BAB I

PENDAHULUAN

Amenore adalah tidak terjadinya atau abnormalitas siklus menstruasi seorang

wanita pada usia reproduktif. Menstruasi merupakan tanda penting maturitas
organ seksual seorang wanita. Dimana definisi menstruasi adalah keluarnya darah,
mukus dan debris – debris seluler yang berasal dari uterus secara periodik dengan
siklus teratur. Siklus menstruasi pada wanita normal berlangsung teratur, yaitu 21
– 35 hari dengan volume darah yang dikeluarkan selama menstruasi sebanyak 40
ml dan cairan serosa sebanyak 35 ml. Menstruasi merupakan suatu proses yang
kompleks, karena melibatkan berbagai organ, sistem endokrin, hormon – hormon
reproduksi dan enzim.4 Proses menstruasi diregulasi oleh sistem endokrin dan
perubahan hormonal yang terjadi melalui mekanisme timbal balik (feed back
mechanism) antara hipotalamus, pituitari dan ovarium atau yang dikenal dengan
axis endokrin Hipotalamus – Pituitary – Ovarium (HPO).1
Secara umum amenore dibedakan menjadi 2 yaitu amenore primer dan
sekunder. Amenore primer adalah tidak terjadinya menstruasi pertama kali
(menarche) pada usia 13 tahun dengan pertumbuhan seks sekunder normal atau
tidak terjadinya menarche dalam waktu lima tahun setelah pertumbuhan payudara,
apabila terjadi sebelum usia 10 tahun.6,7 Sedangkan, amenore sekunder adalah
berhentinya siklus menstruasi yang teratur selama 3 bulan atau berhentinya siklus
menstruasi yang tidak teratur selama 6 bulan1,2
Dewasa ini, insidensi terjadinya amenore primer mengalami peningkatan.
Berdasarkan data penelitian, insidensi amenore primer di Amerika < 1%.9
Sedangkan, di Indonesia menurut penelitian yang dilakukan oleh Tri Indah
Winarni pada tahun 2009, insidensi amenore primer di Semarang sebesar
11,83%.10 Menurut sejumlah penelitian menyebutkan bahwa persentase frekuensi
penyebab amenore primer antara lain abnormalitas gonadal (50,4%), abnormalitas
hipotalamus dan kelenjar pituitari (27,8%), abnormalitas saluran genitalia
(21,8%), dan hymen imperforata atau septum transversal vagina.1,2
 BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

a. Definisi

Amenore berarti tidak adanya menstruasi. Amenore primer adalah tidak

adanya menarche pada seorang gadis berusia 16 tahun atau lebih. Amenore
sekunder adalah tidak adanya menstruasi selama 6 bulan pada wanita dengan
siklus yang tidak teratur sebelumnya atau 3 bulan pada wanita dengan siklus yang
teratur (21-35 hari).1,2 Menarche adalah periode menstruasi pertama dan dimulai
setelah pengembangan karakteristik seksual sekunder: rambut pubis dan aksila
dan perkembangan payudara (Tahap Tanner). Rata-rata usia menarche adalah 13,5
tahun, namun terdapat perbedaan besar di antara dan di dalam negara. Umumnya,
gadis dari daerah pedesaan di negara negara dengan sumber daya yang rendah
lebih tua saat menarche dibandingkan dengan anak perempuan dari daerah
perkotaan.3

b. Epidemiologi

Diperkirakan bahwa amenorea yang bukan karena kondisi fisiologis

memiliki prevalensi yang berkisar antara 3% sampai 4%. Penyebab yang paling
sering dari amenore ada empat: amenorea hipotalamus, hiperprolaktinemia,
kegagalan ovarium, dan sindrom ovarium polikistik.4

c. Etiopatogenesi

Penyebab utama dari amenorea primer termasuk defek anatomi dari traktus

genitalia, penyebab hipotalamus / hipofisis, insufisiensi ovarium, endokrinopati

dan oligo atau anovulasi kronis.4

2
 Tabel 1. Penyebab umum dari amenorea primer1

1. Defek anatomi dari traktus genitalia

Defek anatomi genitalia termasuk agenesis vagina, septum vagina

transversalis, himen imperforata, agenesis atau disgenesis serviks, hipoplasia atau
aplasia endometrium, sindrom Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser, dan sindrom
insensitivitas androgen.4

a. Agenesis Vagina

Agenesis vagina harus dicurigai pada semua gadis dengan amenorea

primer yang sering menderita nyeri abdomen dan nyeri panggul karena hambatan
anatomi yang menghambat aliran darah. Selanjutnya, kumpulan darah dalam

3
uterus (hematometra) dapat memprovokasi menstruasi retrograde yang mengarah
pada pengembangan perlekatan dan endometriosis.1,4

b. Agenesis Mullerian (Sindrom Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser)

Sindrom Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser adalah kelainan kongenital

pada saluran genital yang diakui sebagai penyebab yang lebih umum dari amenore
setelah disgenesis gonad, yang memiliki insiden 1 / 5.000. Sindrom ini juga
disebut “agenesis mullerian” karena ia ditandai dengan tidak adanya atau
hipoplasia dari derivatif duktus Mullerian. Bahkan, gambaran utama sindrom
Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser adalah sebagai berikut: ovarium normal,
anomali perkembangan uterus mulai dari tidak adanya residu rudimenter dari
uterus dan aplasia dari dua pertiga atas vagina. Lebih lanjut lagi, wanita yang
terpengaruh menunjukkan perkembangan karakteristik seksual sekunder dengan
perempuan kariotipe 46, XX. Ada dua jenis sindrom Mayer-Rokitansky-Küster-
Hauser: Tipe 1 menunjukkan variasi terisolasi, sementara tipe 2 terkait dengan
beberapa kelainan organik yang melibatkan saluran kemih bagian atas (40%
kasus), skeleton (10-12% kasus), sistem pendengaran (10-25% kasus), dan yang
lebihjarangjantung.

4
 Gambar 1. Stadium Tanner, Perkembangan Payudara, Perkembangan Rambut
pubis8

Etiologi sindrom Mayer Rokitansky-Küster-Hauser masih belum pasti: meskipun

di awal disebutkan bahwa ini sindrom adalah hasil dari kelainan sporadis. Baru
baru ini telah diasumsikan latar belakang genetik berdasarkan pada semakin
banyaknya jumlah kasus familial.5

Gambar 2. T2-weighted MRI dari pelvis. Potongan sagital midline menunjukkan

kandung kemih normal di anterior, rektum di posterior, dan ketiadaan lengkap dari

uterus dan vagina.6

5
1) Embriologi

Griffin menggambarkan kemungkinan embriologis sebagai asal dari sindrom

MRKH. Duktus Mullerian (MD, ductus paramesonefrik) berkembang secara
independen terhadap epitel selomik di atas mesonefros. Bagian dari duktus ini
memunculkan infundibulum dengan ostium abdominale berfimbria-nya. Bagian
dari duktus terletak di sepanjang mesonefros sejauh kutub kaudalnya
berkontribusi terhadap ampula dan kurang sering pada isthmus. Di area
mesonefros, MD bergabung dengan duktus Wolffii (WD; duktus mesonefrik).
WD memunculkan ampula dan isthmus. Di bawah kutub kaudal dari mesonefros
serta di luar titik perlekatan ligamentum inguinalis dari mesonefros, kemudian
broad ligament dari uterus, MD berkembang sebagai pertumbuhan dari WD dan
tidak lagi sebagai struktur independen. Sindrom MRKH adalah, dalam
genesisnya, merupakan non-fusi dari MD dengan WD. Hal ini menjelaskan fakta
bahwa dalam kasus klasik dari sindrom MRKH, tuba fallopi dengan bagian yang
sangat kecil dari kornu uteri meluas hanya sejauh hubungan dengan round
ligament dari uterus. Disarankan bahwa penyebab perkembangan sindrom MRKH
bisa berupa kekurangan gestagen dan / atau reseptor estrogen. Ini juga akan
menjelaskan berbagai bentuk vagina rudimenter. Ghirardini dkk menjelaskan
masalah etiopatogenesis pada sindrom MRKH, yang mendukung hipotesis Hauser
dari inhibisi perkembangan duktus mullerian dengan produksi MIF, yang
memungkinkan untuk mempertimbangkannya sebagai bentuk paling ringan dari
pseudohermafroditisme perempuan. Selain itu, istilah yang digunakan untuk
menggambarkan kondisi ini, seperti aplasia mullerian, aplasia duktus mullerian,
agenesis duktus mullerian dan agenesis uterovaginal, mungkin menyesatkan dan
istilah “sindrom disgenesis mullerian” telah diusulkan.7

