BAB II TINJAUAN PUSTAKA
2.1
Natrium Diklofenak 2.1.1 Uraian Bahan Rumus Bangun :
Rumus Molekul Nama Kimia
: C 14 H 10 Cl 2 NNaO 2 : asam benzenasetat, 2-[(2,6-diklorofenil)amin]-, garam monosodium
Nama lain Berat Molekul
: Natrium [o-(2,6-dikloroanilino)fenil]asetat : 318,13 (USP XXXII, 2009).
Pemerian
: serbuk kristal putih atau sedikit kuning, agak higroskopis
Kelarutan
: Sedikit larut dalam air, mudah larut dalam methanol, larut dalam etanol (96 persen), sedikit larut dalam aseton (British Pharmacopoeia, 2009).
Universitas Sumatera Utara
pKa
: 4,2 (Moffats, 2005).
2.1.2 Farmakologi Natrium Diklofenak Diklofenak mempunyai aktivitas analgesik, antipiretik, dan anti radang. Natrium diklofenak berpotensi terhadap COX-2 lebih besar daripada indometasin, naproksen ataupun OAINS lainnya. Sebagai tambahan, diklofenak tampaknya dapat mengurangi konsentrasi intrasel dari AA bebas dalam leukosit, mungkin dengan mengubah pelepasan ataupun penyerapannya. Selektifitas dari diklofenak terhadap COX-2 menyerupai celecoxib. Namun, efek merugikan terhadap gastrointestinal serius tidak berbeda antara celecoxib dan diklofenak (Gillman, 2010).
2.2
Kapsul Kapsul adalah sediaan padat dimana obat ditutup dalam suatu cangkang
yang keras maupun lunak. Cangkang tersebut biasanya dibuat dari gelatin; tetapi; cangkang tersebut juga dapat dibuat dari pati ataupun zat lain yang cocok. Kapsul cangkang keras berukuran dari No. 5, yang paling kecil, hingga No. 000, yang paling besar, kecuali untuk ukuran penggunaan veteriner. Bagaimanapun, ukuran No. 00 merupakan ukuran terbesar yang secara umum dapat diterima oleh pasien (USP, 2009). Kapsul tidak berasa, mudah pemberiannya, mudah pengisiannya tanpa persiapan atau dalam jumlah yang besar secara komersil. Didalam praktek peresepan, penggunaan kapsul gelatin keras diperbolehkan sebagai pilihan dalam meresepkan obat tunggal atau kombinasi obat pada perhitungan dosis yang
Universitas Sumatera Utara
dianggap
baik
untuk
pasien
secara
individual.
Fleksibilitasnya
lebih
menguntungkan daripada tablet. Beberapa pasien menyatakan lebih mudah menelan kapsul daripada tablet, oleh karena itu lebih disukai bentuk kapsul bila memungkinkan. Pilihan ini telah mendorong pabrik farmasi untuk memproduksi sediaan kapsul dan di pasarkan, walaupun produknya sudah ada dalam bentuk sediaan tablet (Gennaro, 2000).
2.3
Pemberi Warna Kapsul Pemberian warna dan tanda dapat secara mudah ditambahkan pada
kapsul untuk melindungi kapsul dari cahaya dan kemudahan identifikasi (Winfield, et. al, 2009). Ada dua tipe pemberi warna yang dapat digunakan: pewarna larut air atau pigmen yang tidak larut. Untuk membuat pilhan warna, pewarna dan pigmen dicampur bersama sebagai larutan atau suspensi. Pewarna yang digunak umumnya dibuat secara sintetik dan dapat dikelompokan menjadi pewarna azo (yang mempunyai suatu gugus N=N ) dan pewarna non-azo, yang berasal dari bermacam macam bahan kimia. Kebanyakan pewarna yang digunakan adalah eritrosin, indigo karmin dan kuning kuinolin. Ada dua jenis pigmen yang dapat digunakan: besi oksida dengan warna hitam, merah dan kuning, dan titanium dioksida, yang berwarna putih dan digunakan untuk memburamkan kapsul. Pewarna yang dapat digunakan untuk mewarnai obat obatan diatur oleh undang undang, yang berbeda beda tiap negara walaupun didasari oleh pengujian toksikologi (Jones, 1993). Dalam 20 tahun terakhir ini telah dilakukan perpindahan dalam penggunaan pewarna menjadi pigmen,
Universitas Sumatera Utara
