JOURNAL READING
BIOSIMILAR: PERANANNYA DALAM BIDANG ONKOLOGI
Oleh :
Nindya Nabilah Utami
1702612194
Pembimbing :
dr. Putu Anda Tusta Adiputra, Sp.B(K)Onk
DALAM RANGKA MENGIKUTI KLINIK KEPANITERAAN MADYA
DEPARTEMEN/KSM ILMU BEDAH RSUP SANGLAH
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS UDAYANA
2019
JOURNAL READING
BIOSIMILAR: PERANANNYA DALAM BIDANG ONKOLOGI
Oleh :
Nindya Nabilah Utami
1702612194
Pembimbing :
dr. Putu Anda Tusta Adiputra, Sp.B(K)Onk
DALAM RANGKA MENGIKUTI KLINIK KEPANITERAAN MADYA
DEPARTEMEN/KSM ILMU BEDAH RSUP SANGLAH
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS UDAYANA
2019
KATA PENGANTAR
Puji syukur penulis panjatkan kehadapan Tuhan Yang Maha Esa, karena atas berkah
dan karunia-Nya, journal reading yang berjudul “BIOSIMILAR: PERANANNYA
DALAM BIDANG ONKOLOGI” ini dapat diselesaikan tepat pada waktunya. Journal
reading ini disusun dalam rangka mengikuti Kepaniteraan Klinik Madya di Bagian/KSM
Bedah Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah Denpasar.
Dalam penyusunan journal reading ini penulis banyak memperoleh bimbingan,
petunjuk serta bantuan dan dukungan dari berbagai pihak. Melalui kesempatan ini,
penulisan menyampaikan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada yang terhormat:
1. dr. I Nyoman Semadi, Sp.B, [Link] selaku Kepala Departemen/KSM Ilmu
Bedah FK Unud/RSUP Sanglah.
2. dr. I Made Agus Dwiantara Sueta, Sp.B-KBD selaku Koordinator Mahasiswa
KKM Departemen/KSM Ilmu Bedah FK Unud/RSUP Sanglah
3. dr. Putu Anda Tusta Adiputra, Sp.B(K)Onk selaku pembimbing dalam
penyusunan journal reading ini.
4. Rekan-rekan sejawat (Dokter Residen dan Dokter Muda) di Departemen/KSM
Ilmu Bedah, serta pihak-pihak pendukung lainnya yang telah membantu
pembuatan journal reading ini.
Penulis menyadari bahwa journal reading ini masih jauh dari kata sempurna. Oleh
karena itu kritik dan saran yang bersifat membangun sangat penulis harapkan. Semoga
journal reading ini dapat memberikan manfaat baik bagi petugas kesehatan maupun
masyarakat.
Denpasar, Okt 2019
Penulis
DAFTAR ISI
COVER ....................................................................................................... i
KATA PENGANTAR ..................................................................................... ii
DAFTAR ISI .................................................................................................... iii
DAFTAR GAMBAR ....................................................................................... iv
BAB I PENDAHULUAN ................................................................................ 1
BAB II TINJAUAN PUSTAKA...................................................................... 3
2.1 Definisi........................................................................................................ 3
2.1.1 Obat Biosimilar....................................................................................... 3
[Link] Perbedaan Obat Biosimilar dengan Originator Biologis..................... 3
[Link] Perbedaan Obat Biosimilar dengan Obat Generik............................... 4
2.2 Regulasi Obat............................................................................................. 5
2.3 Kualitas, Keamanan dan Efikasi................................................................. 6
2.4 Manfaat Biosimilar dalam Bidang Onkologi.............................................. 7
2.5 Contoh Produk Biosimilar.......................................................................... 8
BAB III SIMPULAN........................................................................................ 11
DAFTAR PUSTAKA ...................................................................................... 12
3
DAFTAR GAMBAR
Halaman
Gambar 2.1 Langkah Pembuatan Obat Biologis ............................................... 4
Gambar 2.2 Perbedaan Obat Biologis, Biosimilar dan Generik ...................... 5
Gambar 2.3 Biosimilar di Eropa ...................................................................... 9
Gambar 2.4 Biosimilar di Amerika .................................................................. 9
Gambar 2.5 Perkembangan Biosimilar di Indonesia........................................ 9
4
BAB I
PENDAHULUAN
Meningkatnya prevalensi penyakit kronis pada negara-negara di seluruh dunia membuat
tingginya kebutuhan terapi farmakologi biologis. Pengobatan biologis telah berhasil mengobati
penyakit kronis yang mengancam nyawa. Obat-obatan biologis atau originator dikembangkan
dalam organisme hidup dan memiliki protein kompleks dibandingkan obat-obatan yang diproduksi
secara sintetis. Namun, besarnya biaya yang dibutuhkan untuk memproduksi obat-obatan tersebut
sering menjadi penghambat dan pada akhirnya membatasi distribusi dan pemakaian obat-obatan
tersebut terutama di negara-negara berkembang.
