UN MÉCANISME PHYSIOPATHOLOGIQUE

CENTRAL À L’ORIGINE DES COMPLICATIONS

DU DIABÈTE ?
J.O. DEFRAIGNE (1)

RÉSUMÉ : Le diabète est associé au développement de lésions A CENTRAL PATHOLOGICAL MECHANISM EXPLAINING DIABETIC
macrovasculaires et microvasculaires responsables d’infarctus COMPLICATIONS ?
du myocarde, de néphropathie, de rétinopathie et de polyneu- SUMMARY : Diabetes mellitus is associated to micro- and
ropathie. Quatre mécanismes pathogéniques principaux ont été macro-vascular lesions responsible for myocardial infarction,
proposés, tous associés à l’hyperglycémie : 1) une augmentation nephropathy, retinopathy and polyneuropathy. Four main
du flux dans la voie des polyols; 2) une augmentation du flux pathogenic mechanisms have been proposed, all associated with
dans la voie des hexosamines; 3) une activation de la voie de la hyperglycaemia : 1) increased flux in the polyol pathway; 2)
protéine kinase C; et 4) une formation accrue de produits ter- increased flux in the hexosamine pathway; 3) protein kinase C
minaux de la glycation. Il semble qu’un phénomène central activation; and 4) increased formation of advanced glycation
joue un rôle dans le déclenchement de ces différentes voies. En endproducts. A common mechanism seems to play a central
effet, une production accrue de radicaux libres par la mito- role in the activation of these various pathways. Indeed, an
chondrie suite à l’hyperglycémie pourrait être à l’origine des increased production of free radicals by mitochondria induced
différents troubles métaboliques observés. Cet article fait le by hyperglycaemia may be responsible for the observed meta-
point sur cette théorie et sur ses implications thérapeutiques. bolic disturbances. The present article describes that theory
MOTS-CLÉS : Complications diabétiques – Hyperglycémie - Stress and presents its possible therapeutic implications.
oxydatif – Mitochondrie KEYWORDS : Diabetic complications – Hyperglycaemia - Oxida-
tive stress – Mitochondria
1) I N T RO D U C T I O N
2) P RO C E S S U S M É TA B O L I QU E S AC T I V É S AU
Les complications principales du diabète C O U R S D E S C O M P L I C AT I O N S D I A B É T I QU E S
résultent d’atteintes microvasculaires (respon-
sables de rétinopathie, de glomérulosclérose, et La relation entre l’hyperglycémie et le déclen-
de neuropathie) et macrovasculaires (athérosclé- chement des complications diabétiques est géné-
rose responsable de coronaropathie, d’atteintes ralement expliquée par 4 hypothèses : 1) un
cérébro-vasculaires et d’artériopathie périphé- accroissement du flux dans la voie des polyols; 2)
rique). Le développement de ces lésions est une production accrue des produits terminaux de
incontestablement lié au degré d’hyperglycémie la glycation (AGEs = «advanced glycation end-
et à l’insulino-résistance. Rapidement, dans le products»); 3) une transduction du signal par acti-
décours de l’affection, une dysfonction endothé- vation de la protéine kinase C (PKC); et 4) une
liale s’installe et le flux sanguin microvasculaire production accrue d’hexosamines (Figure 1).
est perturbé avec, notamment, une diminution de Nous présenterons chacun de ces processus
la libération de monoxyde d’azote (NO), vasodi- pour expliquer, ensuite, le mécanisme qui les
latateur, et un accroissement de la production relie.
d’agents vasoconstricteurs (angiotensine II,
endothéline-1) (1). Parallèlement, la perméabi-
lité microvasculaire se modifie de façon irréver-
sible et s’accroît consécutivement aux
altérations qualitatives et quantitatives de la
matrice extracellulaire. D’autres anomalies sont
également observées, comme une production
accrue de facteur de croissance vasculaire endo-
thélial (VEGF) et d’inhibiteur de l’activateur du
plasminogène (PAI-1). Cette expression accrue
de PAI-1 semble dépendre d’une voie de trans-
mission et de transduction du signal qui fait
intervenir des kinases impliquées dans la trans-
cription et la prolifération cellulaires en réponse
à des signaux extracellulaires («Mitogen Activa-
ted Protein» kinases = MAP kinases).

Figure 1 : Mécanismes biochimiques susceptibles d’expliquer la

relation entre l’hyperglycémie (et l’augmentation de concentration
intracellulaire de glucose) et les complications diabétiques (angio-
pathie et neuropathie). La production de radicaux libres semble jouer
(1) Chargé de Cours, Services de Chirurgie Cardio-
un rôle central dans cette relation (voir figure 2).
vasculaire (Prof R Limet) et de Biochimie et Physiolo-
gie Générales et Humaines, CHU Sart Tilman