umumnya besi oksida, karena tidak diabsorbsi oleh saluran pencernaan. (Jones, B.E, 2007). 2.4 Titanium Dioksida Titanium dioksida secara luas digunakan dalam manisan, kosmetik dan makanan, dalam industry plastik, dan pada formulasi farmasetik topikal dan oral sebagai suatu pigmen pemutih. Titanium dioksida mempunyai indeks bias yang tinggi sehingga dapat digunakan sebagai pigmen pemutik dan pengopak. Dalam formulasi farmasetik, titanium dioksida digunakan sebagai pigmen pemutih dalam supensi salut film, tablet salut gula dan kapsul gelatin. Titanium dioksida juga dapat dicampur dengan pigmen lainnya. Titanium dioksida juga digunakan dalam sediaan kulit dan kosmetik, contohnya sunscreen (Rowe, et al., 2009). Titanium dioksida sangat stabil pada suhu yang tinggi. Hal ini disebabkan karena kuatnya ikatan antara ion tetravalen titanium dan ion bivalen oksigen. Bagaimanapun, titanium dioksida dapat kehilangan oksigen dalam jumlah sedikit bila berinteraksi dengan energy radian. Oksigen ini dapat menyatu kembali sebagai suatu bagian dari reaksi fotokimia yang reversible. Kehilangan oksigen tersebut penting karena dapat menyebabkan perubahan yang jelas pada sifat optik dan elektrik dari pigmen (Rowe, et al., 2009).
2.5
Natrium Alginat Alginat merupakan polisakarida alami dari asam guluronat (G) dan
manuronat (M), yang cukup berlimpah di alam sebagai komponen berstruktur dalam alga coklat (Phaeophyceae) dari spesies Macrocystis pyrifera, Laminaria, Ascophyllum dan Sargassum (Belitz, dkk., 1987) dan sebagai polisakarida dalam
Universitas Sumatera Utara
bakteri tanah. Kandungan alga coklat pada umumnya mengandung mineral ataupun komponen anorganik dan organik, dimana komponen organik umumnya terdiri atas alginat, fucan dan karbohidrat lainnya. Proses isolasi alginat dari alga coklat cukup mudah, termasuk tahap praekstraksi dengan asam hidroklorida, diikuti oleh penyucian, penyaringan dan netralisasi dengan basa. Natrium alginat diendapkan dari larutan dengan alkohol (isopropanol atau etanol) dan biasanya diendapkan kembali (untuk mendapatkan kemurnian lebih tinggi) dengan cara yang sama. Bagaimanapun, skema proses pembuatan alginat ini cukup kompleks, yang terhitung sebanyak 15 langkah (Laurienzo, 2010).
Gambar 2. Struktur alginat Asam alginat adalah kopolimer biner yang terdiri dari residu -Dmannuronat (M) dan -L-asam guluronat (G) yang tersusun dalam blok-blok yang membentuk rantai linear (Grasdalen, dkk., 1979). Kedua unit tersebut berikatan pada atom C1 dan C4 dengan susunan homopolimer dari masing-masing residu (MM dan GG) dan suatu blok heteropolimer dari dua residu (MG) (Thom, dkk., 1980). Asam alginat tidak larut dalam air, karena itu yang digunakan dalam industri adalah dalam bentuk garam natrium dan garam kalium. Salah satu sifat dari natrium alginat adalah mempunyai kemampuan membentuk gel dengan
Universitas Sumatera Utara
penambahan larutan garam-garam kalsium seperti kalsium glukonat, kalsium tartrat dan kalsium sitrat. Pembentukan gel ini disebabkan oleh terjadinya kelat antara rantai L-guluronat dengan ion kalsium (Thom, dkk., 1980). 2.6 Viskositas Viskositas adalah suatu sifat dari cairan yang lebih bertahan untuk mengalir. Viskositas dapat dianggap sebagai suatu sifat yang relatif dengan air sebagai bahan rujukan dan semua viskositas dinyatakan dalam istilah-istilah viskositas air murni pada suhu 20C. Viskositas air dianggap satu centipoise (sebenarnya 1,008 centipoise). Suatu bahan cair yang 10 kali kental (viscous) dengan suhu yang sama viskositasnya sama dengan 10 centipoise. Singkatan centipoise cp (dan jamaknya cps) merupakan istilah yang lebih sesuai dari pada unit dasar satu poise sama dengan 100 centipoise (Ansel, 2005). Makin kental suatu cairan, makin besar kekuatan yang diperlukan agar cairan tersebut mengalir dengan laju tertentu (Martin, 1993).