Biosimilar adalah produk bioterapi yang serupa pada kualitas, keamanan dan efikasinya
dengan produk referensi yang telah terlisensi atau produk original.1 Biosimilar adalah obat-obatan
yang mengandung bahan aktif yang serupa dengan produk obat biologis atau originator yang
berasal dari organisme hidup. Hal ini termasuk hormon, protein, vaksin dan antibodi monoklonal. 2
Biosimilar harus hampir identik dengan produk referensi biologisnya dalam hal efikasi obat, efek
samping dan imunogenisitasnya. Walaupun proses pembuatan biosimilar masih melibatkan sel
organisme hidup, biosimilar membutuhkan uji klinis yang lebih sedikit dibandingkan dengan
produk biologis originator. Hal ini dapat membantu pemangkasan biaya produksi yang cukup besar
dibandingkan dengan obat-obatan biologis. 3
Biosimilar dapat dikembangkan setelah berakhirnya paten pada produk referensi dan
diharapkan dapat membuat bioterapi tersedia dengan harga lebih terjangkau untuk meningkatkan
penggunaannya dengan memberikan lebih banyak pilihan perawatan. Negara-negara di Uni-Eropa
memiliki riwayat pemakain produk biosimilar yang lama dan didapatkan estimasi penghembatan
biaya sistem perawatan kesehatan sekitar 11,8 hingga 33,4 milyar euro di antara tahun 2007 sampai
dengan 2020. Pada penelitian terbaru disimpulkan bahwa kompetisi pada pengembangan biosimilar
telah secara konsisten menurunkan rerata biaya pengobatan klinis di tempat mereka dikenalkan dan
pada beberapa negara, pasien dapat mengakses pengobatan yang sebelumnya tidak tersedia.1
Untuk mendorong produksi domestik terhadap biosimilar, Badan Pengawas Obat dan
Makanan (BPOM) mengeluarkan panduan tentang biosimilar yang diatur dalam Peraturan Kepala
Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia Nomor 17 Tahun 2015 Tentang Pedoman
Penilaian Produk Biosimilar pada tahun 2015.
5
Indonesia mempunyai pasar farmasi terbesar diantara negara-negara ASEAN. Pasar Farmasi
Indonesia telah mencapai 6 milyar US dolar dengan pertumbuhan sebesar 3-4% pada tahun 2014.4
Pasar pengobatan generik termasuk biosimilar diprediksi akan meningkat setiap tahunnya.
Perkembangan biosimilar secara domestik merupakan isu penting dalam strategi industri farmasi di
Indonesia. Rencana pengembangan produk biosimilar di Indonesia pada tahun 2015-2018 yaitu
perkembangan eritropoetin, G-CSF, insulin dan somatropin.4 Meskipun kebutuhan pengobatan
biosimilar di dunia sangat tinggi namun Indonesia belum berhasil memproduksi biosimilar secara
independen. Berdasarkan hal tersebut, penulis tertarik untuk membhas lebih lanjut mengenai
biosimilar dan manfaatnya dalam bidang onkologi.
