Meningitis cryptococcus adalah infeksi jamur yang disebabkan oleh Cryptococcus

spp, biasanya ditemukan pada tanah yang telah terkontaminasi dengan kotoran burung. Jamur

tersebut bisanya dihirup melalui paru-paru dan menetap (dorman) di dalam tubuh dalam

beberapa tahun. Reaktivasi yang terjadi terutama pada individu dengan daya tahan tubuh

menurun, seperti orang dengan HIV/AIDS. Namun, infeksi ini juga dapat menyerang pasien

yang imunokompeten, terutama mereka yang menetap di daerah yang beriklim torpis.
Meningitis cryptococcus adalah infeksi yang disebabkan oleh Cryptococcus spp.

Merupakan penyebab utama meningitis dan penyebab utama kematian pada pasien dengan

HIV/AIDS di Afrika. Deteksi antigen cryptococcus, beberapa minggu sebelum adanya gejala

yang jelas dari infeksi meningitis, dapat memungkinkan terdeteksinya infeksi ini lebih awal.

Faktor pencetus terjadinya infeksi ini juga meningkat seperti peningkatan penderita AIDS,

penggunaan kortikosteroid pada penyakit autoimun, penggunaan radioterapi dan kemoterapi

pada pasien kanker, serta penggunaan imunosupresan dalam jangka waktu yang lama setelah
6,7,10,11
transplantasi organ.

I Etiologi

Meningitis cryptococcus merupakan infeksi jamur yang disebabkan oleh Cryptococcus

spp, merupakan kasus terbanyak penyebab meningitis dengan tingkat kematian yang tinggi

pada penderita HIV/ AIDS di sub-Sahara Afrika. Cryptococcus adalah jamur bentuk bulat

atau oval, diameter 4-6 mm dengan kapsul berukuran 1-30 mm. Berdasarkan pemeriksaan

serologi Cryptococcus ssp dapat diklasifikasikan menjadi Cryptococcus neoformans var.

neoformans (Serotype D), Cryptococcus neoformans var. grubii (Serotype A) dan

Cryptococcus neoformans var. gatii (Serotype B dan C). Kasus terbanyak dari meningitis

melibatkan serotype A, terutama pada pasien yang hidup di negara dengan penghasilan
perkapita rendah termasuk penderita HIV/AIDS. Sedangkan serotype D lebih dominan

ditemukan di Eropa dan infeksi ini jarang ditemukan. C. gatii merupakan penyebab 70-80%

infeksi cryptococcal pada manusia dengan imunokompeten dan dapat terisolasi pada spesies

tertentu. Infeksi ini terutama ditemukan pada daerah tropis dan sub-tropis dimana penyakit

klinis jarang ditemukan. Isolasi jamur dapat dilakukan dengan membuat sediaan cairan

serebrospinal yang dicampur dengan tinta india kemudian diperiksa pada mikroskop. 3,6

Sumber dari cryptococcus adalah kotoran burung merpati khususnya, dapat juga

ditemukan dari burung jenis lain. Burung merpati dinyatakan memiliki lebih banyak level

antibodi terhadap cryptococcus dibandingkan burung lain. Susu yang telah terkontaminasi