2.7
Stabilitas Tujuan pengujian stabilitas adalah untuk menyediakan suatu bukti
bagaimana kualitas dari suatu bahan aktif farmasi berbeda terhadap waktu pada pengaruh perbedaan dari faktor lingkungan seperti suhu, kelembaban dan cahaya. Program stabilitas juga termasuk penelitian tentang factor yang berhubungan dengan produk yang mempengaruhi kualitasnya, sebagai contoh, interaksi dari bahan aktif farmasi dengan eksipien, sisten penutupan wadah dan bahan pengemas. Dalam dosis kombinasi interaksi antara dua atau lebih bahan aktif farmasi juga harus diperhatikan. (WHO, 2009). Perancangan studi stabilitas untuk
Universitas Sumatera Utara
produk harus didasari oleh pengetahuan dari sifat dari zat obat dan bentuk sediaan (Anonima, 2005).
2.8
Waktu Hancur Chiwele dkk. (2000) telah meneliti mengenai waktu hancur cangkang
kapsul gelatin kosong dan kapsul HPMC (Hydroxypropyl Methylcellulose) setelah penyimpanan selama 24 jam pada kondisi tropis lembab (suhu 370C, RH 75%) dan pada temperatur kamar. Dalam metode ini, mereka menggunakan bola besi sebagai bahan pengisi dalam kapsul. Pada penyimpanan kondisi tropis lembab, cangkang kapsul gelatin tidak mengalami perubahan waktu hancur dalam medium apapun, sedangkan waktu hancur kapsul HPMC tidak berubah hanya dalam medium cairan lambung buatan (Honkanen, 2004). Hasil ini tidak jauh berbeda dengan yang dilaporkan Ogura (1998) bahwa cangkang kapsul HPMC yang telah diisi dengan spiramisin dan disimpan pada suhu 600C, RH 75% selama 10 hari tidak mengalami perubahan sifat waktu hancur. Tetapi, mereka menggunakan prosedur standar uji waktu hancur dalam farmakope, yang tidak dapat menentukan waktu hancur cangkang kapsul dan bahan obat secara terpisah. Sedangkan dalam metode yang digunakan Chiwele dkk. (2000), bola besi yang digunakan tidak mempengaruhi waktu hancur (Honkanen, 2004).
2.9
Kerapuhan Perlu diketahui bahwa cangkang kapsul bukan tidak reaktif, secara fisika
atau kimia. Perubahan kondisi penyimpanan seperti temperatur dan kelembaban
Universitas Sumatera Utara
dapat mempengaruhi sifat kapsul. Dengan terjadinya kenaikan temperatur dan kelembaban dapat menyebabkan kapsul mengikat/melepaskan uap air. Sebagai akibatnya kapsul dapat menjadi rapuh atau lunak (Margareth, dkk., 2009). Laju pengeringan kapsul juga mempengaruhi kekerasan dan kerapuhan kapsul, kemampuan pelarutan, dan kecenderungan untuk melekat satu sama lain.. Kadar uap air yang rendah pada kapsul dapat menghambat pertumbuhan mikroba. Jika kadar uap air pada kapsul gelatin kurang dari 10%, kapsul cenderung menjadi rapuh, dan sebaliknya jika kadar air lebih tinggi dari 18% kapsul gelatin melunak. Kondisi penyimpanan yang direkomendasikan untuk bentuk sediaan kapsul gelatin berkisar 15-30C dan 30%-60% kelembaban relatif (RH). (Margareth, dkk., 2009).
2.10 Disolusi Uji disolusi yaitu uji pelarutan invitro mengukur laju dan jumlah pelarutan obat dalam suatu media aqueous dengan adanya satu atau lebih bahan tambahan yang terkandung dalam produk obat. Pelarutan obat merupakan bagian penting sebelum kondisi absorbsi sistemik (Shargel dan Andrew, 1988). Faktor-faktor yang mempengaruhi disolusi dibagi atas 3 kategori yaitu: a. Faktor-faktor yang berhubungan dengan sifat fisikokimia obat, meliputi: i. Efek kelarutan obat. Kelarutan obat dalam air merupakan faktor utama dalam menentukan laju disolusi. Kelarutan yang besar menghasilkan laju disolusi yang cepat.
Universitas Sumatera Utara
ii.
