01

Les hépatopathies
auto-immunes
Une exploration approfondie pour les étudiants en médecine et les
internes en hépatologie.
1 - Définition des
hépatopathies auto-
immunes
Les hépatopathies auto-immunes (HAI) regroupent un ensemble de
maladies chroniques du foie, caractérisées par une inflammation et
une destruction des cellules hépatiques, résultant d'une réponse
immunitaire anormale dirigée contre les propres tissus du foie.

Ces affections sont complexes, d'étiologie inconnue, et peuvent

entraîner une cirrhose si elles ne sont pas diagnostiquées et
traitées à temps.
Comprendre les
Hépatopathies Auto-
Immunes
Les HAI sont des maladies hépatiques chroniques où le système
immunitaire attaque par erreur les cellules du foie. Le diagnostic repose sur
un ensemble de critères cliniques, biologiques et histologiques, complétés
par la recherche d'auto-anticorps spécifiques.

Manifestations Marqueurs Biologiques Clés

Cliniques Variées
Élévation des transaminases,
Fatigue, ictère, douleurs hypergammaglobulinémie,
abdominales, arthralgies... présence d'auto-anticorps.

Histologie Hépatique
Caractéristique
Infiltrat lymphoplasmocytaire,
nécrose des hépatocytes.
3 - Les auto-anticorps des hépatopathies auto-immunes
Les HAI sont caractérisées par la présence d'auto-anticorps dont la sensibilité et la spécificité varient selon le type d'auto-Ac et la nature de la maladie.

Anti-M2 (AMA2) Complexe 2-oxo-déshydrogénasique dans la mitochondrie : sous-unité E2.

Anti-muscle lisse (anti-ML) Les filaments d'actine

Anti LKM-1 Cytochrome P450

Anti LC1 Formimino Transferase cyclodeaminase

Anti SLA Protéine codant pour la sélénocystéine : sélénocysteinyl-ARNt synthétase

Anti -GP210 Glycoprotéine des pores de l'enveloppe nucléaire

Anti sp100/PML Proteine SP100/ PML, géne de translocation de la leucémie aigue

promyélocytaire

Anti ASPGRP Récepteur de la sialoglycoprotéine

AAN Multiples (ADN, hnRNP, lamine, histone)

P-ANCA Inconnue

Anti centromère CENP A / B/ C

3 - Les auto-anticorps des HAI : techniques de recherche

Dépistage Identification
IFI sur TS
1
Recherche d'anti tissus AML, anti LKM1, anti LC1.
Technique immuno enzymatique (ELISA)
IFI sur frottis de PNN

Détection des P ANCA. 2

IFI sur cellules Hep 2 Technique multiplex

Identification des AAN (anticorps anti-nucléaires).

3

Technique d'immuno dot

IFI sur lignées cellulaires

Typage de l'AML.
3 - Les auto-anticorps : IFI sur triple substrat

Substrat

• Triple substrat : Rein – Foie - Estomac de rat pour une détection complète.

Sérum du patient

• Dilution au 1/40e pour optimiser la réactivité.

• Titration des auto-anticorps par dilutions successives (de 1/2 à 1/2).

Lecture

• Au microscope à fluorescence, d'abord au faible grossissement (X10) puis

au fort grossissement (X40).

Avantages Inconvénients

• Détection de presque tous les auto-anticorps spécifiques des • Technique non standardisée et subjective, nécessitant une
HAI, à l'exception de l'anti-SLA. grande expertise pour éviter les faux positifs (anticorps non
spécifiques).
4 - Difficultés d'interprétations

Autres circonstances d'apparition anti-ML

L'anti-ML peut apparaître dans diverses situations comme les infections virales ou parasitaires, les maladies systémiques auto-immunes, après une greffe ou en présence de
cancers, compliquant le diagnostic spécifique des HAI.
1

IFI : Difficulté diagnostique

L'Immunofluorescence Indirecte (IFI) est une technique non automatisable. Sa lecture demande une expertise considérable car certains sérums peuvent présenter des aspects
atypiques ou contenir des anticorps hétérophiles sans valeur diagnostique spécifique.

Absence d'AAc chez l'enfant

L'absence d'auto-anticorps lors d'une hépatite aiguë chez l'enfant ne permet pas d'exclure totalement une Hépatite Auto-Immune de type 2 (HAI-2), soulignant la complexité
du diagnostic pédiatrique.
3
01-a-
Les hépatites auto-immunes
Les hépatites auto-immunes (HAI) sont des inflammations
chroniques du foie dues à une attaque du système immunitaire.
Elles nécessitent un diagnostic précis et une prise en charge
adaptée pour prévenir la progression vers des lésions hépatiques
sévères.
Les HAI : Vue d'ensemble

01 02
Définition 1 Clinique
2

06 6 03
Classification 3 Biologie

05 5
4 04
Auto-anticorps Critères diagnostiques
1 - Définition : Les Hépatites Auto-Immunes
Maladie inflammatoire chronique du foie caractérisée par :

Au niveau sanguin :
Âge
•
1 Une hypergammaglobulinémie à IgG, reflet d'une activation immunitaire.
Peuvent apparaître à tout âge, avec deux pics distincts : entre 10 et
• La présence d'auto-anticorps sériques spécifiques, clés pour le diagnostic.
20 ans, et entre 40 et 50 ans.
• Perturbation du bilan hépatique avec élévation des enzymes hépatiques.