juga dilaporkan sebagai sumber infeksi.4

II Manifestasi Klinis
Sistem saraf pusat merupakan target infeksi utama oleh jamur cryptococcus, baik
inang yang terinfeksi merupakan imunokompeten maupun imunosupresif. Infeksi pada
umumnya melibatkan menings dan otak, menyebabkan suatu penyakit kronik yang difus
terkadang menjadi sub akut. Inang yang imunokompeten kurang beresiko untuk terinfeksi
meningitis daripada yang imunosupresif. Pada penderita kriptokokoma dapat terjadi defek
neurologis.3
Manifestasi klinis dari meningitis kriptokokosis sangat bervariasi tergantung dari
kondisi medis yang mendasari dan status imunologis dari inang, namun gejala yang
paling umum adalah: sakit kepala, perubahan status mental (perubahan karakter,
kehilangan memori, menurunnya tingkat kesadaran, confusion, letargi, dan juga koma),
mual dan muntah (terkadang disebabkan oleh meningkatnya tekanan intracranial), dan
juga paralisis nervus kranialis. Gejala lain yang juga dapat ditemukan termasuk ataxia,
afasia, defek pendengaran, dan pergerakan koreoatetosis. Gejala pada okular termasuk
pandangan kabur, fotofobia ataupun diplopia yang dapat terjadi akibat araknoiditis,
papilledema, neuritis nervus optikus, ataupun korioretinitis.3
Demam dan kaku kuduk jarang ditemukan oleh karena respon inflamasi yang
terbatas yang disebabkan oleh jamur yang berkapsul. Beberapa pasien dengan HIV
 positif terkadang memiliki gejala yang sangat minim, bahkan tidak menunjukkan gejala
febris, hal yang seperti ini dapat menyebabkan keterlambatan penanganan.3
Pada kasus penyakit SSP, lesi cryptococcus harus diperiksa dengan seksama di
bagian tubuh atau orang lainnya, terutama pada pasien imunosupresif seperti pada
penderita AIDS. Organ virtual dapat terlibat, seperti pneumonia tanpa gejala yang khas
maupun lesi pada kulit yang terlihat seperti moluskum kontagiosum.3

III Diagnosis

Diagnosis ditegakkan berdasarkan gejala klinis dan pemeriksaan tambahan.

Pemeriksaan yang dilakukan bertujuan untuk mengidentifikasi jamur melalui prosedur yang
kompatibel. Spesimen yang dapat digunakan berupa cairan serebrospinal, darah, feses, dan
sputum jika memungkinkan.
Pada pemeriksaan laboratorium rutin, tidak memberikan hasil yang khas, hasil yang
nampak hanya berupa gejala infeksi pada umumnya meliputi meningkatnya sel darah putih
(leukositosis). Pemeriksaan kultur juga dilakukan dengan tujuan untuk mengidentifikasi
jamur yang biasanya dibiakkan dalam agar seboraud.
Setelah itu dilanjutkan dengan pemeriksaan tambahan meliputi pemeriksaan cairan
serebrospinal. Gambaran cairan serebrospinal infeksi Cryptococcus sama dengan meningitis
tuberkulosa. Tekanan biasanya meningkat, terdapat peningkatan jumlah sel dari 10-500
sel/mm3, jumlah protein dan limfosit yang meningkat dan glukosa menurun biasanya sekitar
15-35 mg, warna terlihat keruh oleh karena meningkatnya jumlah sel termauk leukosit
polimorfonuklear.
Diagnosis definitif dapat melalui observasi dari cairan serebrospinal menggunakan
preparat tinta india (tingkat sensitifitas 75-85%), pewarnaan ini bukan untuk mewarnai
mikroba, tetapi mewarnai latar belakangnya menjadi gelap. Caranya secara umum dengan
mencampur mikroba dalam setetes tinta india (negrosin) lalu meyebarkan diatas kaca objek
yang bersih, kemudian dilihat di bawah mikroskop. Pewarnaan ini menyebabkan mikroba
kelihatan transparan (tembus pandang) dan tampak jelas pisah diatara medan yang gelap
karena pewarnaan ini berguna untuk menentukan morfologi dan ukuran sel. Berbeda dengan
metode pewarnaan yang lain, pada pewarnaan negative tidak mengalami pemanasan atau
perlakuan lain dengan dengan bahan kimia.
Adapun pemeriksaan yang lebih dikembangkan, meliputi pemeriksaan antigen
menggunakan Latex Agglutination (LA) ataupun Enzyme Immunoassay (EA). Pemeriksaan
LA relatif mudah dan memiliki tingkat sensitivitas (95%) dan spesifisitas yang tinggi namun
harga relatif mahal. Pemeriksaan radiologi mungkin dapat memberikan informasi dalam
menunjang diagnosis, namun dalam kasus meningitis cryptococcus, tidak menunjukkan
gambaran yang patognomik pada pemeriksaan. Pada foto polos toraks, tidak ditemukannya
gejala yang patognomik. Terkadang menunjukkan lesi soliter, infiltrasi pneumonia, gejala
yang tidak khas, dapat juga menyerupai tuberculosis miliar. Pada pemeriksaan CT-Scan,
gambaran hidrosefalus dapat muncul oleh karena eksudat meningeal akut namun juga dapat
muncul terlambat disebabkan oleh adhesi meningeal, pseudokista yang kecil. Pada
pemeriksaan MRI, akan tampak lesi multiple hipointens T1 dan hiperintens T2. Tampilan dari
kluster dari kista di ganglia basalis dan thalamus merupakan tanda yang khas.

