DEPARTEMENT DE PHARMACIE

LABORATOIRE DE PHARMACIE GALENIQUE

Les suspensions
pharmaceutiques

Janvier 2015 Dr HADDAD

Plan:
I - Définition
II - Avantages et inconvénients
III- Applications
IV- Stabilité physique des suspensions
V- Qualités requises pour une suspension pharmaceutique.
VI- Formulation des suspensions:
- Formulation par floculation

- Formulation basée sur l’augmentation de la viscosité

VII - Fabrication des suspensions

VIII- Contrôles des suspensions
I- Définition:
Les suspensions pharmaceutiques sont des dispersions de
solides finement divisés dans un milieu liquide ou semi –
solide dans lequel ils sont insolubles ou pratiquement
insolubles.

- Système thermodynamiquement instable

Classification des suspension:
Basé sur la taille des particules:
 Taille des particules de la phase dispersée ≤ 1 µm:

colloïdes.
 Taille des particules de la phase dispersée ≥ 1 µm:

suspensions.
 Taille des particules ( 10 ng): Nano suspension

Basé sur la concentration de la phase solide:

 Suspension diluée: (2 à 10% masse/volume)
 Suspension concentrée ( plus de 50% masse/volume)
II- Avantages et inconvénients:
Avantages:
 Forme intéressante pour les PA non solubles ou

instables en solution.
 Meilleur biodisponibilité que les formes solides
 Améliorer la stabilité chimique de certains PA
 Diminuer le gout désagréable de certain PA
 Évite la difficulté à la déglutition
 Forme à libération retardée
Inconvénients:

 Formulation généralement difficile à réaliser.

 Problèmes d’instabilités physiques et de dés-
homogénéisation au cours de sa conservation.
 Obligation de l’agitation avant l’emploi
III- Applications:
 Les suspensions orales
 Les suspensions parentérales
 Les lotions
V-Stabilité physique des suspensions:
 Mouillage des particules

 Sédimentation;

 Polymorphisme et croissance des cristaux

Mouillage des particules:
Le mouillage est un phénomène de surface caractérisé
par:
 Angle de contacte:

σ: Energie de surface aux interfaces:

Tension superficielle:
À la surface liquide, la tension superficielle augmente
pour assurer la cohésion de ses molécules et s’oppose à
la pénétration ou le mouillage du solide.

 Le mouillage est d’autant plus mauvais que l’angle de

contact θ est grand,
 Le mouillage est d’autant plus parfait que la tension

superficielle du liquide est plus faible.

Les mouillants utilisés:
 Les surfactifs naturels : cholestérol, lécithine,
céphaline.
 Les surfactifs synthétiques : surfactifs non ioniques

tels que le Span 60 si les phases sont huileuses et le

Tween 80 si les phases sont aqueuses.
 Les polymères hydrophiles : leurs particules
colloïdales solvatées forment autour des particules
solides une barrière hydratée favorisant le mouillage.
Sédimentation:
 Vitesse de sédimentation:
 Structure du sédiment
 Facteurs influençant la structure du sédiments
Vitesse de sédimentation:

Elle est régie par la loi de stockes:

pour les suspensions diluées a particules sphériques

Loi de stockes:

v: vitesse de sédimentation
r: rayon moyen des particules
g: accélération de la pesanteur
Δ(p) :différence de densité entre la phase solide et la phase liquide
μ: viscosité du milieu dispersant
  Equation de Kozeny (Higuchi):

 ou

K: constante de Kozeny
ε: facteur de porosité de la phase solide
1 − ε: volume de la phaseinterne
S2v: surface spécifique de la couche solide
Facteurs influençant la vitesse de sédimentation:

- Taille des particules:

De 1 à 50 microns pour les suspensions buvables
De 3 à 5 microns pour les suspensions injectables
 La granulométrie doit être homogène
- Différence de densité entre les deux phases:

Doit être la plus faible possible

Tenir compte de la densité apparente
- Viscosité:

Ajout d’adjuvants ( polymères plastique, pseudoplastique ou thixotrope)