Lésions histologiques
Thérapeutique
2 Présence de lésions hépatocytaires nécrotico-inflammatoires avec un infiltrat
Bonne sensibilité aux corticoïdes. En l'absence de traitement, l'HAI lymphoplasmocytaire, en l'absence d'autres causes connues (virales, toxiques,
peut rapidement évoluer vers une cirrhose. etc.).

Prévalence
3
Maladie rare (11,6 - 16,9/10^5 personnes en Europe), à
prédominance féminine, souvent associée aux marqueurs génétiques
HLA DR3/DR4.
Manifestations Hépatiques et Extra-Hépatiques : Présentation Clinique de l'Hépatite Auto-Im

Manifestations extra-hépatiques
• Dysthyroïdie
• Rash cutané
• Arthralgies

2-Clinique
L'HAI présente diverses manifestations :

• 25 à 34 % des patients sont asymptomatiques.

• 30% des patients ont une apparition aiguë de la maladie.
• 40% des patients développent une hépatite chronique.
• Rarement : Une hépatite fulminante peut survenir.
• 10 % des patients évoluent vers une cirrhose.
• Un tiers des cas est associé à d'autres maladies auto-immunes (MAI) telles que les thyroïdites auto-immunes, la
maladie cœliaque, la colite ulcéreuse, le diabète sucré de type 1 et la polyarthrite rhumatoïde.
3-Biologie : Marqueurs et Bilan Hépatique dans l'HAI

Bilan hépatique
• Transaminases (ASAT/ALAT) : Très variables, avec une élévation significative.
• γGT et PAL : Généralement normales ou légèrement élevées.
• BLB : Normale ou augmentée.

Les Auto-anticorps et l'EPP

• Auto-anticorps anti-foie : AML, Anti-LKM, Anti-LC1, Anti-SLA.
• AAN : Anticorps anti-nucléaires.
• PANCA : Anticorps anti-cytoplasme des neutrophiles péricentromériques.

Hypergammaglobulinémie polyclonale
Souvent très marquée (> 20g/l) avec une prédominance des IgG, constituant un marqueur
essentiel.

Le typage HLA n'est pas reconnu comme un outil diagnostique ou pronostique pour l'HAI.
4-Critères Diagnostiques : Score Original d'HAI (Révisé en 1999)
Le score diagnostique original de l'Hépatite Auto-Immune, révisé en 1999, permet d'évaluer la probabilité de la maladie en attribuant des points à divers critères cliniques et biologiques.

Critères Score

Sexe féminin +2

AF/ASAT (ou ALAT) ratio

˂1.5 +2

1.5-2.0 0

˃3.0 -2

ANA ou ANTI LKM

˃1/80 +3

1/80 +2

1/40 +1

˂1/40 0

AMA positive -4

Marqueurs d'hépatite virale

Pos -3

Neg +3

Réponse au traitement

Pos -4

Neg +1

Consommation d'alcool

˂25g/j +2

˃60g/j -2

Histologie

Interface hépatique +3

Infiltrat lympho-plasmocytaire +1

Rosette +1

Aucun de ces signes -5

Changement au niveau biliaire -3

Autres -3

Autre maladie auto-immune +2

Diagnostic certain : >15

Diagnostic probable : 10-15
Le Diagnostic de
l'Hépatite Auto-
Immune : Critères
Simplifiés et Actualisés
Le diagnostic de l'hépatite auto-immune (HAI) repose sur un
ensemble de critères cliniques, biologiques et histologiques. Pour
faciliter et harmoniser ce diagnostic, l'International Autoimmune
Hepatitis Group (IAIHG) a développé un score simplifié, dont une
adaptation a été proposée en 2024. Ce score permet de
catégoriser la probabilité de l'HAI en attribuant des points à des
caractéristiques spécifiques.
Adaptation du Score Simplifié de l'IAIHG pour le Diagnostic de
Cette version adaptée du score diagnostique de l'IAIHG intègre des critères clés pour une évaluation rapide et précise de l'hépatite auto-immune.

Caractéristique Seuil (Cutoff) Points

ANA ou SMA/anti-F-actine Positif 1

ANA ou SMA/anti-F-actine ou anti-LKM ou anti-SLA/LP Fortement positif (≥1:40) 2

IgG > Limite supérieure de la normale >1,1 × la limite supérieure de la normale 1

>2 × la limite supérieure de la normale 2

Histologie hépatique (avec signes d'hépatite) Compatible avec l'HAI 1

Typique de l'HAI 2

Absence d'hépatite virale Oui 2

Interprétation du score

• ≥6 : HAI probable
• ≥7 : HAI certaine

ANA: anti–nuclear autoantibodies; SMA: smooth muscle autoantibodies; anti-LKM: anti–liver kidney microsomal antibodies; anti-SLA/LP: antibodies against
soluble liver antigens/liver pancreas autoantigen.
5- Les Auto-anticorps : L'Anti-Muscle Lisse (AML) et son Dépistage
a- L'anti-muscle lisse
1. Dépistage par Immunofluorescence Indirecte (IFI) sur Tissus

Estomac
La fluorescence est observée au niveau des fibres musculaires :

• interglandulaires,
• de la muscularis mucosae,
• de la musculeuse,
• et des parois vasculaires.
5- Les Auto-anticorps : L'Anti-Muscle Lisse (AML) - Dépistage au Niveau Rénal
a- L'anti-muscle lisse
1. Dépistage par Immunofluorescence Indirecte (IFI) sur Tissus

Rein
L'IFI met en évidence une fluorescence spécifique au niveau rénal :

• Fluorescence des cellules mésangiales glomérulaires (AML-G).

