LEUCÉMIE MYÉLOÏDE CHRONIQUE

INTRODUCTION ET EPIDEMIOLOGIE

I - DIAGNOSTIC +
A - Forme typique
1) Clinique
2) Biologie
B - Formes
cliniques
II - DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL
1) Myélémies
2) Hyperleucocytoses modérées
3) Syndromes myéloprolifératifs

III - EVOLUTION
A - Complications
B - Transformation aigue

IV - TRAITEMENT

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 LEUCÉMIE MYÉLOÏDE CHRONIQUE

DEFINITION

La LMC est une affection monoclonale acquise liée à la prolifération d'une

cellule souche multipotente.

 Affection clonale : marqueur cytogénétique = chromosome Philadelphie,

 Pathologie de la cellule souche

multipotente :
chromosome Ph+ présent dans les cellules des lignées
granuleuses, monocytaire, mégacaryocytaires,
érythroblastiques et dans les lymphocytes B (+/-T).
e v o l u t i o n  3 phases vers la transformation aiguë ou blastique

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 LEUCÉMIE MYÉLOÏDE CHRONIQUE
GENERALITES
 Fréquence
 7 à 20 % de toutes les Leucémies
 incidence de 0.4 / 100 000 habitants en 2004
 Age : adulte jeune avec prédominance masculine
 Historique
 Evolution en 3 phases:
- chronique 3 à 5 ans
- accélérée
- aigue 3 à 6 mois  décès

 Facteurs favorisants :
 RX ionisantes.
 Irradiation (Nagasaki, Hiroshima).
 radiothérapie (SPA)
 Benzène
latence est de 6 ans.
 HISTORIQUE

 Années 60 : découverte du chromosome Philadelphie

 Années 70 : Philadelphie : t (9,22) (q34;q11)

 Années 80 : gène hybride bcr-abl=> ARNm Bcr-abl

Années 90 : protéine bcr-abl

Années 2000: thérapeutique ciblée sur la protéine

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  le chromosome Philadelphie
 dépistage par une étude cytogénétique
effectuée sur la moelle
 translocation réciproque entre 2
chromosomes
 acquise.
 clonale :
- présente sur toutes les CSH
- absente sur les fibroblastes.

 quasi-totalité des LMC (95%)

 non pathognomonique
+ 50 % LAL > 50 ans mais
point de cassure différent.
 translocation t(9,22) (q34, q11)
 dépistage par FISH effectuée sur le sang
et/ ou la moelle
 régulière : (9q+,22q-)
:
 cassure sur le 9 q 34 :
siège de l'oncogène c-abl (Abelson)

 translocation de c-abl sur le 22 q

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dans la région bcr
« break cluster region »
M bcr = major break cluster région.
 fusion des ADN : gène hybride bcr +abl
(1980)
  transcrit du gène de fusion en ARNm
 production d ’un ARNm anormal
transcrit hybride bcr-abl
 M-BCR: 210 kD typique de la
LMC
( b2a2 ou b3a2)
 m-BCR: 190 kD typique de la
LAL
 dépistage rapide par RT-PCR
effectuée sur le sang et la moelle

 traduction en une protéine BCR-ABL

 protéine cytoplasmique
avec une action tyrosine kinase
responsable de la leucémogénèse
 Cible thérapeutique (2000)
inhiber l ’activité tyrosine kinase
de la protéine bcr-abl
I - DIAGNOSTIC POSITIF
A DIAGNOSTIC CLINIQUE

 adulte jeune (âge moyen 45 ans)

 Circonstances révélatrices
 début insidieux +++++
  SF liés à splénomégalie
complications: thromboses
hémorragies, goutte priapisme
 AEG discrète
 NFS de routine : hyper leucocytose et myélémie
 Splénomégalie ++++ isolée
ferme, régulière, bord crénelé.
mobile à l ’inspiration
volume variable
sans adénopathie ni signes d
’HTP.
 Les autres signes sont rares :
 hépatomégalie
 douleurs osseuses à la
pression du sternum
(signe de Craver)
B- DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE

1 - NFS caractéristique +++

 Hyperleucocytose
= > 100 000/mm3 à 1 M/mm3
neutrophiles (30-40 %)
basophilie ++ et éosinophilie
myélémie (30-50 %) composée de
tous les stades de maturation
granuleuse
métamyélocytes > myélocytes >
promyélocytes > rares blastes
sans hiatus de maturation +++ harmonieuse
( maturation homogène < 5% de blastes)

 Autres lignées sanguines

Anémie modérée
Plaquettes normales ou élevées
Si abaissées, il faut craindre une acutisation.
 2 - Myélogramme

 Le myélogramme est identique au frottis sanguin

- une hyperplasie granuleuse (80-90 %)

- maturation normale
- éosinophilie et basophilie médullaire

inutile au diagnostic, n ’est réalisé que pour faire une cytogénétique

médullaire
 3 - la Recherche de la translocation t(9,22)

3 – 1- Cytogénétique médullaire

 La présence du Ph confirme le diagnostic ou caryotype

- par analyse des chromosomes après culture de moelle

- inconvénients:
délai de réponse de plusieurs jours
non pathognomonique
+ 50 % LAL > 50 ans

- rares LMC (5 à 10%) Ph négatives en cytogénétique

conventionnelle qui seront détectées par:

* FISH
* biologie moléculaire RT-PCR
 Recherche des anomalies
cytogénétiques surnuméraires
de pronostic défavorable
 perte du Y
 trisomie du 8
 duplication du Ph+
 isochromosome 17q

 Suivi de la réponse thérapeutique

la rémission complète cytogénétique

 absence de mitose Ph+
 partielle < 35% mitose Ph+
 mineure 35 - 95% mitose Ph+
 absente 96 -100% mitose Ph+
 3 – 2- autres techniques

 rechercher du transcrit hybride bcr-abl témoin de la t(9;22) par

hybridation avec un ADN compléméntaire marqué:

* FISH ou hybridation in situ sur ADN du noyau avec

des sondes complémentaires des gènes abl et bcr
marquées par des fluorochromes de couleurs
différentes

* RT-PCR en biologie moléculaire du transcrit ARNm M-bcr-abl

par hybridation après rétrotranscription
(transcrit spécifique de la LMC)

 intérêt
 au diagnostic : outil de dépistage facile dans le sang +++
rapidité de la réponse
sensibilité+++: dépistage des LMC (5 à 10%) Ph –

 suivi de la maladie résiduelle par RT-PCR +++

quantitative
 4 - Les autres Examens Biologiques

Historiques ne sont plus utiles

 BOM: - moelle riche +++
- hyperplasie granuleuse
- hyperplasie mégacaryocytaire
- myélofibrose associée modérée
 phosphatases alcalines leucocytaires
- score effondré < 10 ou 0.
- faux négatif: infection, goutte ,
inflammation, acutisation
 augmentation de:
Uricémie à traiter
Lysosyme sanguin + urinaire.
vitamine B12
LDH
-  Thrombopathie  temps de saignement
défaut d'agrégation, déficit en V
II - DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL

1) Les myélémies réactionnelles :

- infections sévères

2) Les hyperleucocytoses sans myélémie

liées au tabac
en général modérée 15 - 20000/mm3
3) Les autres syndromes myéloprolifératifs :

 Thrombocytémie essentielle
- prépondérance chez la femme
- proche des LMC avec hyperplaquettose
- Moelle: hyperplasie mégacaryocytaire dystrophique
 Splénomégalie myéloïde
proche des LMC avec myélofibrose
Splénomégalie très volumineuse++++
NFS : érythroblastes circulants
poïkilocytose.
BM = myélofibrose et des mégacaryocytes
dystrophiques

 Leucémie myélomonocytaire chronique

- sujet âgé 80 ans
- splénomégalie +/- hématodermie +/- ascite, péricardite
- hyperleucocytose myélémie + monocytose

 Vaquez : masse sanguine élevée.