IV Penatalaksanaan

Jika tidak ditindak-lanjuti, meningitis cyrptococcus dapat berhasil fatal. Pengobatan

yang dilakukan sesuai dengan keadaan penderita. Kesimpulan dari hasil penelitian
menunjukkan bahwa terapi kombinasi awal dengan amfoterisin B dan flusitosin selama 2
minggu dikaitkan dengan penurunan mortalitas di antara pasien dengan HIV terkait
meningitis cryptococcus, dibandingkan dengan 4 minggu amfoterisin B monoterapi. Terapi
kombinasi dengan flukonazol selama 2 minggu tidak ditemukan banyak manfaat.
Meningkatkan flucytocine memiliki potensi untuk mengurangi jumlah kematian dari penyakit
ini.
Kesesuaian pemilihan terapi dengan keadaan klinis penderita berdampak baik pada
prognosis akhir. Penatalaksanaan yang sesuai dengan kondisi pasien berupa:12
A Pada pasien yang terinfeksi HIV
Terapi utama : induksi dan konsolidasi
Amphotericin B deoxycholate (AmBd; 0.7-0.1 mg/kg/hari/IV +
flucytosine (100 mg/kg/hari diminum dibagi menjadi 4 dosis ; paling
tidak selama 2 minggu, diikuti flukonazol (400 mg [6 mg/kg]per hari
diminum) minimal selama 8 minggu Lipid formulation of AmB
(LFAmb), disertai liposomal AmB (3-4 mg/kg per hari IV) dan AmB
lipid complex (ABLC; 5 mg/kg perhari IV) paling tidak selama 2
minggu, dapat diganti dengan AmBd untuk pasien yang mempunyai
kecendurangan gagal ginjal
 Terapi utama; regimen alternative untuk induksi dan konsolidasi

AmBd (0.7-1.0 mg/kg perhari IV), liposomal AmB (3-4 mg/kg per hari
IV), atau ABLC (5 mg/kg perhari IV) untuk 4-6 minggu (A-II).
Liposomal AmB telah diberikan secara aman sebanyak 6 mg/kg
perhari IV pada cryptococcal meningoencephalitis dan dapat dianggap
gagal perawatan atau beban penyakit fungal yang tinggi
AmBd (0.7 mg/kg per hari IV) ditambah flukonazol (800 mg/kg per
hari diminum) selama 2 minggu, diikuti flukonazol (800 mg/kg perhari
diminum) selama minimal 8 minggu (B-I).
Flukonazol ( 800 mg/kg per hari diminum; 1200 mg perhari

disarankan) ditambah flucytosine (100 mg/kg perhari diminum )

selama 6 minggu
Flukonazol (800-2000 mg perhari diminum) selama 10-12 minggu;

dosis 1200 mg per hari disarankan jika hanya flukonazol yang

digunakan (B-II).
Itraconazole (200 mg 2 kali sehari diminum) selama 10-12 minggu (C-
II), walaupun penggunaan perawatan ini tidak disarankan

B Perawatan profilaksis

Flukonazol (200mg perhari diminum) (A-I).

Itraconazole (200mg 2 kali sehari diminum; memonitor drug-level
sangat disarankan).
AmBd (1 mg/kg perminggu IV); perawatan ini kurang efektif
dibandingkan dengan azoles dan diasosiasikan dengan IV catherter-
related infection; gunakan untuk pasien yang azole-intolerant (C-I).
Initiate HAART selama 2-10 minggu setelah permulaan perawatan
antifungal
Pertimbangkan untuk tidak melanjutkan terapi suppressive selama

HAART pada pasien dengan CD4 cell count >100 cells/ L dan

HIV RNA level yang tidak terdeteksi atau sangat rendah secara terus-

menerus selama 3 bulan (minimal 12 bulan terapi antifungal) (B-

 II); pertimbangkan untuk memulai terapi perawatan jika CD4 cell

count berkurang menjadi <100 cells/ L (B-III).