• Fluorescence de la paroi des vaisseaux (Glomérules et Vaisseaux).
• Fluorescence des espaces péritubulaires en aspect d'épines (T).
5- Les Auto-anticorps : L'Anti-Muscle Lisse (AML) - Dépistage au Niveau Hépatique
a- L'anti-muscle lisse
1. Dépistage par Immunofluorescence Indirecte (IFI) sur Tissus

Foie
L'IFI révèle des motifs spécifiques au niveau hépatique :

• Fluorescence péri-hépatocytaire, avec un aspect polygonal en nid d'abeille.

• Fluorescence de la paroi des vaisseaux hépatiques.
5- Les Auto-anticorps : L'Anti-Muscle Lisse (AML) et les Antigènes du Cytosque
a- L'anti-muscle lisse
Les anti-AML constituent un groupe hétérogène d'anticorps dirigés contre les antigènes du cytosquelette des cellules hépatiques. Parmi ces antigènes :

• Actine : Protéine majeure du cytosquelette, impliquée dans la motilité et la structure cellulaire.

• Vimentine : Filament intermédiaire présent dans les cellules mésenchymateuses.
• Tropomyosine : Protéine régulatrice associée aux filaments d'actine.

Seuls les anticorps anti-F-actine sont spécifiques de l'HAI de type I, ce qui en fait un
marqueur diagnostique important.
5- Les Auto-anticorps : L'Aspect de l'Anti-
Muscle Lisse sur HEP2
a- L'anti-muscle lisse
L'aspect de l'anti-muscle lisse sur HEP2 : IFI sur HEP2

Plusieurs auto-anticorps réagissent avec le muscle lisse, entraînant une fluorescence cytoplasmique de type filamenteuse, observable
sous différentes formes :

Actine
Longs câbles en stries traversant l'axe principal de la cellule, Vimentine
passant par le noyau.
Image de fibres s'enroulant autour du noyau.

Tropomyosine
Segments courts espacés le long des fibres.
Les Auto-anticorps et
l'Hépatite Autoimmune
Plongez dans le monde complexe des auto-anticorps, des acteurs
clés dans le diagnostic et le pronostic des hépatites autoimmunes.
Cette présentation explorera l'anti muscle lisse, l'anti-LKM et l'anti-
cytosol hépatique.
5 - Les Auto-anticorps : L'Anti-Muscle Lisse (AML)
1. Identification de l'Anti-Actine F
L'identification de l'anti-actine F est cruciale dans le diagnostic. Elle est réalisée par immunofluorescence indirecte (IFI) sur des lignées cellulaires
spécifiques, offrant une grande spécificité.

IFI sur cellules VSM 47 Image illustrant des câbles droits traversant
IFI sur Hep2 traitée à la colchicine
la cellule

Sérums testés à 1/20 sur une lignée de cellules embryonnaires de muscle lisse vasculaire de l'aorte, montrant de longs câbles droits traversant
l'ensemble de la cellule en passant par le noyau, formant une structure en "tête d'oursin". Cette technique est très spécifique.
AML : Intérêt Diagnostique et Pronostique

Intérêt Diagnostique Intérêt Pronostique

• Sensibilité : L'anti-muscle lisse (AML) présente une sensibilité de 40-60% pour l'hépatite • Corrélation Clinique : Les titres des AML ne sont pas corrélés au tableau clinique ni à la sévérité
autoimmune (HAI) de type 1. des lésions histopathologiques.
• Spécificité : Sa spécificité est de 95%, bien qu'il puisse être retrouvé dans d'autres pathologies • Anti-Actine F : La présence d'anti-actine F est associée à un mauvais pronostic chez les patients
hépatiques (hépatites virales) et non hépatiques (connectivites, maladie cœliaque). jeunes, soulignant l'importance de cette spécificité.
• Suivi Thérapeutique : Les titres des ASMA diminuent sous traitement, mais leur disparition ne
prédit pas le succès thérapeutique.
5 - Les Auto-anticorps : L'Anti-LKM
(Liver/Kidney Microsome)
Les microsomes sont des fragments cytoplasmiques du réticulum endoplasmique. Parmi les auto-anticorps anti-
LKM, plusieurs sous-types sont reconnus, chacun ciblant des protéines spécifiques et associés à des tableaux
cliniques distincts.
Anti-LKM 1 Cytochrome P450 (CYP2D6) HAI de type II (85%), Hépatite virale (6-10%),
Hépatite à l'halothane

Anti-LKM 2 Cytochrome P450 (CYP2D9) Hépatite immuno-allergique induite par l'acide tienilique

Anti-LKM 3 UDP-glycuronysyl-transférase Hépatite virale D (6-14%), HAI de type II (8-19%), HCV (6%)
de type 1 (UGT1)
Anti-LKM : Cibles et
Implications Cliniques
Anti-LKM 1 Anti-LKM 2
Ciblant le cytochrome P450 Dirigé contre le cytochrome
2D6, il est fortement associé à P450 2D9, cet anticorps est
l'HAI de type II et peut être spécifique des hépatites
présent dans les hépatites immuno-allergiques causées
virales. par certains médicaments.

Anti-LKM 3
Reconnaissant l'UGT1, il est
détecté dans l'hépatite virale
D et, de manière moins
fréquente, dans l'HAI de type II
et l'HCV.
Anti-LKM : Dépistage par IFI sur Tissus
Immunofluorescence Indirecte (IFI) sur Tissus (TS)
Le dépistage des auto-anticorps anti-LKM se fait principalement par IFI sur des coupes de tissus, permettant une visualisation
précise de la localisation des anticorps.

