluas baik dalam hari kerja maupun di luar hari kerja dan saat melakukan
evaluasi hendaklah mempertimbangkan apakah simulasi penarikan perlu dilakukan. Evaluasi
ini hendaklah didokumentasikan dan dijustifikasi.
9.31 Selain penarikan, perlu dipertimbangkan tindakan tambahan untuk mengurangi risiko
yang terjadi akibat cacat mutu. Tindakan tersebut dapat mencakup penerbitan surat yang
memperingatkan tenaga kesehatan profesional terkait penggunaan bets yang berpotensi cacat.
Hal ini hendaklah dipertimbangkan berdasarkan kasus per kasus dan didiskusikan dengan
otoritas pengawas obat terkait.