2) Dasar Genetik dan Molekuler dari MRKH

Pavanello dkk menyatakan bahwa masalah genetik saling terkait dengan

agenesis ginjal unilateral atau bilateral, terutama yang berhubungan dengan

6
anomali mullerian seperti yang dijumpai pada sindrom MRKH. Gennya adalah
tunggal dan autosomal dominan dengan ekspresi yang bervariasi. Ghirardini dkk
menggambarkan tampilan histologis dari uterus rudimenter, endometrium, tabung
uterus, duktus Gartner, round ligament, vagina dan ovarium dalam 10 kasus
sindrom MRKH. Temuan mereka menyarankan bahwa sindrom ini disebabkan
oleh kekurangan reseptor estrogen dan gestagen. Kekurangan ini dapat
menghambat perkembangan lebih lanjut daru duktus mullerian embrionik dan
berperan dalam gangguan diferensiasi selanjutnya dari elemen yang ada. Masih
belum diputuskan mengapa dalam kasus sindrom MRKH perkembangan duktus
mullerian berhenti pada perlekatan ligamentum mesonefrik kaudal. Cramer dkk
melaporkan bahwa agenesis vagina mungkin terkait dengan penurunan aktivitas
galactose-l-phosphate uridyl transferase (GALT). Mereka mempelajari aktivitas
dan genotipe dari GALT pada 13 perempuan dengan agenesis vagina dan ibu
mereka. Mereka menyimpulkan bahwa mutasi GALT janin atau ibu yang
menurunkan aktivitas GALT mungkin berhubungan dengan agenesis vagina dan,
sebagai kemungkinan dasar biologis mereka, mengalami peningkatan paparan
intrauterin dengan galaktosa yang telah dibuktikan pada hewan pengerat dengan
menyebabkan penurunan kelangsungan hidup oosit dan penundaan bukaan vagina
pada keturunan.7

3) Manifestasi Klinis MRKH

Pasien dengan sindrom ini memiliki kariotipe 46XX, genitalia eksterna wanita
yang normal, fungsi ovarium yang normal, ketiadaan parsial atau komplit dari
vagina, dan ketiadaan uterus atau hipoplasia uteri dengan tuba non-kanal
bilateral.8

Secara klinis, presentasi yang paling umum ditandai dengan amenorea primer
pada remaja dengan karakteristik perempuan sekunder yang normal. Hanya dalam
beberapa kasus, di mana pasien memiliki residu rudimenter uterus dengan fungsi
endometrium normal, ada riwayat nyeri berat berulang pada abdomen bagian

7
bawah; Selanjutnya, beberapa remaja dapat menderita tekanan psikologis dari
kehidupan seksual yang gagal. Evaluasi endokrin menunjukkan kadar normal dari
gonadotropin dan steroid seks (estradiol) plasma basal, tanpa tanda-tanda
biokimia dari kelebihan androgen.2,4

Berbagai defek mullerian yang telah dijelaskan adalah agenesis vagina atau
uterus, vagina atau uterus rudimenter / atretik. Ginjal unilateral terkait dengan
50% kasus dan anomali skeletal dengan 12% kasus. Kelainan skeletal yang
dilaporkan adalah anomali fusi dari vertebra, skoliosis kongenital dan deformitas
tungkai, seperti brakhimesofalangi jari, falang distal yang kecil dari digiti, falang
proksimal yang panjang dari digiti dan metakarpal yang panjang dari digiti. Selain
itu, beberapa pasien mungkin memiliki displasia radial yang berbeda dan kelainan
dari karpal.7

Gambar 3. tampilan superior dari pelvis menunjukkan tunas uterus yang

tidak menyatu, tuba fallopi, dan ovarium yang terletak pada masing-
masing sisi pelvis.6

Anomali ginjal unilateral berhubungan dengan 50% pasien. Berbagai anomali

saluran kemih yang dilaporkan adalah agenesis ginjal, ginjal pelvis, anomali fusi,
ginjal tapal kuda dan refluks vesikoureter.7

8
 Dalam sebagian besar kasus, kedua ovarium normal dan wanita yang
terpengaruh memiliki aktivitas seksual yang normal. Kadang-kadang, satu
ovarium dengan tuba falopi ipsilateral mungkin tidak ada. Profil hormon dan
karakteristik seksual sekunder normal dalam kasus sindrom Mayer-Rokitansky-
Kuster-Hauser. Berbagai anomali terkait lainnya yang dilaporkan adalah sindrom
Klippel-Feil, deformitas Sprengel, dan ankilosis stapedial kongenital dan kista
ovarium.7

c. Sindrom Insensitivitas Androgen

Sindrom insensitivitas androgen adalah defek reseptor androgen resesif

terkait X yang langka yang memiliki insiden 1 / 20,000-99,000. Gen yang
bertanggung jawab untuk kondisi ini telah dipetakan pada kromosom Xq11-12,
dan sekitar 30% dari mutasi disebabkan anomali sporadis. Saat ini, tiga varian
sindrom insensitivitas androgen telah diakui berdasarkan pada aktivitas reseptor
androgen: sindrom insensitivitas androgen lengkap, dengan fenotipe yang ditandai
dengan genitalia eksterna wanita yang normal; sindrom insensitivitas androgen
ringan, dengan fenotipe yang ditandai oleh genitalia eksterna laki-laki normal;
sindrom insensitivitas androgen parsial, dengan fenotipe yang ditandai dengan
maskulinisasi genitalia eksterna parsial.4,9

Secara rinci, sindrom insensitivitas androgen lengkap memiliki insiden 1 /

60.000 dan ditandai dengan agenesis kongenital dari uterus dan tidak adanya atau
belum sempurnanya vagina wanita yang menunjukkan perkembangan normal dari
karakteristik seksual sekunder dengan adanya kariotipe 46, XY. Selain itu, pasien
ini menunjukkan kriptorkismus, dengan gonad yang terletak dalam kanalis
inguinalis atau rongga abdomen; testis fungsional dan memproduksi kadar
testosteron dan dihidrotestosteron yang normal. Meskipun biasanya pasien yang
dipengaruhi oleh sindrom insensitivitas androgen lengkap datang dengan
amenorea primer bersama-sama dengan rambut pubis dan aksila yang jarang atau
tidak ada, gadis ini juga dapat menunjukkan hernia inguinalis selama masa bayi
atau masa kanak-kanak. Selain itu, karena tingkat insidensi sindrom insensitivitas
9
androgen lengkap telah dilaporkan 1% -2% pada subyek dengan hernia inguinalis,
beberapa penulis telah menyarankan untuk mempertimbangkan kariotipe pada
setiap gadis dengan massa inguinal.4,9

Insiden keganasan testis telah diperkirakan sebesar 22%, meskipun jarang

terjadi pada subyek yang lebih muda dari 20 tahun. Biasanya, evaluasi endokrin
menunjukkan kadar yang tinggi dari testosteron dan luteinizing hormone plasma
basal, sering bersama dengan kadar estradiol yang tinggi.4,9

Gambar 4. Seorang wanita berusia 30 tahun dengan sindrom insensitivitas androgen

lengkap dengan hernia inguinalis. Tampilan eksternal: wanita, tidak ada rambut pubis dan

aksila, dan payudara yang berkembang baik. Juga ditunjukkan tampilan dari isi hernia

pada sisi kiri: gonad, struktur tubular, dan pita fibromuskular. Histopatologi menunjukkan

jaringan gonad-testikular.10

10
d. Septum Vagina Transversalis
Septum vagina transversalis merupakan obstruksi vagina kongenital. Ada dua
varietas dari septum transversal: parsial dan total; hanya variasi total yang
bertanggung jawab untuk amenorea. Obstruksi dapat terletak di bagian inferior
(16%), sentral (40%) atau superior (46%) dari vagina. Serupa dengan agenesis
vagina, cacat ini juga bertanggung jawab atas nyeri abdomen dan nyeri pelvis
berulang yang berasal dari darah yang terakumulasi dalam uterus dan vagina
(hematokolpos).2 Lokasi septum dapat mempengaruhi waktu presentasi. Septum
di sepertiga bagian bawah vagina memungkinkan distensi vagina yang lebih besar
dan presentasi yang lambat.11
e. Himen Imperforata
Himen imperforata telah diperkirakan memiliki insiden 1/1000.2 Diagnosis
jarang pada masa bayi karena kondisi ini biasanya asimtomatik, meskipun dalam
kasus yang jarang neonatus dapat menderita pembesaran abdomen yang
bermakna. Yang lebih umum, perempuan dengan amenorea akan menerima
diagnosis himen imperforata setelah mengalami nyeri abdomen, hematometra atau
hematokolpos selama periode pubertas.4