6
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Definisi
2.1.1 Obat Biosimilar
Biosimilar seperti yang didefinisikan oleh FDA (Food and Drug Association) Amerika
Serikat adalah produk biologis yang memiliki bahan substansi aktif yang mirip dengan
produk biologis referensi dan terbuat dari organisme hidup termasuk hormon, protein
dan antibodi monoklonalnya. Biosimilar berbeda dalam komponen namun tidak ada
perbedaan bermakna secara klinis antara produk biologis dan produk referensi dalam
hal keamanan, efek samping dan kegunaan produk.3
[Link] Perbedaan Obat Biosimilar dengan Originator Biologis
Obat biologis adalah produk farmasi yang mengandung zat protein dan atau
turunannya yang diproduksi dalam organisme hidup yang dikembangkan dengan
bioteknologi dan biologi molekuler. Obat-obatan ini dirancang untuk
menggantikan substansi dalam tubuh manusia, yang dapat memodulasi respons
imun dan mengatur respons peradangan untuk mengobati banyak penyakit
termasuk kanker, anemia, diabetes, multiple sclerosis, dan penyakit radang yang
diperantarai oleh kekebalan tubuh lainnya. Berbagai macam zat termasuk dalam
kelas obat-obatan ini, seperti terapi rekombinan, antibodi monoklonal, faktor
pertumbuhan dan protein fusi.3 Dalam beberapa tahun terakhir, berakhirnya paten
dan hak kekayaan intelektual lainnya untuk produk biologis mengarah pada pasar
terbuka untuk versi "generik" dari obat biologis. Biosimilar bukan produk serupa
yang sama persis dengan dari obat biologis penggagas atau inovatornya.
Meskipun kedua inovator biologis dan biosimilar menjadi protein di alam
memiliki potensi imunogenik, biosimilar cenderung menghasilkan lebih banyak
reaksi obat yang merugikan daripada produk referensi, imunogenisitas menjadi
yang paling umum di antara mereka; karena biosimilar tidak harus melalui proses
7
persetujuan regulasi yang sama dengan produk inovator.3,4 Gambar berikut adalah
langkah-langkah proses pembuatan obat biologis di pabrik.
Gambar 2.1 Langkah Pembuatan Obat Biologis4
[Link] Perbedaan Obat Biosimilar dengan Obat Generik
Biosimilar bukan obat generik; ada perbedaan di antara keduanya. Obat generik
persis sama dengan produk rujukan mereka dalam semua aspek, karena struktur
kimia obat-obatan kecil (bahan kimia) sepenuhnya diketahui dan dapat
diduplikasi dengan tepat. Sedangkan biosimilar bukan salinan persis dari biolog
inovator karena biologis memiliki struktur heterogen yang kompleks yang tidak
dapat ditiru secara tepat dan proses pembuatannya juga kompleks, sedikit
perubahan pada langkah-langkah pembuatan menghasilkan perbedaan dalam
produk, ketika perbedaannya adalah tidak signifikan secara klinis produk yang
diproduksi disebut biosimilar.4
8
Gambar 2.2 Perbedaan Obat Biologis, Biosimilar dan Generik4
2.2 Regulasi Obat
Obat generik adalah salinan inovator yang jauh lebih murah obat produk. Generik
bisa diproduksi saat paten dari obat inovator telah kedaluwarsa, untuk obat yang tidak
pernah dimiliki paten, di negara-negara di mana paten tidak berlaku, dan di mana
perusahaan generik menyatakan bahwa merek paten perusahaan tidak valid, tidak dapat
diterapkan, atau tidak akan dilanggar. Selain itu, obat generik tidak harus menyuguhkan
data preklinik dan klinis untuk menetapkan keamanan dan keefektifan obat tersebut.