- La concentration:

En effet, une suspension diluée est moins stable qu’une suspension

concentrée.
 Structure du sédiment:

flocon
cake

Sédiment très compact et très difficile à

Les particules forment des flocons
redisperser. C’est le phénomène de
poreux gorgés de liquide, se remettant
Caking qui rend la suspension
facilement en suspension par simple
inutilisable.
agitation.
Sédiment défloculé :

 Les particules sédimentent individuellement sous l’effet de la gravité (Les grosses

particules sédimentent en premier puis les moyennes puis les petites)
 Le surnageant reste opalescent

 faible volume de sédimentation

F =Hu/Ho
Hu : hauteur du sédiment à l’équilibre
H0 : hauteur totale de la préparation

Le sédiment est :
- Peu volumineux
- Compact (pas liquide interstitiel )
sédimentation irréversible
Sédiment floculé

 Particules liées entre elles sédimentent sous forme de flocons poreux

gorges de liquide ,vitesse fonction (taille, porosité ).
 Les grosse et les petites particules font partie du flocons et sédimentent
au même temps
 Le Surnageant est clair.

F
Le sédiment est :
-Volumineux
- Poreux
- Réversible
 Les facteurs intervenant dans la structure du
sédiment:
- La mouillabilité Ajout d’un surfactif
- L’énergie de surface

- Les forces d’interaction particulaires

Les forces d’interaction particulaires:
Forces d’attractions de type van der waals
Forces de répulsions liés a la charge de la molécules

répulsion
répulsion

attraction
Potentiel Zeta:

Concentration ionique et différence de potentiel en fonction

de la distance à la surface d'une particule en solution.
Polymorphisme et croissance des
cristaux:

 Origines de la croissance des cristaux:

-Changement de température pendant le stockage
-Le polymorphisme
-L’étalement de la courbe granulométrique
-La concentration en particules solides
Polymorphisme et croissance des
cristaux:
 Conséquences:
-Altération des propriétés physiques
-Altération des propriétés thérapeutiques
 Remèdes:
- Utilisation de tensioactifs
- Augmentation de la viscosité
- Éviter les changements de température pendant le

stockage.
V- Qualités requises pour une suspension
pharmaceutique:
 La suspension doit être stable chimiquement et
physiquement .
 Le PA ne doit pas sédimenter rapidement.
 Homogénéité et fluidité suffisante après agitation
 Mise en suspension aisée
 Taille des particules adaptées a la voie d’administration
VI- Formulations:
 Facteurs à prendre en compte lors de la formulation
d’une suspension:

- Sédimentation des particules

- Mouillabilité
- Potentiel zeta
Formulation:
 Formulation par floculation des particules
 Formulation basée sur l’augmentation de la viscosité de

la phase dispersante
Formulation par floculation:
 La floculation des suspensions repose sur la recherche
d’un état floculé, caractérisé par la formation de
flocules ou agrégats à structure lacunaire, favorisant la
construction d’un sédiment volumineux, facile à
disperser.
Formulation par floculation:
Différents moyens peuvent être mise en œuvre pour
préparer de telles suspensions

 Floculation par les électrolytes

 Floculation par addition d’agents tensioactifs
 Floculation par les liquides
 Floculation par les polymères
 Floculation par les électrolytes:

 Influence de l’addition de KH2PO4 sur une suspension

de sous nitrate de bismuth
( formulation par la méthode de Martin)
 Floculation par addition d’agents tensioactifs:

les tensioactifs ioniques de charge opposé à celle des

particules s’adsorbent à leur surface agissent comme les
électrolytes pour diminuer z et en favorisant la
floculation contrôlée .
 Floculation par les liquides
 Lors de la dispersion de particules hydrophiles dans un

liquide lipophile, une action floculante peut être obtenue

par addition de faibles quantités d’eau et inversement.
 Lorsque deux ou plusieurs particules se touchent, le film

aqueux se place entre elles pour former un pont liquide

qui augmente la surface de liaison inter-particulaire.
 La floculation qui s’en suit provoque une augmentation

importante de la viscosité de la préparation.