Gambar 5. Foto menunjukkan himen yang menggelembung oleh

kumpulan darah menstruasi12

Himen imperforata adalah sebuah anomali yang ketika bermanifestasi selama

periode remaja, biasanya dapat didiagnosis dengan anamnesis menyeluruh dan
11
pemeriksaan fisik. Remaja biasanya datang dengan amenorea primer, pola siklik
dari nyeri abdomen bagian bawah / panggul, dengan atau tanpa gejala seperti
nyeri punggung (38% -40%), retensi urin (37% -60%) atau konstipasi (27%).
Pada pemeriksaan fisik, massa abdomen bagian bawah mungkin teraba, atau
massa pelvis dapat dideteksi pada pemeriksaan rektal bimanual. Diagnosis himen
imperforata sering dapat ditegakkan dengan mudah selama pemeriksaan perineum
ketika himen imperforata yang menggembung dan berwarna kebiruan ditemukan
di introitus. Namun, kondisi tersebut dapat mudah terlewatkan jika anamnesis
yang cermat dan pemeriksaan yang rinci tidak dilakukan. Ini menyoroti
pentingnya mengejar prinsip-prinsip dasar dalam pengobatan, yaitu anamnesis
menyeluruh dan pemeriksaan fisik. Pada anak perempuan yang mengalami nyeri
abdomen, pemeriksaan yang cermat dari introitus, selain pemeriksaan perrektal
wajib dilakukan. Pemeriksaan pencitraan atau laboratorium biasanya tidak
diindikasikan untuk presentasi klasik dari himen imperforata.12
f. Defek anatomi serviks
Defek anatomi serviks merupakan penyebab penting lain dari amenorea
primer. Ada dua jenis kelainan serviks: agenesis dan disgenesis. Kedua defek ini
dapat terkait dengan perkembangan normal dari vagina. Secara rinci, sementara
pada disgenesis pengembangan serviks parsial diamati, pasien agenesis cenderung
datang lebih dini dengan riwayat amenorea primer dan nyeri abdomen bagian
bawah yang berat yang terjadi dengan interval yang tidak teratur.2
g. Hipoplasia atau aplasia endometrium
Hipoplasia atau aplasia endometrium mewakili perkembangan parsial atau
ketiadaan kongenital dari endometrium.4
2. Penyebab Hipotalamus
Penyakit hipotalamus merupakan penyebab paling sering dari amenorea pada
remaja. Bahkan, anak perempuan dengan gangguan hipotalamus rentan terhadap
perkembangan anovulasi kronis, karena sekresi yang tidak memadai dari
gonadotropin-releasing hormone yang menyebabkan rendahnya kadar
gonadotropin dan estradiol plasma basal. Namun, setelah stimulasi dengan
gonadotropin-releasing hormone eksogen, sekresi gonadotropin berada dalam
12
kisaran fisiologis. Amenorea hipotalamus sering memiliki asal disfungsional,
meskipun dalam kasus yang jarang terjadi ia dapat disebabkan oleh kondisi lain
termasuk defisit gonadotropin terisolasi, penyakit kronis, infeksi, dan tumor.2
a. Penyebab disfungsional dari amenorea hipotalamus
Penyebab disfungsional dari amenore hipotalamus termasuk stres psikogenik,
aktivitas fisik yang berlebihan dan gangguan gizi. Sebenarnya mekanisme yang
tepat di mana stres dan kehilangan berat badan yang berlebihan berpengaruh
negatif pada sekresi gonadotropin-releasing hormone masih belum pasti. Namun,
anak perempuan dengan gangguan produksi gonadotropin-releasing hormone
mungkin memiliki beberapa implikasi pada sekresi luteinizing hormone, dari tidak
ada atau penurunan pelepasan hingga pelepasan yang normal atau meningkat.2,13
Stres psikogenik tampaknya menginduksi sekresi kadar yang tinggi dari
corticotrophin-releasing hormone, yang menghambat pelepasan gonadotropin-
releasing hormone.2 Selain itu, gadis yang melakukan aktivitas fisik yang
berlebihan cenderung untuk menunjukkan amenorea hipotalamus dan fase lutein
yang singkat. Kelainan ini disebabkan oleh aktivitas fisik berat dan asupan kalori
yang terbatas yang dibutuhkan untuk menjaga kerampingan. Faktanya, atlet sering
menunjukkan ketidakseimbangan yang kuat di antara asupan gizi dan pengeluaran
energi yang bermakna, terutama dalam disiplin di mana berat badan yang rendah
untuk kinerja dan estetika dibutuhkan.13
Secara khusus, pada atlet ada risiko amenorea tiga kali lebih tinggi daripada
populasi umum, dengan dominasi di antara pelari jarak jauh. Menariknya, kondisi
aneh yang disebut yang “trias atlet perempuan” telah diakui sebagai hasil dari
asupan kalori yang tidak memadai. Kondisi ini termasuk amenorea, gangguan
makan, dan osteoporosis, dan atlet dapat menunjukkan satu atau lebih komponen
dari trias. Oleh karena itu, semua perubahan ini harus diskrining untuk
menegakkan diagnosis dini dan untuk meningkatkan kualitas hidup perempuan
yang terlibat dalam olahraga kompetitif.4
Gangguan makan merupakan penyebab umum lain dari amenorea hipotalamus
fungsional. Sayangnya, gangguan ini meningkat di seluruh dunia dan efek pada
reproduksi lebih dari negatif. Secara khusus, pada wanita aksis reproduksi sangat
13
terkait dengan status gizi dan sangat responsif terhadap stimulasi eksternal karena
pengeluaran energi yang tinggi selama kehamilan dan menyusui. Oleh karena itu,
dalam kondisi kekurangan gizi, reproduksi wanita dapat terganggu dan berlanjut
dalam periode yang lebih baik untuk mempertahankan fungsi yang penting.
Bahkan, penurunan 10% -15% dari berat tubuh normal tampaknya dapat
menyebabkan amenorea. Hingga kini, telah diperkirakan bahwa sekitar 1% -5%
wanita dipengaruhi oleh “amenorea terkait berat badan”. Meskipun mekanisme
bertanggung jawab tidak sepenuhnya jelas, telah diusulkan berat badan minimal
47 kg untuk timbulnya atau pemeliharaan siklus menstruasi. Di antara gangguan
makan yang paling penting, anoreksia nervosa dan bulimia nervosa
mempengaruhi sampai 5% dari wanita usia reproduksi yang menyebabkan
amenore dan infertilitas.14
Secara rinci, anoreksia nervosa telah didefinisikan sebagai berat badan kurang
dari 85% dari berat badan yang diharapkan atau indeks massa kurang dari 17,5 kg
/ m2, restriksi kalori, takut akan peningkatan berat badan dan gangguan persepsi
citra tubuh. Bulimia nervosa telah didefinisikan sebagai pesta makan diikuti
dengan muntah, aktivitas fisik yang intens dan tindakan kompensasi lainnya.
Sekitar 15%-30% dari perempuan yang terkena anoreksia nervosa menunjukkan
amenorea, sedangkan anak perempuan dengan bulimia dapat menunjukkan
oligoamenorrhea juga dengan adanya indeks massa tubuh yang normal.4,14
Mekanisme yang mendasari preservasi atau penghentian regulasi fungsi
neuroendokrin ovarium fisiologis pada anak perempuan dengan anoreksia atau
bulimia masih belum diketahui. Namun, telah diusulkan bahwa terjadinya
gangguan sekresi gonadotropin-releasing hormone dengan perubahan dalam
sistem dopaminergik dan opioid. Baru-baru ini, kadar yang rendah dari luteinizing
hormone dan estradiol telah dibuktikan pada wanita dengan amenorea
hipotalamus, bersama dengan pelepasan gonadotropin yang tidak cukup untuk
memperpanjang perkembangan folikel sampai ovulasi. Selain itu, akhir-akhir ini
ditemukan bahwa leptin, salah satu hormon turunan adiposa yang paling penting
yang memainkan peran kunci dalam mengatur asupan dan pengeluaran energi,
tampaknya benar-benar terlibat dalam memediasi aksis reproduksi. Bahkan,
14
rendahnya kadar leptin telah dilaporkan pada wanita dengan amenorea
hipotalamus. Meskipun masih belum jelas apakah leptin memiliki efek langsung
pada hipotalamus atau menambah ketersediaan substrat metabolik, besar
kemungkinan hormon ini memediasi kedua efek ini.4, 15
b. Defisit gonadotropin terisolasi
Defisit gonadotropin terisolasi merupakan penyebab yang jarang dari amenorea
hipotalamus, termasuk sindrom Kallman dan hipogonadisme hipogonadotropik
idiopatik.4 Sindrom Kallman merupakan penyakit perkembangan heterogen
genetik yang ditandai dengan defisiensi gonadotropin-releasing hormone dan
gangguan perkembangan nervus olfaktorius, bulbus dan sulcus, dengan insidensi
1/40000 anak perempuan dan 1: 8000 anak laki-laki. Gangguan ini dapat bersifat
autosomal dominan dengan penetrasi yang tidak lengkap, autosomal resesif,
resesif terkait X, atau dapat memiliki pola warisan oligogenik / digenik.16 Hingga
kini, lima gen telah terlibat dalam patogenesis penyakit: KAL1, FGFR1, FGF8,
PROKR2 dan PROK2. Namun, jumlah yang lebih kecil (sekitar 30%) dari subjek
yang terkena menunjukkan mutasi pada salah satu gen ini. Wanita yang terkena
menunjukkan hipogonadisme hipogonadik, amenorea dan tidak adanya
karakteristik seksual sekunder bersama-sama dengan hiposmia atau anosmia.
Umumnya, diagnosis dilakukan selama masa remaja berdasarkan pada gangguan
reproduksi dan penciuman. Namun, pasien dengan sindrom Kallman dapat
memanifestasikan karakteristik lebih lanjut serta retardasi mental, ataksia
serebelar, anomali kardiovaskular, perubahan kranio-fasial, agenesis ginjal,
gangguan pendengaran, dan perubahan yang abnormal dari visual spasial.4
Hipogonadisme hipogonadik idiopatik adalah penyakit genetik langka yang
disebabkan oleh defisiensi pelepasan gonadotropin-releasing hormone
hipotalamus; Namun, gangguan ini juga bisa disebabkan oleh gangguan aksi
gonadotropin-releasing hormone dalam sel gonadotropin di hipofisis.
Hipogonadisme hipogonadik idiopatik telah diusulkan diakibatkan anomali
fungsional terisolasi dari sinyal neuroendokrin untuk pelepasan gonadotropin-
releasing hormone atau gonadotropin. Bahkan, pada subyek ini tidak ada
perubahan perkembangan atau anatomi aksis hipotalamus-hipofisis-gonadotropin
15
yang telah dijelaskan; pasien yang terkena menunjukkan penciuman yang normal
dengan adanya fenotipe yang berasal dari gonadotropin pra dan pasca kelahiran
dan defisiensi steroid seks.17
c. Kondisi lainnya
Penyakit kronis aktif, tidak terkontrol atau tidak diobati yang bertanggung
jawab atas amenorea hipotalamus termasuk malabsorpsi, HIV, diabetes, dan
gangguan ginjal. Infeksi termasuk meningitis, ensefalitis, sifilis, dan tuberkulosis.
Tumor yang mungkin menyebabkan amenorea hipotalamus meliputi
kraniofaringioma, histiositosis sel Langerhans, hamartoma, germinoma, tumor
sinus endodermal, teratoma, karsinoma metastasik.1
3. Penyebab Hipofisis