Pabrik obat generik hanya harus mencantumkan ekivalensi farmasi dan bioekivalensi
antara produk generik dan inovator, untuk mendapatkan persetujuan untuk produk
generik mereka.4,5
Namun, pendekatan ini tidak dapat dilakukan ke biosimilar karena zat aktif
biofarmasi adalah kumpulan isoform protein besar dan tidak entitas molekul tunggal,
seperti umumnya berlaku untuk obat molekul kecil konvensional. Jadi zat aktif dalam
dua produk sangat tidak mungkin identik dan, oleh karena itu, tidak seperti itu generik,
biosimilar hanya mirip dan tidak identik dengan obat inovatornya.6
Perbedaan-perbedaan ini menyiratkan bahwa biosimilar seharusnya tidak disetujui
dan diatur dengan cara yang sama seperti obat generik konvensional. Jalur pengaturan
untuk persetujuan biosimilar lebih kompleks daripada untuk produk generik karena
desain penelitian yang valid secara ilmiah untuk menunjukkan kesamaan dari produk
yang sangat tergantung tes analitik yang saat ini tidak cukup canggih untuk mendeteksi
perbedaan struktural yang penting antara inovator dan biosimilar produk. Perbedaan
9
sederhana mungkin memiliki implikasi klinis dan menimbulkan risiko signifikan bagi
keselamatan pasien. Karena itu dianggap perlu bahwa biosimilar harus dinilai
kemanjuran dan keamanan klinis dengan praklinis dan klinis yang valid studi sebelum
persetujuan pemasaran. 2,3,5
Tinjauan regulasi terhadap produksi obat biosimilar berbeda dengan obat generik
atau obat biologis. Pada obat biologis atau originator data primer yang dibutuhkan
untuk mendukung persejutuan pasar adalah dari uji klinisnya. Sedangkan pada obat
biosimilar lebih difokuskan kepada karakterisasi molekul dan studi preklinisnya. Studi
klinis dikonfirmasi dengan dasar studi farmakokinetik dan farmakodinamiknya, serta
imunogenisitas dan toksisitas dengan analisa lebih dalam mengenai keamanan serta
efikasi dalam sebuah uji klinis.6
Selain peninjauan dalam proses produksi dan data pre-klinis, perusahaan obat harus
menyediakan data yang menunjukkan kemiripan dalam farmakokinetiknya dengan obat
referensi. Data ini umumnya didapatkan dengan dosis tunggal pada uji coba crossover.
Studi perbandingan tunggal juga harus dilakukan untuk menunjukkan tidak ada
perbedaan yang signifikan dalam hal keamanan serta efikasi antara produk biosimilar
dengan produk referensi. Syarat persetujuan regulasi produk biosimilar tidak
membutuhkan indikasi untuk dilakukannya uji coba berulang dan apabila disetujui, obat
biosimilar dapat diberikan label yang identik dengan produk referensinya4
2.2 Kualitas, Keamanan dan Efikasi
Kualitas, keamanan dan efikasi dari produk biosimilar harus disetujui oleh regulasi
yang telah ada sebelum mendapatkan persetujuan untuk pemasaran, yang membutuhkan
beberapa uji perbandingan. Badan Obat Eropa (EMA) membutuhkan perbandingan
antara produk biosimilar dengan produk inovatornya untuk menentukan adanya
perbandingan yang signifikan. Perbandingan kualitas antara biosimilar dan produk
inovatornya sangat krusial, karena kualitis protein dari produk akan mempengaruhi
keamanan dan efikasi. Proses pembuatan biofarmasi membutuhkan proses yang,
termasuk mengkloning genetik sekuensi yang sesuai menjadi vektor yang dipilih
dengan cermat, pilihan dari sistem ekspresi sel hingga formulasi dari produk akhirnya.5
Menuju proses pembuatan tertentu yang digunakan, biofarmasi menunjukkan
10
sensitivitas yang hebat, dan variasi dalam kualitas produk umumnya diamati, bahkan
ketika proses yang sama persis manufaktur digunakan. Tantangan tetap ada untuk
menilai dan mengukur perbedaan-perbedaan ini, dan menentukan apakah produk baru
aman dan berkhasiat seperti produk inovator. Selanjutnya, variabilitas bahan sumber
juga telah diketahui mempengaruhi kualitas produk. Demikianlah produk dipengaruhi
oleh sel inang dan pemrosesan langkah selanjutnya. Selain itu, molekul protein bisa jadi