 Floculation par les polymères:
Leur adsorption sur les particules solides est à l’origine
de la protection contre la floculation trop poussée grâce à
l’encombrement stérique crée autour des particules
solides par les macromolécules solvatées et permet de
former des points d’ancrage solide et donc la liaison de
plusieurs molécules par le même polymère → obtention
d’un état de floculation idéal
Formulation par augmentation de la viscosité:

Selon Samyn, le meilleur moyen de formuler une

suspension qui ne sédimente pas est ;
 Employer de particules de faibles dimensions ;
 Diminuer la différence de densité entre particules et liquide
dispersant ;
 Augmenter considérablement la viscosité du milieu par
addition supplémentaire d’ agents de viscosités ,le choix de sa
concentration se fait par des études rhéologiques.
 L’obtention des conditions de viscosité optimale
nécessite l’emploi d’un véhicule caractérisé par une
haute viscosité au repos ; c'est-à-dire pendant les
périodes de non utilisation, et une viscosité plus
faible lors de l’utilisation. ;
  Principaux agents de viscosité pseudoplastique :
 Gommes, mucilages, alginate de soude et de
potassium et des dérivés solubles de la cellulose
(CMC).
 Principaux agents de viscosité thixotropes :
 Les montmorillonites (bentonites, veegum),
Carbopols et la cellulose microcristalline.
VII-Fabrication:
Principes pour la fabrication d’une
suspension:
 Réduction de la taille des particules
 Mélange des constituants
 Agitation et homogénéisation
 Répartition et conditionnement
Réduction de la taille des particules:
Elle doit être très fine et homogène :
- suspensions buvables: 01 – 50 µm
- suspensions injectables: 03 - 05 µm

Méthodes de micronisation:
par voie chimique
par voie physique
Préparation proprement dite:
 Pesée des constituants
 Préparation du véhicule visqueux par dispersion de

l’agent viscosifiant dans l’eau à chaud ou à froid sous

vive agitation.
 Préparation de la solution du PA et des excipients.
Cuves:
Peuvent être de formes et de tailles différentes:

Taille: en fonction de la taille du lot , les plus utilisées

entre 200 l et 1200 l

Forme: cylindriques , ouverte à trou ou fermé, munis

d’un système d’agitation;

Matériaux: acier inoxydable , résines synthétiques.

Accessoires de cuves:
Manomètre
Sondes de températures
Pesons
Soupapes de sécurités
 Mélange de la solution de PA avec le véhicule visqueux
et homogénéisation du mélange:

 Agitateurs:

- Vitesse
- Temps
- Enfoncement
- Inclinaison

Agitateur à ancre Agitateur à hélice

Homogénéisateurs:

Broyeur à cylindre
Broyeurs colloïdaux

Broyeur à bille
Conditionnement:
 Désaération de la préparation.
 Remplissage sous agitation:
 Les suspensions injectables:

Ampoules en verre de type 1

Seringues pré-remplies préalablement stérilisées.

 Les suspensions buvables et topiques:

Flacons en verre de type III ou plus rarement en
matière plastique.
VIII- Contrôle des suspensions:
 Contrôles préliminaires :
Il s’agit du contrôle des matières premières (pureté,
identité…) et des matériaux de conditionnement.

 Contrôles en cours de fabrication :

- Contrôle du bon déroulement de la fabrication :
le volume et le dosage du PA.
- Contrôle des paramètres critiques définis en formulation
pouvant être modifiées en cours de fabrication et ayant une
influence sur le produit fini : viscosité ; pH ; croissance des
cristaux.
Contrôles effectués sur le produit fini :
 Examen organoleptique
 Dosage du principe actif
 Dosage des conservateurs ( efficacité du conservateur)
 pH : pH-mètre , réactifs colorés
 Viscosité : viscosimètres
 Stabilité physique : éprouvette , centrifugeuse
 Contrôle de l’homogénéité :Etude granulométrique
 Contrôle microbiologique