Untuk asymptomatic antigenemic, lakukan lumbal pungsi dan blood
culture; jika hasilnya positif, rawat seperti symptomatic
meningoencephalitis, rawat dengan flukonazol (400 mg perhari
diminum) sampai immune reconstitution (B-III).
Antifungal prophylaxis utama untuk cryptococcosis sering tidak
disarankan pada pasien yang terinfeksi HIV di amerika dan eropa,
tetapi pada area mempunya keterbatasan HAART, kekebalan terhadap
high level of antiretroviral, dan beban penyakit yang tinggi mungkin
dapat menjadi pertimbangan atau strategi pencegahan dengan
pengujian cryptococcal antigen serum untuk asymptomatic
antigenemia (B-I).

C Pasien Non-HIV

AmBd (0.7-1.0 mg/kg perhari IV) ditambah flucytosine (100 mg/kg

perhari diminum dibagi menjadi 4 dosis) selama minimal 4 minggu
untuk terapi induksi. Terapi induksi 4 minggu tersebut diharuskan
untuk pasien dengan meingoencephalitis tanpa neurological
complications dan cerebrospinal fluid (CSF) hasil yeast culture yang
negative setelah 2 minggu perawatan.

Jika pasien intoleransi AmBd, ganti dengan liposomal AmB (3-4

mg/kg perari IV) atai ABLC (5 mg/kg perhari IV) (B-II).
Jika flucytosine tidak diberikan atau perawatan terhenti,
pertimbangkan untuk memperpanjang AmBd atau LFAmB terapi
induksi selama minimal 2 minggu
Jika pasien beresiko rendah therapeutic failure (contoh, jika pasien
mempunyai sejarah diagnosis awal, tidak ada penyakit pokok yang
tidak terkontrol atau keadaan immumocompromised, dan clinical
respon yang baik pada 2 minggu pertama perawatan antifungal )
pertimbangkan terpapi induksi dengan kombinasi AmBd ditambah
 flucytosine selama 2 minggu saja., diikuti konsolidasi dengan
flukonazol (800 mg [12 mg/kg] perhari diminum) selama 8 minggu.
Setelah terapi induksi dan konsolidasi, gunakan terapi perawatan
dengan flukonazol (200 mg [3 mg/kg] perhari diminum) selama 6-12
bulan.

V Komplikasi

a Persisten dan Relaps

Infeksi yang persisten ditandai dengan hasil kultur cairan serebrospinal

yang positif setelah 4 minggu pengobatan anti jamur secara efektif, sedangkan
relaps ditandai dengan munculnya kembali jamur Cryptococcus pada tempat
yang pada awalnya telah di sterilisasi dan kambuhnya gejala manifestasi klinis
setelah dilakukan pengobatan awal. Kebanyakan kasus relaps terjadi oleh
karena terapi awal yang tidak adekuat baik dalam pemberian dosis maupun
penetapan durasi pengobatan, ataupun karena pasien yang kurang disiplin
dalam pengobatan. Terapi pada kasus yang persisten:11
- Meningkatkan status imun
- Mengulang kembali fase induksi dari terapi utama untuk waktu yang lebih
lama (4-10 minggu)
- Pertimbangkan untuk meningkatkan dosis jika dosis awal dari terapi

induksi 0.7 mg/kg IV AmBd perhari atau 3 mg/kg LFAmB

perhari, sampai dengan 1 mg/kg IV AmBd perhari atau 6 mg/kg liposomal

AmB perhari; pada umumnya, terapi kombinasi ini disarankan.
- Jika pasien intoleransi polyne, pertimbangkan flukonazol ( 800 mg

perhari diminum) ditambah flucytosine (100 mg/kg perhari diminum

dibagi menjadi 4 dosis).
- Jika pasien intoleransi flucytosine, pertimbangkan AmBd (0.7 mg/kg
perhari IV) ditambah flukonazol (800 mg [12 mg/kg] diminum perhari)
- Terapi imunologis dengan rekombinan Interferon (IFN)- pada dosis

100 g/ m 2 untuk dewasa yang memiliki berat badan 50 kg

(untuk pasien yang memiliki berat badan <50 kg, pertimbangkan 50

 2
g/ m ) 3 kali dalam seminggu untuk 10 minggu dapat dipertimbakan

untuk infeksi refraktoris, dengan penggunaan obat anti-fungal yang

spesifik.