Foie Estomac
Rein
Fluorescence intense du cytoplasme
Fluorescence des tubules proximaux, Absence de marquage, ce qui aide à la
des hépatocytes.
les tubules distaux étant éteints. différenciation.

L'identification de ces anticorps est également possible par des techniques comme le dot-blot et l'ELISA.
Anti-LKM : Intérêt Diagnostique et Pronostique

Intérêt Diagnostique
• Sensibilité : L'Anti-LKM 1 est présent chez 85% des patients
atteints d'HAI de type 2. L'Anti-LKM 3 est retrouvé dans 8 à 19% des
HAI de type 2. L'Anti-LKM 2 n'est pas associé aux HAI.
• Spécificité : L'Anti-LKM 1 a une spécificité de 85%, mais peut être
détecté dans 13% des cas d'hépatite C virale.

Intérêt Pronostique Illustration de la variation des auto-anticorps

• Variations de Titre : Le titre des Anti-LKM 1 fluctue avec le stade

de la maladie.
• Réponse au Traitement : Le traitement réduit ces anticorps dans
60 à 70% des cas.
• Rechute Post-transplantation : La réapparition de ces anticorps
après une transplantation hépatique est un indicateur de rechute.
5 - Les Auto-anticorps : Anti-Cytosol Hépatique (Anti-LC)
Les anticorps anti-cytosol hépatique (Anti-LC) ciblent la formimino-transferase cyclodeaminase (FTCD), une enzyme essentielle dans le métabolisme des folates, convertissant l'histidine en acide glutamique.

1. Dépistage par IFI sur Tissus (TS)

• Rein et Estomac : Aucune fluorescence détectée, ce qui aide à distinguer cet anticorps.

2. Identification
L'identification de l'Anti-LC est également possible par des techniques comme l'immunodot, l'ELISA et
l'immunodiffusion double.

Foie
• Marquage du cytoplasme des hépatocytes, avec une zone d'ombre caractéristique le long des veines
centro-lobulaires.
Anti-LC : Intérêt Diagnostique et Pronostique

Intérêt Diagnostique Intérêt Pronostique

• Sensibilité : La majorité des patients atteints d'HAI de type • Sévérité Histopathologique : La présence d'anticorps anti-
2 présentent des anti-LC1, souvent associés aux anti-LKM1. LC1 est corrélée à des formes histopathologiques sévères de
Cependant, environ 10% des cas d'HAI de type 2 montrent la maladie.
des anti-LC1 en l'absence d'anti-LKM1. • Variation de Titre : Le titre de ces anticorps varie en
• Spécificité : Les anti-LC1 offrent une meilleure spécificité fonction du stade de la maladie, ce qui peut servir
que les anti-LKM pour le diagnostic des HAI de type 2. Ils d'indicateur de l'évolution.
peuvent être associés à des hépatites virales dans 0,5 à 1%
des cas.

Vue microscopique des tissus hépatiques affectés

5 - Les Auto-anticorps : Anti-SLA/LP
Anticorps anti-« Soluble Liver Antigen » / anti-« Liver Pancreas »
Les anti-SLA/LP ciblent une protéine de 50 kDa liée aux sérine-hydroxy-méthyl transférases, formant un complexe avec l'ARNt sélénocystéine. Ces anticorps sont des marqueurs importants, bien qu'il n'existe pas de technique de dépistage simple.

Identification
ELISA par compétition (Technique de référence) Fraction cytosolique de foie de rat

Dot blot Protéine recombinante de 50kDa ou antigène purifié de la fraction cytosolique

5- Les auto-anticorps :
Anticorps anti-SLA/LP
Anticorps anti-« soluble liver
antigen » ou anti-« liver pancreas »

Intérêt diagnostique
• Sensibilité : 15 à 40% dans les HAI-1
• 15 à 30% dans les formes mixtes CBP/HAI
• 20% des hépatites cryptogéniques
• 100% dans HAI-3

Spécificité : >98%

Intérêt pronostique
• Pourrait permettre d'évaluer le risque de rechute à l'arrêt du traitement.
• Permet d'évaluer les récidives chez les patients transplantés.
5- Les auto-anticorps : Anticorps anti-récepteur à l'asialo glycoprotéine (ASGPR
Cible antigénique
Le récepteur de l'asialoglycoprotéine est une protéine transmembranaire de type II, également connue
sous le nom de lectine hépatique, jouant un rôle clé dans la reconnaissance des glycoprotéines asialylées.

Méthode de recherche
La détection s'effectue principalement par la méthode ELISA, en utilisant un antigène ASGPR purifié à
partir de foie pour une identification précise.

1 2

Valeur diagnostique Valeur pronostique et suivi

• Sensibilité : 50 à 90% dans les Hépatites Auto-Immunes (HAI-1 ou HAI-2). • Marqueurs de sévérité de l'HAI : Corrélation avec les lésions histopathologiques, le taux de
• Spécificité : Faible, car ils peuvent également être retrouvés dans : transaminases et les IgG.

• • Utile pour la surveillance : Leur diminution sous immunosuppresseurs indique une réponse
Hépatites virales (15%).
favorable. Un niveau élevé persistant est associé à un risque accru de rechute à l'arrêt du
• Hépatites alcooliques (15%).
traitement.
• Cirrhose biliaire primitive (0-25%).
• Maladies Auto-Immunes non hépatiques.
5- Les auto-anticorps : Les auto-anticorps anti-nucléaires (AAN)
Dépistage
Le dépistage des AAN s'effectue principalement par Immunofluorescence
Indirecte (IFI) sur cellules HEp-2, une technique de référence pour leur
détection.
• Les AAN sont très fréquents, présents dans 70% des cas d'HAI-1.
• Ils peuvent être isolés (15% des cas) ou associés aux ASMA (54% des cas).