III - EVOLUTION
A - COMPLICATIONS

1 - Complications hématologiques

 hémorragies liées à la thrombopathie

 thromboses liées à l'hyperleucocytose et l'hyperplaquettose
 veines sus hépatiques : sd de Budd-Chiari
tableau hypertension portale aiguë
 corps caverneux : priapisme
 rate : infarctus splénique.
 Leucostase : liée à la stase des cellules leucocytaires le long des
vaisseaux.
 leucostase cérébrale : hypoxie : coma.
 leucostase pulmonaire : arrêt respiratoire.

2 - Complications métaboliques
 hyperuratiques: crise de goutte
 insuffisance rénale par tubulopathie au lysozyme.
B - TRANSFORMATION

Evolution naturelle de la maladie en 3 phases :

 Phase chronique :
durée moyenne 3 à 5ans
quelques mois à > 10ans

 Phase accélérée :
sous le même traitement:
 du volume de la rate
 leucocytose, basophilie

 Phase acutisée :

Signes cliniques évocateurs :

- signes d'insuffisance médullaire
- signes d'infiltration tumorale
- aggravation de la splénomégalie
- douleurs osseuses +++
- adénopathies
- localisations cutanées, pulmonaires, neurologiques

D
 Signes biologiques évocateurs d ’acutisation:

 NFS :
  des éosinophiles et
des basophiles
 apparition progressive d'une
anémie
+ d'une thrombopénie.
 signe direct :
disparition de la myélémie
apparition de blastes
 Myélogramme : > 20% blastes

 Caryotype : apparition d'anomalies

supplémentaires

 Délai : 28 à 38 mois de phase chronique

Survie moyenne < 3 mois.
IV - PRONOSTIC

 Score de Sokal établi sur:

 age
 rate: débord en cm
 plaquettes
 % blastes NFS

 Score de Hasford établi sur:

 age
 rate: débord en cm
 plaquettes
 % blastes NFS
 % de polynucléaires et de baso

Registre Européen EBMT

Survie selon le score de
Sokal
V - TRAITEMENT

A - BUTS

 Objectif du traitement c’est l’obtention de :

 la rémission complète hématologique (RCH)

disparition de la rate + NFS normale

 la rémission complète cytogénétique (RCC)

disparition du clone Ph1
 la réponse moléculaire majeure (RMM)

 Progrès :
 amélioration de la courbe de survie
 guérison
B - TRAITEMENTS

 1ere intention: Inhibiteurs des tyrosines kinases

 Imatinib
- inhibiteur spécifique de la tyrosine kinase bcr-abl
( PDGF et c-kit)
- blocage de la fixation de ATP de ABL et du site
tyrosine kinase.
- posologie 400mg/j en phase chronique => 600mg

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 2eme intention:

 Inhibiteurs des tyrosines kinases de 2eme et 3 eme génération
=> contourner les mécanismes de résistance

 Chimiothérapies conventionnelles

 Hydréa (Hydroxyurée)
posologie 50mg/kg/j
effets secondaires cutanés et
muqueux
survie médiane 45 m versus 58m (p:0.08)
Survie globale à 5ans 32% versus 44%

 à réserver :
patients âgés
contre-indications des autres traitements

 Allogreffes réservées aux formes résistantes

C - INDICATIONS

a - Dans tous les cas, immédiatement :

* Traitements symptomatiques
Hyperdiurèse alcaline + allopurinol

b - Imatinib
* posologie à 400 ou 600mg/J

c - Evaluation de la réponse moléculaire à 3, 6, 12mois

3 mois: réponse hématologique

12 mois réponse cytogénétique
18 mois réponse moléculaire majeure
AMELIORATION DE LA SURVIE +++++

=> question: peut-on arrêter les traitements ????,

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