Efek ukuran partikel. Ukuran partikel berkurang dapat memperbesar luas permukaan obat yang berhubungan dengan medium, sehingga laju disolusi meningkat.
b. Faktor-faktor yang berhubungan dengan sediaan obat, meliputi: i. Efek formulasi. Laju disolusi suatu bahan obat dapat dipengaruhi bila dicampur dengan bahan tambahan. Bahan pengisi, pengikat dan penghancur yang bersifat hidrofil dapat memberikan sifat hidrofil pada bahan obat yang hidrofob, oleh karena itu disolusi bertambah, sedangkan bahan tambahan yang hidrofob dapat mengurangi laju disolusi. ii. Efek faktor pembuatan sediaan. Metode granulasi dapat mempercepat laju disolusi obat-obat yang kurang larut. Penggunaan bahan pengisi yang bersifat hidrofil seperti laktosa dapat menambah hidrofilisitas bahan aktif dan menambah laju disolusi. c. Faktor-faktor yang berhubungan dengan uji disolusi, meliputi : i. Tegangan permukaan medium disolusi. Tegangan permukaan mempunyai pengaruh nyata terhadap laju disolusi bahan obat. Surfaktan dapat menurunkan sudut kontak, oleh karena itu dapat meningkatkan proses penetrasi medium disolusi ke matriks. Formulasi tablet dan kapsul konvensional juga menunjukkan penambahan laju disolusi obat-obat yang sukar larut dengan penambahan surfaktan kedalam medium disolusi. ii. Viskositas medium. Semakin tinggi viskositas medium, semakin kecil laju disolusi bahan obat. iii. pH medium disolusi. Larutan asam cenderung memecah tablet sedikit lebih cepat dibandingkan dengan air, oleh karena itu mempercepat laju
Universitas Sumatera Utara
disolusi (Gennaro, 2000). Obat-obat asam lemah disolusinya kecil dalam medium asam, karena bersifat nonionik, tetapi disolusinya besar pada medium basa karena terionisasi dan pembentukan garam yang larut
(Martin, dkk., 1993). United States Pharmacopeia (USP) XXI memberi beberapa metode resmi untuk melaksanakan uji pelarutan yaitu: a. Metode Keranjang (Basket ) Metode keranjang terdiri atas keranjang silindrik yang ditahan oleh tangkai motor. Keranjang menahan cuplikan dan berputar dalam suatu labu bulat yang berisi media pelarutan. Keseluruhan labu tercelup dalam suatu bak yang bersuhu konstan 37oC. Kecepatan berputar dan posisi keranjang harus memenuhi rangkaian syarat khusus dalam USP yang terakhir beredar. Tersedia standar kalibrasi pelarutan untuk meyakinkan bahwa syarat secara mekanik dan syarat operasi telah dipenuhi. b. Metode Dayung (Paddle) Metode dayung terdiri atas suatu dayung yang dilapisi khusus, yang berfungsi memperkecil turbulensi yang disebabkan oleh pengadukan. Dayung diikat secara vertikal ke suatu motor yang berputar dengan suatu kecepatan yang terkendali. Tablet atau kapsul diletakkan dalam labu pelarutan yang beralas bulat yang juga berfungsi untuk memperkecil turbulensi dari media pelarutan. Alat ditempatkan dalam suatu bak air yang bersuhu konstan, seperti pada metode basket dipertahankan pada 37oC. Posisi dan kesejajaran dayung ditetapkan dalam USP. Metode dayung sangat peka terhadap kemiringan dayung. Pada beberapa produk obat, kesejajaran dayung yang tidak tepat secara drastis dapat
Universitas Sumatera Utara
mempengaruhi hasil pelarutan. Standar kalibrasi pelarutan yang sama digunakan untuk memeriksa peralatan sebelum uji dilaksanakan. c. Metode Disintegrasi yang Dimodifikasi Metode ini dasarnya memakai disintegrasi USP basket and rack dirakit untuk uji pelarutan. Bila alat ini dipakai untuk pelarutan maka cakram dihilangkan. Saringan keranjang juga diubah sehingga selama pelarutan partikel tidak akan jatuh melalui saringan. Metode ini jarang digunakan dan dimasukkan dalam USP untuk suatu formulasi obat lama. Jumlah pengadukan dan getaran membuat metode ini kurang sesuai untuk uji pelarutan yang tepat (Shargel dan Andrew, 1988).
Universitas Sumatera Utara