Observation de l'aspect homogène au microscope.

Aspect Homogène Aspect Moucheté Identification

Observé dans 75% des ANA dans l'HAI-1, souvent Retrouvé dans 25% des ANA dans l'HAI-1, L'identification des antigènes spécifiques se fait
lié à la présence d'anticorps anti-ADN double brin fréquemment associé aux anticorps anti-ENA par des techniques telles que l'ELISA ou
ou anti-histones. (Extractable Nuclear Antigens). l'immunoblot (immunodot), permettant de
caractériser les cibles des AAN.
5- Les auto-anticorps : Les AAN
Intérêt diagnostique Intérêt pronostique
• Critère positif de Diagnostic : La présence d'AAN est • Il n'existe aucune corrélation établie entre le profil initial
un élément clé pour le diagnostic de l'HAI-1. des AAN, leur titre et la sévérité de la maladie au
• Sensibilité : 75% dans l'HAI-1, dont 54% sont associés moment du diagnostic.
aux anticorps anti-muscle lisse (ASMA). • L'Anti-ADN est spécifiquement lié à l'activité de la
• Spécificité : Non spécifique, car les AAN peuvent être maladie lupique, mais son rôle direct dans le pronostic de
présents dans de nombreuses autres maladies auto- l'HAI reste limité.
immunes et même chez des sujets sains, nécessitant une
interprétation clinique rigoureuse.
5- Les auto-anticorps : Anticorps anti-cytoplasme
des polynucléaires (ANCA atypiques)
Dépistage

Le dépistage des ANCA atypiques s'effectue par Immunofluorescence Indirecte (IFI) sur frottis de polynucléaires neutrophiles (PNN), avec deux
méthodes de fixation :

• IFI sur frottis de PNN fixé à l'éthanol.

• IFI sur frottis de PNN fixé au formol.

Aspects de p-ANCA atypique

Les ANCA atypiques présentent des motifs de fluorescence spécifiques (p-ANCA atypique, c-ANCA atypique), essentiels pour le diagnostic différentiel.
5- Les auto-anticorps : ANCA atypiques (suite)

Dépistage C-ANCA atypique

L'IFI sur frottis de PNN fixés à l'éthanol ou au formol est cruciale Ce motif de fluorescence indique la présence d'ANCA atypiques.
pour distinguer les différents types d'ANCA.

Sensibilité : 36-95% des HAI de type 1.

Spécificité : Faible, car les ANCA atypiques sont également rencontrés dans 50-70% des cas de Cholangite Sclérosante Primitive (CSP), des
Maladies Inflammatoires Chroniques de l'Intestin (MICI) et des hépatites virales.
6-Classification des Hépatites Auto-Immunes

Age de diagnostic 30-45 ans 2-15 ans (enfant et adulte jeune)

Sexe Féminin (70%-80%) Féminin (95%)

Anti-muscle lisse (anti-actine) 75% Rare

Anti-nucléaires (ANA) 60-70% <5%

Anti-LKM1 5% 85%

Anti-LC1 Très rare 30 à 50%

Anti-SLA 10-30% Absents*

p-ANCA atypique 50-96% Très rare

Sévérité clinique Variable Habituellement marquée

Risque de cirrhose (fibrose histologique) 40% 80%

Échec du traitement / rechutes Rare / variable Fréquent

6- Classification (suite)

~10% des patients remplissent les critères

diagnostiques d'une HAI mais sans auto-anticorps
identifiés.

Type séro-négatif HAI avec Anti-SLA

• Représente environ 5% des cas d'HAI. • Les anticorps anti-SLA sont présents à
• Le diagnostic est un défi en l'absence 100% dans ce sous-type.

de marqueurs sérologiques classiques, • La maladie touche majoritairement les

nécessitant une forte suspicion femmes (90% des cas).
clinique et histologique. • L'âge de diagnostic varie entre 15 et
70 ans, couvrant un large éventail de
populations.

Type III
Bien que moins fréquemment utilisé, le type III est parfois évoqué pour les cas où les auto-
anticorps anti-SLA/LP sont les seuls marqueurs positifs, consolidant ainsi la classification
basée sur des profils sérologiques spécifiques.
La cirrhose biliaire primitiv
Un aperçu approfondi de la cirrhose biliaire primitive, une maladie
hépatique auto-immune chronique caractérisée par la destruction
progressive des petits canaux biliaires intra-hépatiques.
1-Définition de la Cirrhose Biliaire Primitive (CBP)

Âge & Sexe Prévalence Lésions histologiques

La CBP affecte principalement les Considérée comme une maladie rare, Caractérisée par une inflammation et
sujets de plus de 40 ans, avec une sa prévalence est estimée entre 10 et une destruction progressive des petits
nette prédominance féminine, affichant 40 cas pour 100 000 habitants. Ces canaux biliaires intra-hépatiques sans
un sex ratio de 1 homme pour 9 chiffres, bien que modestes, justifient suppuration. Cette altération conduit à
femmes. Cette démographie souligne une vigilance diagnostique. une cholestase intra-hépatique,
une susceptibilité particulière chez les évoluant vers la cirrhose et finalement
femmes d'âge mûr. vers une insuffisance hépatique
chronique (IHC).