Gangguan hipofisis utama yang bertanggung jawab untuk amenorea termasuk

tumor, gangguan inflamasi / infiltratif, panhipohipofisisme dan empty sella
syndrome.2 Tumor hipofisis yang dapat menyebabkan amenorea termasuk
prolaktinoma, dan tumor lainnya
yang mensekresi hormon seperti hormon adrenokortikotropik, thyrotropin-
stimulating hormone, hormon pertumbuhan, gonadotropin (luteinizing hormone,
follicle-stimulating hormone).4

Hiperprolaktinemia merupakan penyebab paling sering dari amenorea dari

hipofisis, yang bertanggung jawab atas 1% dari kasus amenorea primer. Faktanya,
kadar yang tinggi dari prolaktin menekan pelepasan gonadotropin-releasing
hormone hipotalamus yang menentukan penurunan kadar estradiol. Sangat
penting untuk mengenali asal hipersekresi prolaktin. Bahkan, pada wanita dengan
hiperprolaktinemia telah diperkirakan prevalensi tumor hipofisis sekitar 50-60%.
Namun, juga penting untuk menyingkirkan penyebab lainnya yang bertanggung
jawab atas kenaikan kadar prolaktin, termasuk makroprolaktinemia,
hipotiroidisme, stres, antipsikotik dan massa yang mengurangi pelepasan
dopamin; pada kenyataannya, pelepasan prolaktin hipofisis pada prinsipnya
dihambat oleh dopamin. Selanjutnya, pada wanita dengan peningkatan prolaktin
ringan umum untuk menemukan perubahan sistem inhibitorik.2,4 Penyakit
16
inflamasi sistemik / infiltratif, seperti hemocromatosis dan sarkoidosis, mewakili
penyebab hipofisis dari amenorea yang kurang sering.2

4. Insufisiensi ovarium
Insufisiensi ovarium mencakup spektrum yang luas dari penyakit yang
ditandai dengan hipogonadisme hipergonadotropik karena produksi yang tidak
memadai dari steroid seks dengan adanya kadar yang tinggi dari luteinizing
hormone dan follicle-stimulating hormone. Hipogonadisme hipergonadotropik
dapat disebabkan oleh beberapa kondisi termasuk agenesis atau disgenesis gonad,
kegagalan ovarium prematur dan defisit enzimatik; masing-masing kondisi
mencakup banyak gangguan lainnya.2
a. Disgenesis gonad
Disgenesis gonad termasuk situasi yang ditandai oleh anomali perkembangan
yang menghasilkan garis gonad. Kondisi ini dapat terjadi pada pasien dengan
kariotipe normal serta abnormal.4
b. Sindrom Turner
Sindrom Turner merupakan kelainan kromosom yang paling sering bertanggung
jawab atas disgenesis gonad, yang memiliki insidensi sekitar 1/2500 kelahiran
hidup perempuan. Diagnosis sindrom Turner dilakukan berdasarkan pada
karakteristik fenotipik khas pada perempuan fenotipik yang memiliki ketiadaan
parsial atau total dari satu kromosom X, dengan atau tanpa mosaicisme. Tampilan
utama dari sindrom Turner adalah webbed neck, cacat pada telinga, dada yang
bidang, jarak antar-puting yang lebar, cubitus valgus, malformasi jantung,
penyakit ginjal dan perawakan pendek. Selanjutnya, salah satu karakteristik
sindrom Turner yang paling sering adalah kurangnya perkembangan pubertas.
Bahkan, meskipun ovarium berkembang secara normal, mereka berdegenerasi
selama kehidupan intrauterin dan bayi, dan lebih dari 90% dari perempuan akan
menunjukkan kegagalan gonad. Namun,sekitar 30% dari pasien ini akan
menunjukkan perkembangan pubertas alami, dan menstruasi akan terjadi pada 2-
5% anak perempuan yang memiliki mosaicisme 46, XX / 45, X karena jumlah

17
oosit yang normal; Selanjutnya, sekitar 5% dari anak perempuan dengan sindrom
Turner akan menunjukkan kehamilan spontan.4
Disgenesis gonad juga bisa terjadi pada subyek dengan kariotipe 46, XY atau
46, XX. Secara khusus, subyek dengan kariotipe 46, XY diketahui dipengaruhi
oleh sindrom Swyer. Subyek ini menunjukkan genitalia eksterna perempuan atau
ambigu dengan perkembangan normal dari vagina dan uterus karena tidak ada
atau tidak memadainya produksi hormon anti-Mullerian dan testosteron.
Diperkirakan bahwa sekitar 25% dari subjek dengan diagnosis sindrom Swyer
mengembangkan tumor gonad; karena alasan ini, diperlukan untuk mengangkat
gonad pada saat diagnosis.4
c. Kegagalan ovarium prematur
Kegagalan ovarium prematur mengacu pada defek ovarium primer yang
terjadi pada wanita yang lebih muda dari 40 tahun. Kondisi ini dapat bertanggung
jawab atas amenore primer ataupun amenore sekunder bila ada deplesi oosit
prematur dan / atau penurunan folikulogenesis.25 Diperkirakan insidensi
kegagalan ovarium prematur sekitar 1/1000 wanita di bawah usia 30 tahun, 1/250
pada sekitar usia 35 tahun dan 1/100 pada usia 40 tahun. Selain itu, telah
dijelaskan bentuk familial dari kegagalan ovarium prematur yang menyumbang 4-
31% kasus.4
Kegagalan ovarium prematur dapat memiliki penyebab yang berbeda:
iatrogenik setelah operasi atau pengobatan kanker, autoimun, infeksi (ooforitis
mumps, sitomegalovirus, herpes zoster) dan metabolik (galaktosemia).26 Namun,
sebagian besar dari kasus kegagalan ovarium prematur adalah idiopatik, dan
etiologi genetik telah disarankan berdasarkan pada gen kandidat yang ditemukan
dalam beberapa keluarga. Bahkan, gangguan kromosom X telah ditemukan
berhubungan dengan kegagalan ovarium prematur pada wanita dengan sindrom
Turner, delesi atau translokasi X parsial, atau adanya kromosom X tambahan.26
Khususnya dua gen, yaitu POF1 yang terlokalisasi pada Xq21.3-Xq27, dan POF2
yang terlokalisasi pada Xq13.3-q21.1, telah ditemukan terkait dengan anomali
kromosom yang bertanggung jawab untuk pengembangan POF.26 Namun, banyak
gen lainnya yang telah terlibat pada wanita dengan kegagalan ovarium prematur,
18
termasuk BMP15, FMR1, FMR2, LHR, FSHR, Inha, FOXL2, FOXO3, ERa, SF1,
Erb dan gen CYP19A1.26 Secara klinis, presentasi ditandai dengan amenorea
primer pada remaja tanpa karakteristik sekunder perempuan, atau tidak adanya
menstruasi pada wanita dengan perkembangan pubertas yang normal, palpitasi,
flushes, kelelahan dan depresi. Evaluasi endokrin menunjukkan kadar
gonadotropin basal yang tinggi dan nilai estradiol dan inhibin yang rendah.28
5. Endokrinopati
Spektrum endokrinopati adalah luas dan mencakup penyakit adrenal
(termasuk defisiensi 17-a-hidroksilase, defisiensi 17,20-liase, defisiensi
aromatase), tiropati, diabetes yang terkontrol buruk dan gangguan ovarium.2
6. Oligo atau Anovulasi Kronis
Oligo atau anovulasi kronis mengacu pada sindrom ovarium polikistik, sebuah
endokrinopati heterogen yang ditandai dengan spektrum yang luas dari gambaran
klinis dan biokimia. Bahkan, gangguan kompleks ini membutuhkan adanya
beberapa fenotipe, termasuk hiperandrogenisme dan / atau hiperandrogenemia,
dan normoovulasi atau oligoovulasi dengan atau tanpa ovarium polikistik.
Fenomena ini telah dijelaskan pada setidaknya 6% wanita selama masa
reproduksi. Namun, ia baru-baru ini telah dilaporkan bahwa dengan menggunakan
kriteria diagnostik yang berbeda prevalensi sindrom ovarium polikistik adalah
sekitar 18%. Etiopatogenesis dari sindrom ovarium polikistik masih belum jelas
meskipun tampaknya merupakan kombinasi genetik dan faktor lingkungan. Secara
khusus, dua kondisi telah diakui memainkan peran utama: resistensi insulin
dengan hiperinsulinemia dan hiperandrogenisme. Selain itu, gangguan
hipotalamus / hipofisis, kegagalan ovarium dan obesitas terlibat dalam
patogenesis sindrom ovarium polikistik. Sindrom ini menjadi simptomatik selama
masa remaja dengan gejala psikologis, metabolisme dan reproduksi, termasuk
depresi, kecemasan, hirsutisme, oligoamenorea atau amenorea, infertilitas,
sindrom metabolik, diabetes tipe 2 dan penyakit kardiovaskular. Secara khusus,
70% - 80% dari wanita dengan sindrom ovarium polikistik, oligoamenorrhea atau
amenorea disebabkan oleh oligo-ovulasi / anovulasi kronis.4