terdegradasi selama langkah pemrosesan dan kotoran dibuat dalam langkah-langkah ini
dapat berkontribusi pada penurunan potensi dan/atau peningkatan imunogenisitas.2,5
Penting untuk melakukan studi preklinis dan klinis untuk mengetahui keamanan,
efikasi dan kualitas dari produk innovator ataupun biosimilarnya. Studi preklinis belum
dapat menunjukkkan potensi immunogenositas klinis pada pasien. Meskipun dilakukan
pendalaman terhadap karateristik biokimia oroduk dan metode non-klinis lainnya untuk
menilai immunogenositas produk, system imun manusia yang tidak dapat diprediksi
masih membutuhkan penilaian yang lebih detail, yang perlu mengandalkan percobaan
klinis. Inilah mengapa percobaan klinis, dengan melakukan uji klinis dan program
pemantauan farmakologi yang panjang masih merupakan cara yang paling diandalkan
untuk menilai immunogenisitas suatu produk.7
2.4 Manfaat Biosimilar Dalam Bidang Onkologi
Terapi biologis untuk kanker digunakan dalam pengobatan berbagai jenis kanker
untuk mencegah atau memperlambat pertumbuhan tumor dan untuk mencegah
penyebaran kanker. Terapi biologis untuk kanker seringkali menyebabkan lebih sedikit
efek samping toksik daripada perawatan kanker lainnya.4
Tujuan terapi biologis untuk kanker adalah untuk mendorong sistem kekebalan
tubuh Anda untuk mengenali dan membunuh sel-sel kanker. Sistem kekebalan tubuh
melawan penyerang, seperti kuman, di seluruh tubuh. Sistem kekebalan juga harus
mengenali sel kanker sebagai tidak normal, tetapi tidak selalu seperti itu. Sel kanker
dapat mengembangkan kemampuan untuk bersembunyi dari sel sistem kekebalan
tubuh. Atau sel-sel kanker dapat menonaktifkan atau menghambat sel-sel sistem
kekebalan tubuh dari bertindak.6,8
Terapi biologis digunakan berdasarkan sistem imun tubuh dan pensinyalan sel.
11
Sistem imun memegang peranan penting dalam terapi biologis dan menentukan
kesuksesan terapi. Secara umum, sistem imun dipercaya dapat mendeteksi dan
menghancurkan sel asing atau sel abnormal untuk mencegah pembentukan tumor.
Namun, sistem imun dapat dimanipulasi oleh sel kanker sehingga sel kanker tidak dapat
dikenali. Untuk mengeliminasi sel kanker, terapi biologis bekerja dengan
mengembalikan daya imun atau memperkuat aktivitas sistem imun untuk menyerang
sel kanker.8
Antibodi monoklonal adalah agen yang efisien dalam pengobatan kanker. Berbeda
dengan antibodi poliklonal, AbM dapat secara spesifik berikatan dengan antigen yang
diekspresikan oleh sel kanker. AbM awalnya diproduksi oleh Kohler dan Milstein pada
tahun 1975. Teknologi ini berkaitan dengan sel hibridoma yang merupakan gabungan
antara sel mieloma dan sel produksi antibodi. Efek pertama dari AbM adalah
merangsang sistem imun untuk menghancurkan sel kanker. Produk komersil dari AbM
ini contohnya termasuk rituximab, alemtuzumab yang bekerja dengan cara berikatan
dengan permukaan sel kanker. Tipe AbM lainnya yang berikatan dengan permukaan
sistem imun untuk merangsang sistem imun adalah ipilimumab pada pengobatan
melanoma. Beberapa AbM lainnya memiliki mekaninsme yang berbeda dengan
berikatan dengan VEGF yang menghambat pertumbuhan pembuluh darah seperti
bevacizumab. Sedangkan pada cetuximab, panitumumab dan trastuzumab bekerja
dengan berikatan dengan EGFR untuk mencegah sinyal EGF yang memiliki fungsi
untuk mendorong pertumbuhan sel kanker.5,6
2.5 Contoh Produk Biosimilar
Badan Obat Eropa (EMA) telah menyetujui 40 produk biosimilar, dengan 15 tersedia
untuk digunakan dalam onkologi (Tabel 2 dan 3). Di Amerika Serikat, obat biosimilar
pada bidang onkologi telah disetujui untuk perawatan suportif dan terapi antikanker
serta beberapa obat biosimilar lain dalam tahap pengembangan 4
12
Gambar 2.3 Biosimilar di Eropa5
Gambar 2.4 Biosimilar di Amerika5
Indonesia sendiri belum ada produsen produk biosimilar yang [Link]