Au niveau sanguin :

La présence d'anticorps anti-mitochondries (AMA) est la signature sérologique pathognomonique de la CBP, constituant un critère
diagnostique essentiel.
2 - La Clinique de la Cholangite Biliaire Primitive (CBP)
La présentation clinique de la Cholangite Biliaire Primitive (CBP) est souvent insidieuse. Il est crucial pour les professionnels de santé de reconnaître les signes, même subtils, car près de 50% des patients sont asymptomatiques au moment du diagnostic et un tiers d'entre eux le restent pendant plusieurs années.

Le Prurit L'Ictère
Symptôme précoce et très fréquent, il peut être invalidant. Coloration jaune de la peau et des conjonctives, signe d'une cholestase avancée.

L'Asthénie Urines Fonçées

Fatigue chronique, souvent intense et peu corrélée à l'atteinte hépatique. Témoignent de la présence de bilirubine conjuguée dans les urines.

Selles Décolorées Xanthelasma

Indiquent une diminution du passage des sels biliaires dans l'intestin. Dépôts lipidiques autour des yeux, liés à l'hypercholestérolémie.

Association avec les Maladies Auto-Immunes (MAI)

La CBP est fréquemment associée à d'autres maladies auto-immunes, soulignant une susceptibilité immunologique commune.

Syndrome de Sjögren 30-58

Arthropathies 4-38

Polyarthrite rhumatoïde 3-26

Hypothyroïdie 11-32

Phénomène de Raynaud 7-14

L'évolution
3 - La Biologie en cas de Cholangite Biliaire Primitive
Le diagnostic biologique de la Cholangite Biliaire Primitive (CBP) repose sur la mise en évidence de marqueurs spécifiques de cholestase et d'auto-anticorps.

Auto-anticorps

La présence d'Auto-anticorps anti-mitochondrie de type 2 (AMA-M2) à un titre significatif est un

marqueur quasi pathognomonique de la CBP.
Syndrome de Cytolyse Modéré

Bien que la cholestase soit prédominante, une légère élévation des transaminases peut être observée.

Syndrome de Cholestase

• Augmentation des PAL (Phosphatases Alcalines) et de la γGT (Gamma-Glutamyl Transpeptidase) : marqueurs clés de la
cholestase, souvent élevés de manière significative.
• Augmentation de la Bilirubine Totale (BT) : indique une altération de l'excrétion biliaire, surtout en phase avancée.
• Augmentation du Cholestérol Total Sanguin et de sa fraction HDL : secondaire à l'accumulation de lipoprotéines X, spécifique de la cholestase.

Augmentation des IgM Sériques

Présente dans environ deux tiers des cas, avec des taux souvent supérieurs à 2 fois la normale.
4 - Critères Diagnostiques de la CBP
Selon les recommandations de l'American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) et de l'European Association for the
Study of the Liver (EASL) de 2009, le diagnostic de la Cholangite Biliaire Primitive (CBP) est établi si au moins deux des trois critères
suivants sont présents :

1 2 3

Cholestase Biologique Chronique Anticorps Spécifiques de la CBP Histologie Hépatique Caractéristique

Élévation persistante des • AMA-M2 : Présence d'anticorps Lésions de cholangite inflammatoire
Phosphatases Alcalines (PAL > 1,5x la anti-mitochondrie de type 2 (AMA- destructrice (granulomateuse ou
limite supérieure de la normale) et de M2) à un titre ≥ 1/40 en lymphocytaire) affectant les canaux
la Gamma-Glutamyl Transpeptidase immunofluorescence indirecte (IFI), biliaires inter-lobulaires, observées lors
(γGT > 3x la limite supérieure de la confirmé par immunoblot ou ELISA. de la biopsie hépatique.
normale) pendant plus de 6 mois. • ANA de Type Membranaire :
Anticorps anti-nucléaires (ANA) de
type membranaire (anti-gp210).
• ANA de Type "Nuclear Dots" :
Anticorps anti-nucléaires de type
"nuclear dots" (anti-Sp100).
4 - Les Auto-Anticorps dans la CBP
La détection d'auto-anticorps est un pilier essentiel du diagnostic de la Cholangite Biliaire Primitive (CBP). Ils se classent en spécifiques, non spécifiques et associés.

Anticorps Spécifiques de la CBP Anticorps NON Spécifiques de la CBP

• Anti-Mitochondries (AMA): Les plus importants, notamment de type M2. • Anti-Sp100: Associés aux "nuclear dots".
• Anti-gp210: Ciblant les protéines des pores nucléaires. • Anti-PML: Anticorps anti-nucléaires.
• Anti-LBR: Dirigés contre le récepteur de la lamine B, une protéine de la membrane nucléaire interne.
Anticorps Associés
• Anti-SSA/SSB: Souvent présents dans le syndrome de Sjögren associé.
• AML/SLA: Témoignent d'une auto-immunité hépatique plus large.
• Anti-centromères: Fréquemment observés dans la sclérodermie, mais peuvent aussi être présents dans la CBP.
4 - Les Auto-Anticorps de la CBP : Anti-Mitochondrie (AMA)
1 - Anti-Mitochondrie
Les anticorps anti-mitochondrie (AMA) sont les marqueurs sérologiques les plus caractéristiques de la CBP. Parmi les 10 types connus (M1 à M10), seuls les AMA de type M2 sont recherchés en routine clinique car ils sont fortement corrélés à la CBP.