19
7. Keterlambatan Konstitusonal
Constitutional delay of growth and puberty (CDGP) merupakan penyebab
yang paling umum dari pubertas tertunda. Ia dapat didiagnosis hanya setelah
kondisi yang mendasarinya telah disingkirkan. Diagnosis CDGP dapat dibagi
menjadi tiga kategori utama: hipogonadisme hipergonadotropik (ditandai dengan
peningkatan kadar luteinizing hormone dan FSH karena kurangnya umpan balik
negatif dari gonad), hipogonadisme hipogonadisme permanen (ditandai dengan
kadar luteinizing hormone dan FSH yang rendah karena gangguan hipotalamus
atau hipofisis), dan hipogonadisme hipogonadotropik transien (hipo-gonadisme
hipogonadotropik fungsional), di mana pubertas tertunda disebabkan oleh
maturasi yang tertunda dari aksis HPG akibat kondisi yang mendasarinya.19
Pada hipogonadisme hipergonadotropik, penyebab yang umum adalah sindrom
Turner, disgenesis gonad, dan kemoterapi atau terapi radiasi. Pada hipogonadisme
hipogonadisme permanen, penyebab yang umum adalah tumor atau penyakit
infiltratif dari sistem saraf pusat, defisiensi GnRH (hipogonadisme hipogonadisme
terisolasi, sindrom Kallmann), defisiensi kombinasi hormon hipofisis, dan
kemoterapi atau terapi radiasi. Pada hipogonadisme hipogonadotropik transien,
penyebab yang umum adalah penyakit sistemik (penyakit usus inflamatorik,
penyakit celiac, anoreksia nervosa atau bulimia), hipotiroidisme, dan olahraga
yang berlebihan. Namun, sebagian besar pasien tidak akan memiliki penyebab
alternatif yang jelas dari pubertas tertunda pada evaluasi awal, yang menunjukkan
CDGP sebagai diagnosis yang memungkinkan.19
d. Diagnosa

Dokter harus melakukan anamnesis pasien secara komprehensif dan pemeriksaan

fisik secara menyeluruh pada pasien dengan amenore. Banyak algoritma yang ada
untuk evaluasi amenore primer. Gambar 5. adalah salah satu contohnya. Uji
laboratorium dan radiografi, jika diindikasikan, harus dilakukan untuk
mengevaluasi dugaan penyakit sistemik. Jika karakteristik seksual sekunder
dijumpai, kehamilan harus disingkirkan. Radiografi rutin tidak dianjurkan.20

20
Gambar 6. Algoritma evaluasi amenorea primer20
Dalam semua kasus, kehamilan pertama kali harus disingkirkan. Langkah
evaluatif awal adalah serupa; Namun, perbedaan utamanya adalah kebutuhan
untuk menentukan ada atau tidak adanya uterus pada pasien dengan amenore
primer. Penting untuk mempertimbangkan semua penyebab amenore sekunder
dalam evaluasi amenore primer.1,20
Anamnesis3
a) Adanya karakteristik seksual sekunder. Apakah rambut aksila dan pubis ada
dan ada perkembangan payudara (lihat stadium Tanner). Jika tidak ada
karakteristik seksual sekunder, biasanya ada penundaan dalam pubertas karena
malnutrisi (stunting), penyakit kronis pada masa kanak-kanak, aktivitas fisik
21
 yang berlebihan yang dikombinasikan dengan kurangnya asupan energi.
b) Riwayat infeksi, terutama ensefalitis. Ensefalitis dan meningitis mungkin telah
merusak hipotalamus atau hipofisis.
c) Riwayat operasi (abdomen). Pengangkatan ovarium karena tumor, kista atau
abses tubo-ovarii.
d) Usia ibu dan kakak perempuan saat menarche. Usia yang lebih tua saat
menarche bersifat herediter.
e) Penyakit kronis (di masa kecil) dan / atau riwayat penyakit mayor dalam 3
tahun terakhir. Penyakit kronis yang melemahkan dapat menyebabkan
anovulasi melalui disfungsi hipotalamus.
f) Nyeri abdomen siklik. Bersama dengan massa abdominal, gejala ini bisa
mengindikasikan septum vagina atau himen imperforata
g) Berat badan. Penurunan berat badan yang berat Misalnya karena penyakit
kronis mempengaruhi fungsi hipotalamus.
h) Hirsutisme. Distribusi maskulin dari rambut tubuh (payudara, abdomen,
wajah, paha) dan / atau akne mengindikasikan kelebihan androgen dan gejala
sindrom ovarium polikistik.
i) Hubungan seksual (kehamilan). Tanyakan gadis dengan hati-hati tentang seks:
apakah dia terlibat dalam hubungan seksual konsensual atau ia adalah korban
kekerasan seksual? Infeksi menular seksual (IMS), termasuk HIV dan
kehamilan harus disingkirkan.