Penatalaksanaan pada kasus yang relaps:

- Lakukan kembali terapi induksi
- Pertimbangkan terapi konsolidasi dengan salah satu flukonazol (800-1200
mg perhari), voriconazole (200-400 mg 2x1), atau posaconazole (200 mg
4x1 atau 400 mg 2x1) selama 10-12 minggu.

b Meningkatnya tekanan cairan serebrospinal dan intracranial

Tekanan cairan serebrospinal yang terkontrol adalah salah satu faktor
yang dapat mempengaruhi hasil akhir dalam kasus meningitis Cryptococcus,
oleh karena peningkatan tekanan serebrospinal berhubungan dengan
akumulasi mikroorganisme jamur yang lebih tinggi pada sistem saraf pusat,
yang dapat meningkatkan morbiditas dan mortalitas. Penatalaksanaan berupa:
- Identifikasi tekanan cairan serebrospinal pada garis batas (baseline).
Prosedur lumbar punksi sangat disarankan, tidak dilakukan apabila
terdapat tanda nerologis fokal atau gangguan pikiran.
- Jika tekanan cairan serebrospinal 25 cm dan ada gejala peningkatan

tekanan intrakranial selama terapi induksi, ringankan dengan lumbar

punksi
- Permanent ventriculoperitoneal (VP) shunts sebaiknya digantikan hanya
jika pasien menerima atau telah menerima terapi antifungal yang tepat dan
jika tindakan konservatif untuk mengontrol peningkatan tekanan
intrakranial telah gagal.
- Mannitol terbukti memiliki keuntungan dan tidak disarankan
- Acetazolamide dan kortikosteroid (kecuali jika bagian dari perawatan
IRIS) sebaiknya dihindari untuk mengontrol peningkatan tekanan
intracranial.

c Sindrom Inflamasi Rekonstusi Imun (IRIS)

Sindrom inflamasi rekonstitusi imun (IRIS) atau sindrom rekonstitusi
imun (IRS) merupakan sebuah kondisi yang ditemukan pada beberapa kasus
AIDS atau imunosupresi, dimana sistem imun mulai pulih, tetapi kemudian
merespon terhadap infeksi oportunis yang didapatkan sebelumnya dengan
 respons inflamasi yang menjadikan gejala infeksi semakin buruk.
Penatalaksanaan berupa:
- Tidak perlu mengubah terapi anti-fungal.
- Tidak ada perawatan tertentu yang disarankan untuk manifestasi IRIS yang
minor, akan membaik dalam hitungan hari sampai minggu.
- Untuk komplikasi besar/utama, seperti inflamasi sistem saraf pusat dengan
peningkatan tekanan intracranial, pertimbangkan kortikosteroid (0.5-1.0
mg/kg perhari setara prednisone) dan memungkin dexamethasone pada
dosis yang tinggi untuk tanda dan gejala SSP yang parah.

d Cryptococcoma serebri
Ditandai dengan massa pada otak yang menyerupai tumor pada
hemisfer serebri. Pada umumnya ditemukan pada pasien imunosupresif
dengan infeksi oportunistik tahap lanjut. Penatalaksanaan berupa:
- Terapi induksi dengan AmBd (0.7-1 mg/kg perhari IV), liposomal AmB
(3-4 mg/kg perhari IV), atau ABLC (5 mg/kg perhari IV) ditambah
flucytosine (100 mg/kg perhari diminum dosis dibagi menjadi 4) selama
minimal 6 minggu (B-III).
- Terapi perawatan dan konsolidasi dengan flukonazol (400-800 mg perhari
diminum) selama 6-18 bulan (B-III).
Terapi adjuvan disertai dengan :
- Kortikosteroid untuk mengurangi edema dan massa
- Operatif: lesi 3-cm