L'Antigène M2

L'antigène M2 est localisé dans la membrane mitochondriale interne. Il correspond à un complexe de trois enzymes
essentielles impliquées dans le métabolisme des acides cétoniques à chaînes ramifiées :

• La pyruvate déshydrogénase (PDH) de 78 kDa

• La 2-oxo glutarate déhydrogénase (OGDH) de 48 kDa
• La branched chain 2-oxo acid dehydrogenase (BCOADH) de 52 kDa
4 - Les Auto-Anticorps de la CBP : Anti-Mitochondrie (Suite)
1 - Anti-Mitochondrie
A - Dépistage de l'anti-Mitochondrie sur Foie et Rein

Foie

En immunofluorescence, les AMA-M2 se manifestent par une fluorescence cytoplasmique

Rein
des hépatocytes.
Une fluorescence des parois des tubules distaux (D) du rein est observée, souvent plus
intense que celle des tubules proximaux (P1, P2, P3).

Estomac

Au niveau de l'estomac, on observe une fluorescence des cellules pariétales, tandis que
les cellules principales sont faiblement marquées.
4 - Les Auto-Anticorps de la CBP : Anti-Mitochondrie (Méthodes)
1 - Anti-Mitochondrie
A - Dépistage de l'anti-Mitochondrie sur cellules HEP-2

Le dépistage des AMA-M2 sur cellules HEP-2 révèle un marquage granulaire distinctif, présent dans tout le cytoplasme des cellules, avec un renforcement périnucléaire.

B - L'Identification

L'identification et la confirmation des AMA-M2 peuvent être réalisées par diverses techniques plus spécifiques :

• Immuno-dot : Méthode qualitative rapide et efficace.

• ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) : Technique quantitative courante pour la détection des anticorps.
• Western Blot : Permet d'identifier spécifiquement les antigènes ciblés (PDH, OGDH, BCOADH).
4 - Les Auto-Anticorps de la CBP : Anti-Mitochondrie
(Sensibilité et Spécificité)
1 - Anti-Mitochondrie

Sensibilité : 90 à 95% Spécificité : > 95%

Les AMA-M2 sont hautement sensibles. La présence d'une CBP sans AMA- Les AMA-M2 sont des marqueurs quasi spécifiques de la CBP, ce qui en
M2 (environ 5% des cas) est appelée "CBP séronégative" ou parfois fait un outil diagnostique très fiable.
"cholangite auto-immune".

Intérêt Diagnostique

Les anticorps anti-M2 sont cruciaux pour le diagnostic différentiel entre la CBP et les autres formes de cholestases intra-hépatiques. Leur présence oriente
fortement vers une CBP.

Intérêt Pronostique

Il est important de noter que la présence ou le titre des AMA-M2 ne sont pas directement associés à la gravité de la maladie ou à sa progression. Le suivi de
la CBP repose sur d'autres marqueurs cliniques et biologiques.
4 - Les Auto-Anticorps de la CBP : Les Anticorps
Anti-Nucléaires (AAN)
2 - Les AAN : Aspects Observés
Lors du dépistage des auto-anticorps de la CBP, les AAN peuvent présenter des aspects variés en immunofluorescence indirecte, chacun ayant
une signification particulière.

Anti-GP210 (Anti-Pores Nucléaires) MND (Multiple Nuclear Dots)

Ce profil se caractérise par une fluorescence homogène du noyau Cet aspect est identifié par la présence de multiples "points
avec un renforcement marqué en périphérie, c'est-à-dire au niveau nucléaires" discrets et réguliers (généralement 6 à 20 par cellule)
de l'enveloppe nucléaire. au sein du noyau. Ces AAN ciblent souvent la protéine Sp100.
4 - Les Auto-Anticorps de la CBP : Les Anticorps Anti-
Nucléaires (AAN) (Suite)
2 - Les AAN : Aspects Rencontrés
Les Anticorps Anti-Nucléaires (AAN) dans la CBP peuvent présenter des patterns additionnels en immunofluorescence, reflétant une hétérogénéité dans la
réponse auto-immune.

Profil Homogène Profil Moucheté Profil Centromérique

Observé dans environ 10% des cas de CBP. Il se Représente environ 25% des cas. Il est Présent dans 10 à 24% des cas. Il se distingue
manifeste par une fluorescence uniforme de caractérisé par une multitude de petits points par une fluorescence en points discrets et
l'ensemble du noyau. fluorescents dispersés dans le noyau, épargnant réguliers, correspondant aux centromères des
le nucléole. chromosomes.
4 - Les auto-anticorps de la Cholangite Biliaire Primitive (CBP)
Les Auto-Anticorps Nucléaires (AAN) : Cibles Antigéniques

Anti gp210 Anti SP100

Glycoprotéine de 210 KDa des pores de l'enveloppe nucléaire. Son identification se fait par ELISA ou DOT blot. Protéine soluble de 100-kDa, une composante des corps nucléaires PML.

Anti LBR Anti PML

4 - Les auto-anticorps de la CBP
2 - Les AAN : Intérêt Diagnostic et Pronostique

Anti gp210 Anti SP100 et Anti PML

• Sensibilité : Retrouvés chez 25-43% des patients • Sensibilité :
atteints de CBP. Ils sont particulièrement utiles dans • Anti SP100 : 13-44%
les CBP séronégatives où ils sont présents dans
• Anti PML : 20-30%, souvent associés aux anti
environ 50% des cas.
SP100 et surreprésentés chez les patients AMA
• Spécificité : 99 %, ce qui en fait un marqueur très
• négatifs. : Moins bonne que celle des anti gp210,
Spécificité
fiable.
mais très évocateurs de CBP.
• Marqueurs de mauvais pronostic et facteurs de
• Marqueurs de mauvais pronostic.
risque de progression vers l'insuffisance hépatique
• Un très mauvais pronostic est observé en cas
et d'une mortalité accrue.
d'association anti-gp210 + anti SP100.
4 - Les auto-anticorps de la CBP
3 - Les Nouveaux Autoanticorps

Kelch like 12
Cette protéine nucléaire intervient de manière essentielle dans l'exportation du collagène, un processus clé pour la
matrice extracellulaire.