22
Tabel 2. Temuan anamnesis dan pemeriksaan fisik yang terkait dengan
amenorea20
Pemeriksaan Fisik
Selalu jelaskan kepada perempuan atau wanita apa yang akan Anda lakukan dan
tanyakan kepadanya apakah dia ingin seseorang yang dia percaya hadir pada saat
pemeriksaan.3
a) Tinggi dan berat badan. Indeks massa tubuh (IMT): Berat (kg) / panjang ×
panjang (m). IMT <18 adalah underweight dan IMT> 30 adalah obesitas.
b) Tanda-tanda malnutrisi, TBC, HIV / AIDS, penyakit kronis.
c) Peningkatan pertumbuhan rambut pada wajah, daerah pubis, abdomen dan
/ atau paha.
d) Karakteristik seksual sekunder (perkembangan payudara dan rambut pubis
dan aksila).
23
e) Payudara: keluarnya susu secara spontan atau setelah mengeluarkannya
dengan hati-hati.
f) Pemeriksaan abdomen: kehamilan, tumor.
g) Genitalia eksternal: klitoris, himen, pertumbuhan rambut. Pada seorang
gadis dengan amenore primer cari himen yang menggembung yang menunjukkan
himen imperforata.
h) Pemeriksaan spekulum dan pemeriksaan pelvis (jika seorang gadis /
wanita tidak virgin): atrofi, sekret, kelainan serviks, eksitasi serviks,
ukuran uterus, massa pelvis.
i) Pemeriksaan USG (abdominal dengan kandung kemih penuh atau
vaginal): ada tidaknya uterus, ukuran uterus, endometrium, ukuran ovarium dan
ada atau tidaknya folikel, massa tubo-ovarium, kista, cairan bebas. Pada seorang
gadis dengan amenore primer yang secara khusus dicoba untuk
memvisualisasikan uterus dengan tanpa uterus menunjukkan kelainan kongenital
atau kelainan kromosom.
Pemeriksaan laboratorium3
Pemeriksaan awal mencakup tes kehamilan dan kadar luteinizing hormone,
follicle-stimulating hormone, prolaktin, dan thyroid-stimulating hormone serum.
Jika anamnesis atau pemeriksaan menunjukkan keadaan hiperandrogenik,
konsentrasi testosteron bebas dan total serum dan dehidroepiandrosteron sulfat
dapat berguna. Jika pasien berperawakan pendek, analisis kariotipe harus
dilakukan untuk menyingkirkan sindrom Turner.1,3 Jika adanya sekresi estradiol
endogen tidak jelas dari pemeriksaan fisik (misalnya, perkembangan payudara),
estradiol serum dapat diukur. Hitung darah lengkap dan panel metabolik yang
komprehensif mungkin berguna jika anamnesis atau pemeriksaan sugestif dari
penyakit kronis.3
Pemeriksaan Diagnostik
Ultrasonografi pelvis dapat membantu mengkonfirmasi ada atau tidaknya
uterus, dan dapat mengidentifikasi kelainan struktural organ saluran reproduksi.
Jika tumor hipofisis dicurigai, magnetic resonance imaging (MRI) dapat
24
diindikasikan. Hormonal challenge (misalnya, medroxyprogesterone asetat
[Provera], 10 mg oral per hari selama tujuh sampai 10 hari) dengan antisipasi
withdrawal bleeding untuk mengkonfirmasi anatomi yang fungsional dan
estrogenisasi yang memadai, secara tradisional menjadi pusat evaluasi. Beberapa
ahli menunda pengujian ini karena korelasinya dengan status estrogen relatif tidak
dapat diandalkan.1
Sebagian besar laboratorium dengan pengaturan sumber daya yang rendah
tidak memiliki fasilitas untuk mengukur FSH, estradiol, thyroid-stimulating
hormone (TSH) dan prolaktin. Pemeriksaan hormonal ini secara rutin digunakan
dalam diagnosis amenorea dalam pengaturan klinis dengan sumber daya yang
tinggi.3

Gambar 7. Pemeriksaan diagnostik amenorea primer di daerah dengan

sumber daya yang rendah3

25
 Dengan adanya karakteristik seksual sekunder, langkah pertama adalah untuk
menyingkirkan kehamilan. Kemudian lakukan progestational challenge test
dengan norethisterone 10 mg setiap hari selama 10 hari. Jika pasien berdarah,
adanya uterus dengan endometrium yang cukup siap oleh estrogen dan aliran
keluar yang kompeten dari saluran genitalia dikonfirmasi. Jika pasien tidak
berdarah, langkah selanjutnya adalah memberikan kombinasi pil kontrasepsi oral
untuk satu siklus yang akan menyebabkan withdrawal bleeding saat uterus dan
saluran keluar yang fungsional dijumpai. Tidak adanya withdrawal bleeding
biasanya berarti ada defek pada endometrium, uterus atau saluran keluar dan
pemeriksaan selanjutnya harus diarahkan untuk menilai hal ini.3
Pemeriksaan pada Sindrom MRKH
Pemeriksaan ini meliputi pemeriksaan fisik umum, radiografi dari kolumna
vertebra, ekstremitas atas dan urografi intravena (IVU), pemeriksaan
otorhinolaringologi umum dan rantai osikular. USG dari abdomen dan pelvis,
yang dapat menunjukkan dilatasi uterus dengan hematometra, lesi dengan bagian
rudimenter dari uterus yang berfungsi, disgenesis serviks dan kornu uteri yang
terhambat selain penentuan dari ginjal dan ovarium. Banyak peneliti merasa
bahwa USG transabdominal mungkin tidak memberikan gambaran yang benar-
benar dapat diandalkan dalam anomali duktus Mullerian. Oleh karena itu,
magnetic resonance imaging (MRI) saat ini mendapatkan penerimaan yang luas
dalam pencitraan kelainan kongenital dari traktus genitalia. Genitografi dapat
lebih lanjut memberikan rincian anatomi khusus pada kasus agenesis vagina
parsial atau fistula urogenital bersamaan.7

e. Diagnosis Banding

Penyebab amenore primer harus dievaluasi dalam konteks ada atau

tidaknya karakteristik seksual sekunder. Tabel 3. meliputi diagnosis diferensial
amenore primer.32

26
 Tabel 3. Diagnosis banding amenorea primer (diberi tanda *)20

Adanya Karakteristik Seksual Sekunder

Jika seorang pasien dengan amenorea memiliki perkembangan payudara dan
rambut pubis yang minimal atau tidak ada, diagnosis biasanya adalah sindrom
insensitivitas androgen (yaitu, pasien secara fenotip perempuan tetapi secara
genetik laki-laki dengan undescencus testis). Analisis kariotipe diperlukan untuk
menentukan terapi yang tepat. Jika testis dijumpai, mereka harus diangkat karena

27
tingginya risiko transformasi maligna setelah pubertas.20
Jika pasien memiliki karakteristik seksual sekunder yang normal, termasuk
rambut pubis, dokter harus melakukan MRI atau ultrasonografi untuk menentukan
apakah uterus ada atau tidak. Agenesis mullerian (ketiadaan kongenital dari vagina
dan perkembangan uterus yang abnormal [biasanya rudimenter]) menyebabkan
sekitar 15 persen dari amenorea primer. Etiologinya diduga melibatkan aktivasi
hormon antimüllerian pada embrio, yang menyebabkan malformasi traktus
genitalia perempuan. Pasien mungkin mengalami nyeri abdomen siklik jika ada
jaringan endometrium dalam uterus yang belum sempurna, mittelschmerz, atau
nyeri payudara. Tidak adanya vagina atau vagina yang terpotong dan uterus
dewasa yang abnormal mengkonfirmasi agenesis mullerian. Analisis kariotipe
harus dilakukan untuk menentukan apakah pasien secara genetik perempuan.20
Jika pasien memiliki uterus yang normal, obstruksi saluran keluar harus
dipertimbangkan. Himen imperforata atau septum transversalis vagina dapat
menyebabkan obstruksi saluran keluar kongenital, yang biasanya dikaitkan dengan
nyeri abdomen siklik dari akumulasi darah dalam uterus dan vagina. Jika saluran
keluar paten, dokter harus melanjutkan evaluasi yang serupa dengan untuk
amenorea sekunder (Gambar 7).20

28
 Gambar 8. Algoritma untuk evaluasi amenorea sekunder20

Tidak Adanya Karakteristik Seksual Sekunder

Diagnosis pasien dengan amenorea dan tanpa karakteristik seksual sekunder
berdasarkan pada hasil uji laboratorium dan analisis kariotipe. Penyebab paling
umum dari hipogonadisme hipogonadotropik (kadar FSH dan LH yang rendah)
pada amenorea primer adalah keterlambatan konstitusional dari pertumbuhan dan
pubertas. Anamnesis riwayat keluarga yang rinci juga dapat membantu mendeteksi
etiologi ini, karena seringkali bersifat familial. Hipogonadisme hipogonadotropik

29
yang berhubungan dengan keterlambatan konstitusional dari pertumbuhan dan
pubertas tidak dapat dibedakan dari yang berhubungan dengan kegagalan
hipotalamus atau hipofisis. Observasi dengan cermat sesuai untuk keterlambatan
konstitusional dari pertumbuhan dan pubertas. Sindrom Kallmann, yang
berhubungan dengan anosmia, juga dapat menyebabkan hipogonadisme
hipogonadotropik.20
Hipogonadisme hipergonadotropik (kadar FSH dan LH meningkat) pada
pasien dengan amenorea primer disebabkan oleh disgenesis gonad atau kegagalan
ovarium prematur. Sindrom Turner (kariotipe 45, XO) adalah bentuk disgenesis
gonad perempuan yang paling umum. Temuan fisik karakteristiknya meliputi
webbed neck, jarak antara puting yang lebar, dan perawakan pendek. Mosaicisme
terjadi pada sekitar 25 persen dari pasien dengan sindrom Turner. Pasien-pasien ini
sering memiliki fenotipe yang lebih normal dengan onset pubertas dan menarche
[Link] lainnya yang jarang dari disgenesis gonad murni dapat terjadi
pada kariotipe 46, XY atau XX.20
f. Penatalaksanaan