VI Diagnosis Banding

a Toxoplasma encephalitis

Tanda dan gejala yang ditemukan adalah sakit kepala, demam, pusing, kejang
+/-, gangguan bicara, disfungsi cerebellar, abnormal nervus cranial, gangguan
 pergerakan, gangguan sensorik, gangguan lapang pandang. Pada tes antibody IgG
toxoplasma memberikan hasil positiv, tetapi dapat juga negative pada 15% pasien.
Pada pemeriksaan Ct scan/ MRI memberikan gambaran; lesi multiple, ganglia basalis
dan corticomedullary junction sering terlibat, gambaran ring-enhacing, serta edema.1,2

b Meningitis tuberculosis

Tanda dan gejala yang ditemukan adalah demam, sakit kepala, perubahan
sensorik, meningismus, (+/-) TB pulmonal aktif (tampak pada 40% kasus), kesadaran
berkabut. Pada meriksaan radilogi Ct scan/ MRI, tampak gambaran peningkatan basal
meningeal serta dapat juga memberikan gambaran tuberculoma. 1,2

VII Prognosis
Meningitis kriptokokkus merupakan penyebab kematian dan kecatatan yang
signifikan pada penderita HIV/AIDS. Cryptococcus spp menginfeksi sekitar 1.000.000 orang
pertahun dan tingkat mortalitas sekitar 625.000 setiap tahun. Prognosis akan sangat
bergantung pada ketepatan waktu mendiagnosis, memberi penatalaksanaan, dan pengobatan
yang tepat.(6)

VIII Algoritma Diagnosis dan Penatalaksanaan

Gejala meningitis:
Sakit kepala,
demam, kaku kuduk
(+)

Evaluasi:
Status mental &
tanda fokal
Serum anti-
cryptococcal, kultur
CT Scan

Ada tanda fokal & SOL

pada CT Scan

Investigasi dan lakukan Ada Tidak Lumbal Punksi:

penanganan pada massa Protein, glukosa,
intrakranial jumlah sel
Pewarnaan gram &
tinta india
Cryptococcal
antigen, VDRL
Kultur
 Diagnosis Meningitis Kriptokokosis (+)

Ya Tidak

HIV (+): Profilaksis: HIV (-): Cari kausa

Amphoterici Fluconazole Amphoterici lain
nB 200mg/hari nB meningitis
deoxycholat Itrakonasol deoxycholat
e 0.7-0.1 200mg 2x1 e 0.7-0.1
mg/kg/perha AmBd mg/kg/perha
ri + 1mg/kg ri +
Flucytosine perminggu / Flucytosine
100mg/kg IV 100mg/kg
Awasi
4x1 selama Inisial 4x1 selama
tanda-tanda
2 minggu. HAART 4 minggu.
komplikasi
+ selama 2-10 +Fluconazol
Fluconazole minggu e
400mg/hari 400mg/hari

Referensi
1 Fabrizio C, Carbonara S, Angarano G. Cryptococcal Meningitis. Europe: Intech;
2012
2 McDonald R, Greenberg EN, Kramer R. Cryptococcal Meningitis. Archieves of
Disease in Childhood 2011; 45(1): 417-420.
3 Joseph N, Jarvis, Harrison T. HIV-associated cryptococcal meningitis. AIDS 2007;
21(1): 2119-2129.
4 Roy M, Chiller T. Preventing deaths from cryptococcal meningitis: from bench to
bedside. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2011; 9(9): 715-717.
5 Ghasemian R, Najafi N, Shokohi T. Cyrptococcal meningitis relapse in an
immunocompetent patient. Iranian Journal of Clinical Infectious Disease 2011;
6(1): 51-55.
6 Bello YB, Machado HG, Silveira JF, Schettini F, Junior GM, Junior SD et all.
Cryptococcal meningitis in immunocompetent patient-case report. American
Medical Journal 2013; 4(1): 100-104.
7 Day JN, Chau TT, Wolbers M, Mai PP, Dung NT, Mai NH et all. Combination
antifungal therapy for cyrptococcal meningitis. N Engl J Med 2013; 368(1): 1291-
1302.
8 Rajasingsham R, Rolfes MA, Birkenkamp KE, Meya DB, Boulware DR.
Cyrptococcal meningitis treatment strategies in resource-limited settings: A cost-
effectiveness analysis. PLOS Medicine 2012; 9(9): e1001316.
9 Perfect JR, Dismukes WE, Dromer F, Goldman DL, Graybill JR, Hamill RJ et al..
Clinical practice guidelines for the management of cryptococcal disease: 2010
update by the infectious diseases society of America. Clinical Infectious Diseases
2010; 50(1): 291-322.