mendorong produksi domestik terhadap biosimilar, Badan Pengawas Obat dan Makanan (BPOM)
mengeluarkan panduan tentang biosimilar yang diatur dalam Peraturan Kepala Badan Pengawas
13
Obat dan Makanan Republik Indonesia Nomor 17 Tahun 2015 Tentang Pedoman Penilaian Produk
Biosimilar pada tahun 2015. Pasar pengobatan generik termasuk biosimilar diprediksi akan
meningkat setiap tahunnya. Perkembangan biosimilar secara domestik merupakan isu penting
dalam strategi industri farmasi di Indonesia. Rencana pengembangan produk biosimilar di Indonesia
pada tahun 2015-2018 yaitu perkembangan eritropoetin, G-CSF, insulin dan somatropin yang bisa
dilihat pada Gambar 2.5.4
Gambar 2.5 Perkembangan Biosimilar di Indonesia3
14
BAB III
SIMPULAN
Biosimilar adalah produk biologis yang memiliki bahan substansi aktif yang mirip dengan
produk biologis referensi dan terbuat dari organisme hidup. Biosimilar berbeda dalam komponen
namun tidak ada perbedaan bermakna secara klinis antara produk biologis dan produk referensi
dalam hal keamanan, efek samping dan kegunaan produk. Biosimilar bukan produk serupa yang
sama persis dengan dari obat biologis penggagas atau inovatornya. Obat generik persis sama dengan
produk rujukan mereka dalam semua aspek, karena struktur kimia obat-obatan kecil (bahan kimia)
sepenuhnya diketahui dan dapat diduplikasi dengan tepat. Sedangkan biosimilar bukan salinan
persis dari biolog inovator karena biologis memiliki struktur heterogen yang kompleks yang tidak
dapat ditiru secara tepat.
Kualitas, keamanan dan efikasi dari produk biosimilar harus disetujui oleh regulasi yang
telah ada sebelum mendapatkan persetujuan untuk pemasaran, yang membutuhkan beberapa uji
perbandingan. Penting untuk melakukan studi preklinis dan klinis untuk mengetahui keamanan,
efikasi dan kualitas dari produk innovator ataupun biosimilarnya.
Terapi biologis untuk kanker digunakan dalam pengobatan berbagai jenis kanker untuk
mencegah atau memperlambat pertumbuhan tumor dan untuk mencegah penyebaran kanker. Terapi
biologis untuk kanker seringkali menyebabkan lebih sedikit efek samping toksik daripada
perawatan kanker lainnya. Tujuan terapi biologis untuk kanker adalah untuk mendorong sistem
kekebalan tubuh Anda untuk mengenali dan membunuh sel-sel kanker.
Badan Obat Eropa (EMA) telah menyetujui 40 produk biosimilar dan di Amerika Serikat,
obat biosimilar pada bidang onkologi telah disetujui untuk perawatan suportif dan terapi antikanker
serta beberapa obat biosimilar lain dalam tahap pengembangan
15
DAFTAR PUSTAKA
1. World Health Organization. Similar biotherapeutic products. [Internet]. [lUpdated
2019 April 25] [Cited: 2019 October 25]. Available from:
[Link]
2. Tabernero J, Vyas M, Giuliani R, et al. Biosimilars: a position paper of the European
Society for Medical Oncology, with particular reference to oncology prescribers.
ESMO Open 2016;1:e000142. doi:10.1136/esmoopen-2016-000142WJCC ABS
3. Wardiana A, Ningrum RA. The emergence of Biosimilars in Indonesia: guidelines,
challenges and prospects. Annales Bogorienses Vol. 20m No. 2, 2016.
4. Sekhon BS, Saluja V. Biosimilars: an overview. Dove Medical Press Ltd. 2011.
5. Lyman GH et al. Rationale, Opportunities and Reality of Biosmiliar Medications.
The New Englah Journal of Medicine 378:21. 2018.
6. Alamchandani RR, Sattigeri BM, Karella PS. Biologics and biosimilars: role in
modern pharmacotherapy and importance of pharmacovigilance. International
Journal of Research in Medical Sciences. 2014.
7. Hus Iwona. Follow-on biologics in oncology – the need for global and local
regulations. Wspolczena Onkologia-Contemporary Oncology 2012; 16 (6): 461-466.
8. Kaida-Yip F, Deshpande KK, Saran T, Vyas D. Biosimilars: Review of current
applications, obstacles, and their future in medicine, World Journal of Clinical Cases.
2018 August 16; 6(8): 161-166.
16