1. Penatalaksanaan defek anatomi dari traktus genitalia

Setiap defek anatomi dari traktus genitalia memerlukan prosedur bedah yang
tepat. Septum vagina transversal memerlukan eksisi, himen imperforata
membutuhkan pengangkatan jaringan dalam bentuk segitiga dan sinekia
intrauterin membutuhkan pelepasan. Selanjutnya, agenesis serviks mungkin
memerlukan histerektomi sementara disgenesis serviks mungkin memerlukan
kanalisasi serviks.2
Pada anak perempuan dengan diagnosis sindrom insensitivitas androgen panjang
vagina yang memadai untuk melakukan hubungan seksual dapat dicapai melalui
dilatasi non bedah. Namun, dalam beberapa kasus koreksi bedah pada anomali
traktus genitalia harus dilakukan untuk membuat neovagina. Pada anak
perempuan yang terkena sindrom insensitivitas androgen sangat penting untuk
menjamin dukungan psikologis yang konstan.2
a. Penatalaksanaan sindrom MRKH

30
 Penatalaksanaan agenesis vagina pada sindrom Mayer-Rokitanksy-Kuster-
Hauser selalu menjadi topik yang kontroversial. Pilihan prosedur dan usia pasien
pada saat rekonstruksi tergantung pada anatomi individu, potensi kesuburan dan
faktor psikologis dan sosial. Awalnya, argumen berpusat pada apakah akan
melakukan operasi atau mencoba dilatasi pasif serta pada usia berapa intervensi
dilakuakn. Karena teknik bedah baru-baru ini telah diperbaharui, pertanyaannya
adalah, jika operasi dipilih, jaringan apa yang harus digunakan (graft usus vs
kulit) dan, jika skin graft, dari daerah mana ia diambil. Tujuannya adalah
memuaskan aktivitas seksual dengan anatomi dan fungsi vagina yang baik
bersama dengan luaran jangka panjang mekanis. Sampai saat ini, terapi yang
direkomendasikan, ketika reseksi kornu rudimenter diindikasikan, adalah
laparotomi. Tujuan yang sama saat ini dapat dicapai dengan laparoskopi.
Laparoskopi tidak hanya berguna untuk diagnosis malformasi uterus, tetapi juga
berharga untuk perawatan yang diperlukan untuk jenis malformasi ini bersama
dengan penciptaan vagina buatan (vaginoplasti yang dibantu laparoskopi).7
Pada sindrom Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser, pasien dapat mengambil
manfaat dengan bedah pembentukan neovagina; uterus yang tidak berkembang
harus diangkat dengan adanya endometrium fungsional karena dapat bertanggung
jawab atas pembengkakan uterus dan nyeri berulang abdomen bagian bawah.2
Waktu yang ideal untuk intervensi adalah pada saat remaja atau setelahnya, ketika
seorang wanita telah mencapai maturitas fisik dan psikologis. Di masa lalu,
prosedur rekonstruksi vagina dilakukan pada bayi dan anak-anak perempuan pra-
pubertas dan ini memerlukan revisi bedah yang tak terelakkan di masa remaja
sebelum aktivitas seksual. Penundaan pengobatan juga memungkinkan wanita
untuk terlibat dalam pengambilan keputusan dan juga meningkatkan kepatuhan
dengan terapi dilatasi ajuvan yang mungkin diperlukan. 8
Tujuan perawatan jangka panjang adalah untuk membuat kanal neo-vagina
yang fungsional dengan diameter dan panjang yang memadai, arah aksial yang
tepat, dan sekresi / lubrikasi yang normal untuk mengakomodasi hubungan
seksual dan mengatasi masalah kesuburan.8

31
Ada dua jenis prosedur utama; pertama terdiri dari penciptaan rongga baru dan
dapat dilakukan dengan bedah atau non-bedah. Yang kedua adalah penggantian
vagina dengan kanal yang sudah ada yang dilapisi dengan membran mukosa
(segmen usus). prosedur non-bedah yang paling umum digunakan adalah metode
dilatasi Frank, yang melibatkan aplikasi pertama oleh dokter dan kemudian oleh
pasien dari dilator vagina, dengan panjang dan diameter yang semakin meningkat,
dan juga teknik Ingram dan modifikasi nya.8
Dilator vagina memiliki sedikit komplikasi karena tidak ada risiko anestesi
atau bedah, tetapi memakan waktu, menyebabkan ketidaknyamanan pada pasien,
dan membutuhkan motivasi pasien yang baik.8 Pengobatan bedah dari sindrom
MRKH dicapai dengan rekonstruksi vagina, yang meliputi; vaginoplasti Williams,
yang mencakup menjahit labia majora menjadi kantong perineum, tapi vagina
yang dibuat adalah eksternal, pendek, dan tidak memuaskan untuk hubungan
seksual penetratif; prosedur ini tidak lagi dipraktekkan. Prosedur Vecchietti terdiri
dari meningkatkan ukuran vagina dengan secara bertahap menerapkan traksi pada
dinding vagina. Akhirnya, neo-vagina dapat dibuat dalam ruang rektovesika dan
dilapisi oleh jaringan yang berbeda seperti kulit (McIndo-Reed), peritoneum
(Davydov), dan usus.8
Merekonstruksi vagina dengan menggunakan segmen usus menciptakan
vagina yang estetis, tidak memerlukan cetakan, dilatasi atau lubrikasi, dan pada
anak-anak, neo-vagina tumbuh dengan pertumbuhan anak dengan risiko stenosis
yang kurang.8 Kolon sigmoid memiliki kelebihan tertentu, seperti, dinding yang
tebal, diameter yang besar, tidak dapat cedera dengan mudah, memiliki cukup
sekresi mukosa, yang meskipun memadai untuk lubrikasi ia tidak berlebihan atau
menjengkelkan, dan tidak memerlukan dilatasi reguler setelah periode pasca
operasi.8
Pasien dengan sindrom MRKH dapat menderita distorsi pencitraan tubuh yang
berat, kecemasan, depresi, sensitivitas interpersonal dan menghadapi banyak
tekanan psikologis pada saat diagnosis. Langer dkk mempelajari sekuele
psikososial dan cara mengatasi (coping) malformasi dan terapi dengan wawancara
semi terstruktur dan tes Giessen. Hasil anatomis dan fungsional dari operasi
32
vaginoplasti sangat baik dan kepuasan seksual berkorelasi dengan coping. 7/11
pasien MRKH mampu dengan baik untuk beradaptasi dengan malformasi
tersebut. Malformasi menyebabkan kerusakan narsistik pada semua kasus.
Masalah perilaku pada pasien remaja dapat dihindari dengan bimbingan dan
penghiburan awal yang tepat.7
2. Penatalaksanaan gangguan hipotalamus dan hipofisis
Amenorea hipotalamus harus diterapi sesuai dengan etiologi nya. Pengobatan
amenorea hipotalamus fungsional harus diselesaikan dengan kemunculan atau
regulasi siklus menstruasi dengan memulai terapi estrogen dan progestin.
Selanjutnya, terapi ini harusnya mencegah perkembangan osteoporosis.
Sehubungan dengan estrogen oral, telah ditunjukkan bahwa terapi penggantian
hormon transdermal memiliki efek yang lebih baik pada densitas tulang daripada
terapi penggantian hormon oral karena tidak adanya metabolisme hepatik first-
pass.40 Selain itu, suplementasi kalsium dan vitamin D sangat disarankan.32
Secara khusus, pada atlet dengan trias atlet perempuan target terapi adalah untuk
memulihkan menstruasi melalui pengurangan aktivitas fisik, peningkatan berat
badan, suplementasi kalsium dan terapi estrogen.4
Sehubungan dengan sindrom Kallmann, target terapi adalah untuk
mempromosikan perkembangan payudara melalui terapi penggantian estrogen dan
progestin pada anak perempuan dan untuk mempromosikan virilisasi melalui
terapi penggantian testosteron pada laki-laki. Selanjutnya, terapi hormonal bisa
ditawarkan sebagai metode yang valid untuk memulihkan kesuburan pada pasien
ini. Pemberian gonadotropin-releasing hormone atau gonadotropin pulsatil telah
digunakan untuk menstimulasi ovulasi pada wanita dan aktivitas spermatogenik
pada laki laki. Pada sebagian besar subyek yang terkena hipogonadisme
hipogonadotropik idiopatik, terapi gonadotropin-releasing hormone pulsatil
eksogen jangka panjang telah terbukti efisien karena menginduksi pertumbuhan
testis dan perkembangan sperma saat ejakulasi, yang mendukung kehidupan
seksual dan meningkatkan prognosis reproduksi. Namun, sebagian kecil dari
populasi ini tidak merespon penggantian gonadotropin-releasing hormone, yang