Hexokinase 1
Enzyme localisée à l'extérieur de la membrane mitochondriale, jouant un rôle crucial dans le métabolisme
glucidique et la production d'énergie cellulaire.

Détection
La détection de ces nouveaux auto-anticorps se fait principalement
par des techniques d'immunodot ou d'ELISA, offrant une précision
accrue dans le diagnostic.

Intérêt Diagnostique
• Spécificité : Ces auto-anticorps sont très spécifiques des CBP
(≥95%), minimisant les faux positifs.
• Sensibilité : Ils sont plus sensibles que les anti-gp210 et
les anti-SP100, permettant une détection plus précoce ou chez
des patients initialement séronégatifs.
5 - Classification de la Cholangite Biliaire Primitive (CBP)

CBP Typique CBP Séronégative

Caractérisée par la présence de signes biologiques de cholestase, des lésions histopathologiques caractéristiques, et la Concerne 5-10% des patients présentant des signes cliniques, biochimiques et histopathologiques de CBP, mais sans
positivité des auto-anticorps anti-mitochondrie de type 2 (AMA2). détection des AMA2. Dans ces cas, la biopsie hépatique et la recherche d'AAN (GP210, SP100) sont cruciales, retrouvés dans
50% des cas.

CBP Sans Cholestase (Forme Précoce) Syndrome de Chevauchement

Découverte fortuite d'AMA2 positifs sans signes biologiques de cholestase. Il s'agit d'une forme précoce de la maladie. Ce syndrome regroupe des désordres hépatiques disparates, notamment l'association d'une CBP avec une hépatite auto-
Environ 50% des symptômes apparaissent dans un délai de 5 ans, et 5% après 20 ans. immune (HAI).
01 - c) La Cholangite
Sclérosante Primitive
(CSP)
Une affection hépatique chronique caractérisée par l'inflammation
et la fibrose des voies biliaires.
1 - Définition de la Cholangite Sclérosante Primitive

1 Maladie Auto-immune des Voies Biliaires

La CSP est une maladie inflammatoire et fibrosante des voies biliaires, touchant à la fois les canaux intra et/ou extra-hépatiques.

2 Association aux Maladies Inflammatoires Chroniques de l'Intestin (MICI)

Elle survient de façon isolée ou, plus fréquemment, en association avec les MICI, en particulier la rectocolite hémorragique (50-70% des cas), soulignant un lien immunitaire fort.

3 Épidémiologie

La CSP touche principalement les jeunes adultes avant 40 ans, avec une prédominance masculine (environ 2/3 des cas), suggérant des facteurs génétiques ou environnementaux spécifiques.

4 Progression de la Maladie

La maladie évolue souvent vers une cirrhose biliaire, une insuffisance hépatocellulaire, et un cholangiocarcinome dans 10-30% des cas, nécessitant une surveillance attentive.

5 Prédisposition Génétique

La CSP est associée aux gènes HLA B8-DRB1*0301, indiquant une composante génétique significative dans sa pathogenèse.
2 - Critères Diagnostiques de la Cholangite Sclérosante Primitive
Histopathologie Biologie
• Présence de cholangite fibreuse et de cholestase chronique. • Il n'existe pas d'auto-anticorps spécifiques de la CSP.
• Anomalies des voies biliaires intra et/ou extra-hépatiques. • Les P-ANCA atypiques sont sensibles (26-85%) mais leur spécificité est médiocre, les rendant moins
discriminants.

Radiologie

L'imagerie des voies biliaires (IRM, CPRE) révèle des irrégularités, des sténoses et des dilatations caractéristiques des canaux biliaires.

Critères Clés et Association

Le diagnostic est retenu si l'on observe la présence d'au moins 2 de ces 4 critères (histopathologie ou radiologie), en l'absence d'autre étiologie identifiable. L'association à une MICI (surtout colite) est un élément important.
01 - d) Le Syndrome de
Chevauchement
Une condition complexe où les patients présentent des
caractéristiques de deux maladies hépatiques auto-immunes
distinctes simultanément.
1 - Définition du Syndrome de Chevauchement
Regroupement de Désordres Hépatiques Auto-immuns
Ce syndrome englobe des associations de pathologies telles que :

• CBP / HAI : Cholangite Biliaire Primitive et Hépatite Auto-immune.

• CSP / HAI : Cholangite Sclérosante Primitive et Hépatite Auto-immune.

Environ 5 à 10 % des patients présentant une CBP sont également atteints d'HAI.

Un tiers des patients ayant une CSP ont aussi une HAI, une forme particulièrement fréquente chez les enfants, compliquant le diagnostic et le traitement.
2 - Les Critères Diagnostiques du Syndrome de Chevauchement
Le diagnostic repose sur la présence d'au moins 2 des critères habituels de chacune des deux maladies associées.

Critères de la CBP (2 des 3 requis) Critères d'HAI (2 des 3 requis) selon Chazouillères (1998)

• Présence d'anti-mitochondrie (AMA). • ALAT > 5N (cinq fois la normale).

• Phosphatase alcaline > 2N (deux fois la normale) ou Gamma-GT > 5N (cinq fois la normale). • IgG > 2N (deux fois la normale) ou anti-muscle lisse (AML) positifs.