33
menyarankan defek hipofisis dan testikular pada subyek ini tidak benar-benar
merupakan konsekuensi dari defisiensi gonadotropin-releasing hormone.21
Sehubungan dengan prolaktinoma, terapi harus menargetkan untuk
memulihkan menstruasi dan menjamin kesuburan. Agonis dopamin adalah terapi
favorit untuk hiperprolaktinemia karena mereka mampu mengurangi kadar
prolaktin, untuk mengurangi ukuran tumor dan untuk mengembalikan fungsi
gonad. Dua agonis dopamin digunakan untuk mengobati prolaktinoma:
bromocriptine dan cabergoline. Secara khusus, cabergoline telah terbukti lebih
berkhasiat dengan kurangnya efek samping daripada bromocriptine pada wanita
dengan mikroadenoma. Oleh karena itu, cabergoline merupakan pendekatan terapi
utama. Perempuan dengan makroadenoma juga bisa mendapatkan keuntungan
dengan agonis dopamin atau, dalam beberapa kasus, mereka
harus menjalani operasi pengangkatan tumor.4,20
3. Penatalaksanaan penyakit terkait insufisiensi ovarium
Sindrom Turner membutuhkan terapi yang mempromosikan pertumbuhan
yang bertujuan untuk memperoleh perkembangan pubertas yang normal dan
pencapaian tinggi dewasa yang normal. Hormon pertumbuhan merupakan fokus
dari terapi promosi pertumbuhan karena terapi ini mampu meningkatkan
kecepatan pertumbuhan dan tinggi akhir. Sehubungan dengan induksi pubertas,
tepat untuk memberikan dosis gonadotropin sebelum memulai terapi penggantian
hormon untuk mengesampingkan pubertas tertunda. Data terbaru telah
menunjukkan bahwa pengobatan dengan estrogen harus dimulai pada sekitar usia
12 tahun untuk mempromosikan perkembangan pubertas yang normal tanpa
mengganggu terapi hormon pertumbuhan untuk tinggi akhir. Sebenarnya, estrogen
oral serta transdermal dan bentuk injeksi depot dari estradiol telah tersedia. Terapi
estradiol umumnya dimulai dengan dosis rendah (dari 1/10 - 1/8 dari dosis
dewasa) diikuti dengan augmentasi bertahap selama 2-4 tahun, sementara
progestin harus dimulai setelah minimal 2 tahun atau ketika perdarahan uterus
terjadi yang memungkinkan perkembangan uterus dan payudara secara teratur.
Selain itu, suplementasi kalsium sangat disarankan dalam sindrom Turner.4

34
Pada sindrom Swyer, terapi penggantian estrogen harus dimulai setelah
gonadektomi pada sekitar usia 11 tahun untuk memungkinkan kecepatan pubertas
normal.4
Wanita dengan diagnosis kegagalan ovarium prematur harusmenjalani terapi
penggantian estrogen sampai usia menopause normal untuk menggantikan defisit
estrogen ovarium dan melawan gejala menopause. Secara khusus, bagi perempuan
yang memiliki uterus yang intak lebih baik untuk memulai terapi hormon
kombinasi estrogen dan progestin untuk menghindari hiperplasia endometrium.
Karena defisiensi estrogen, wanita dengan kegagalan ovarium prematur juga
berisiko osteoporosis; karena alasan ini, aktivitas fisik, makanan yang kaya
kalsium dan vitamin D tanpa merokok atau konsumsi alkohol adalah wajib.4
4. Penatalaksanaan oligo atau anovulasi kronis
Wanita dengan kelebihan berat badan atau obesitas dengan sindrom ovarium
polikistik yang menunjukkan oligomenorea atau amenorea harus menjalani
intervensi gaya hidup terstruktur, termasuk peningkatan aktivitas fisik dan
penurunan asupan makanan. Bahkan, telah ditunjukkan bahwa penurunan berat
badan 5-10% dikaitkan dengan efek yang menguntungkan pada sistem reproduksi.
Mengenai terapi farmakologis, sebenarnya tidak ada terapi yang dapat sepenuhnya
mengatasi gangguan hormonal pada sindrom ovarium polikistik. Selanjutnya,
terapi farmakologis tidak seharusnya mengganti intervensi gaya hidup. Terapi
penggantian estrogen dengan dosis rendah yang dikombinasikan dengan
progestin siklik dapat dimulai yang mengarah pada pengurangan
hiperandrogenisme. Selanjutnya, obat sensitisasi insulin merupakan pendekatan
yang valid untuk mengurangi resistensi insulin pada sindrom ovarium polikistik.
Secara khusus, metformin telah terbukti dapat meningkatkan ovulasi dan
meregulasi periode menstruasi.1,4
Dalam menghadapi masalah ruptura uteri semboyan prevention is better than
cure sangat perlu diperhatikan dan dilaksanakan oleh setiap pengelola persalinan
di mana pun persalinan itu berlangsung. Pasien risiko tinggi haruslah dirujuk agar
persalinannya berlangsung di rumah sakit yang mempunyai fasilitas yang cukup
dan berpengalaman. Bila telah terjadi ruptura uteri tindakan terpilih hanyalah
35
histerektomi dan resusitasi serta antibiotika yang sesuai. Diperlukan infus cairan
kristaloid dan transfusi darah yang banyak, tindakan antisyok, serta pemberian
antibiotika spektrum luas, dan sebagainya.1

36
 DAFTAR PUSTAKA

1. The Practice Committee of the American Society of Reproductive Medicine.

Current evaluation of amenorrhea. Fertil Steril 2008;90:S19–25

2. Deligeoroglou E, Athanasopoulos N, Tsimaris P, et al. Evaluation and

management of adolescent amenorrhea. Ann NY Acad Sci 2010;1205:23–32

3. Lagro M. Amenorea. Gynecology For Less-Resourced Locations. 2012.

Chapter 8.p 84-90

4. Chiavaroli V, et al. Primary and Secondary Amenorrhea. 2011. Chapter 20. p

427-446

5. Morcel, K. & Camborieux, L.. Programme de Recherches sur les Aplasies

Müllériennes, Guerrier, D. Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser (MRKH)

syndrome. Orphanet Journal of Rare Diseases 2007,14;2:13 p. 1-9

6. Yunus M. Mayer Rokitansky Kuster Hauser (MRKH) syndrome with absent

thumbs and big toes. Department of Radiology, Singh Institute of Urology

and Transplantation, Karachi 2014. p. 1-6

7. Jabeen M. Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser Syndrome. World Journal of

Laparoscopic Surgery, May-August 2011;4(2):123-128 123

8. Mungadi IA, et al. Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser Syndrome: Surgical

Management of Two Cases. Journal of Surgical Technique and Case Report

2010; 2(1)

9. Hughes IA, et al. Androgen insensitivity syndrome. Lancet 2012; 380: 1419–

28

37
10. Nair RV, Bhavana S. XY Female with Complete Androgen Insensitivity

Syndrome with Bilateral Inguinal Hernia. Journal of Obstetrics and

Gynaecology of India. 2012;62(Suppl 1):65-67. doi:10.1007/s13224-013-

0379-1.

11. Homa L, et al. Primary amenorrhea with transverse vaginal septum and scant

hematocolpos: A case report. Open Journal of Pediatrics, 2012, 2, 87-91

12. Mou JWC, et al. Imperforate hymen: cause of lower abdominal pain in

teenage girls. Singapore Med J 2009; 50(7): e378-e379

13. Golden, N.H. & Carlson, J.L.. The pathophysiology of amenorrhea in the

adolescents. Annals of the New York Academy of Sciences 2008,1135:163-

178

14. European Society of Human Reproduction and Embryology Capri Workshop

Group. Nutrition and reproduction in women. Human Reproduction Update

2006,12(3):193-207

15. Welt, C.K., Chan, J.L., Bullen, J., Murphy, R., Smith, P., DePaoli, A.M.,

Karalis, A. & Mantzoros, C.S. Recombinant human leptin in women with

hypothalamic amenorrhea. New England Journal of Medicine 2004,35:987-

997

16. Dodé, C. & Hardelin, J.P. Kallmann syndrome. European Journal of Human

Genetics 2009,17:139-146

17. Brioude, F., Bouligand, J., Trabado, S., Francou, B., Salenave, S.,

Kamenicky, P., Brailly- Tabard, S., Chanson, P., Guiochon-Mantel, A. &

Young, J. Non-syndromic congenital hypogonadotropic hypogonadism:

38
 clinical presentation and genotype–phenotype relationships. European

Journal of Endocrinology 2010,162:835-851

18. Beck-Peccoz, P. & Persani, L. Premature ovarian failure. Orphanet Journal of

Rare Diseases 2006,1:9 doi:10.1186/1750-1172-1-9

19. Palmert MR, Dunkel L. Delayed Puberty. N Engl J Med 2012;366:443-53.

20. Master-Hunter T, Heiman DL. Amenorrhea: Evaluation and Treatment. Am

Fam Physician 2006;73:1374-82, 1387

21. Jayasinghe, Y., Grover, S.R. & Zacharin, M. (2008). Current concepts in

bone and reproductive health in adolescents with anorexia nervosa.

BJOG,115(3):304-315

39