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COMPLICATIONS DU DIABÈTE

A) ACCROISSEMENT DU FLUX DANS LA VOIE Le pourcentage de glucose introduit dans

DES POLYOLS cette voie varie selon les tissus (33% dans le
En raison d’une affinité faible pour le glucose cristallin de lapin et 11% dans les globules
de la première enzyme de la voie des polyols rouges humains). Par conséquent, la contribu-
(aldose réductase), cette voie est peu active chez tion de la voie des polyols aux complications
le sujet euglycémique. Par contre, au cours de diabétiques varie selon les sites et les tissus.
l’hyperglycémie, un pourcentage significatif du Ceci explique, sans doute, les résultats incons-
glucose est transformé en sorbitol sous l’action tants des études cliniques où l’aldose réductase
de l’aldose réductase cytosolique dont le coen- était inhibée, ce qui a fait douter de la part réelle
zyme est le NADPH (Nicotinamide Dinucléo- de la voie des polyols dans les complications
tide Phosphate). Par la suite, le sorbitol est diabétiques chez l’homme.
oxydé en fructose par la sorbitol déshydrogénase
B) PRODUCTION ACCRUE DE PRODUITS TERMINAUX DE
avec réduction du NAD+ en NADH (1).
LA GLYCATION (AGES)
L’activation de cette voie a deux consé-
quences. Premièrement, le rapport cytosolique Les AGEs se retrouvent en concentrations
NADH/NAD+ augmente. Ceci inhibe l’activité élevées dans les vaisseaux rétiniens et dans les
de la glycéraldéhyde-3-phosphate déshydrogé- glomérules rénaux de sujets diabétiques. Leur
nase (GAPDH) qui, dans la glycolyse, trans- site de formation est à la fois intracellulaire et
forme le glycéraldéhyde-3-phosphate (G-3-P) en extracellulaire (3,4).
1,3-bisphosphoglycérate, en utilisant la forme Plusieurs mécanismes déclenchés par l’hyper-
oxydée du coenzyme (NAD+) (Figure 2). La glycémie contribuent à l’apparition d’AGEs :
concentration en trioses phosphate (DiHydroxy- auto-oxydation intracellulaire du glucose en
Acétone Phosphate ou DHAP et G-3-P) aug- glyoxal, décomposition des produits Amadori
mente, ce qui finalement accentue la formation (adduits de lysine et de 1-amino-1 déoxyfructose
de produits terminaux de la glycation (cf infra). dérivé du glucose) en 3-déoxyglucosone, et frag-
Deuxièmement, les taux cellulaires de NADPH mentation du G-3-P et du DHAP en méthyl-
diminuent. Comme ce dernier est nécessaire à la glyoxal. Ces dicarbonyls intracellulaires
régénération du glutathion oxydé (GSSG) en (glyoxal, méthylglyoxal, et 3-déoxyglucosone)
glutathion réduit (GSH) par la glutathion réduc- réagissent avec les groupes amine des protéines
tase, un stress oxydant cellulaire en résulte (1, intracellulaire et extracellulaires pour former
2). des AGEs (Figure 2).
Les lésions cellulaires observées sont expli-
cables par les modifications structurelles et fonc-
tionnelles de biomolécules importantes. D’une
part, la fonction des protéines intracellulaire est
altérée. D’autre part, la modification des pro-
téines de la matrice extracellulaire (laminine, col-
lagène, fibronectine) perturbe non seulement les
interactions entre les composants de la matrice,
mais aussi celles entre ces composants et les
récepteurs cellulaires pour les constituants matri-
ciels (intégrines) (3,4). Dans le collagène de type
I, les ponts intermoléculaires («crosslinking»)
formés par les AGEs augmentent le compactage
moléculaire; ceci modifie la fonction vasculaire
en provoquant, par exemple, une diminution
d’élasticité vasculaire ou une augmentation de la
Figure 2 : Relation entre la production de radicaux libres par la mito- filtration liquidienne au travers des vaisseaux
chondrie et l’activation de différentes voies au cours de l’hypergly-
cémie. La GAPDH (glycéraldéhyde-3-phosphate déshydrogénase) comme cela a été montré au niveau de la carotide
est partiellement inhibée par l’anion superoxyde. De la sorte, les chez le rat rendu diabétique. La formation d’AGE
métabolites de la glycolyse s’accumulent et sont utilisés dans au niveau du collagène de type IV, constituant de
d’autres voies métaboliques. Ceci provoque une augmentation de
flux dans la voie des hexosamines, et dans celle des polyols ainsi la membrane basale, perturbe l’association laté-
qu’une production accrue de produits terminaux de la glycation. La rale de ces molécules en une structure normale de
transduction du signal via la PKC (protéine kinase C ) est enclenchée type réseau. Parallèlement, l’auto-assemblage de
sous l’effet de l’augmentation de la concentration de DAG (Diacyl-
glycérol). Explications complémentaires dans le texte. Gln = Gluta- la laminine est désorganisé, de même que son
mine; Glu= Glutamate; UDP-GlcNAC = Uridine diphosphate association au collagène de type IV et aux pro-
N-acétylglucosamine. téoglycanes (5). La modification du domaine de

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 J.O. DEFRAIGNE

liaison cellulaire du collagène réduit l’adhésion capables de phosphoryler différentes cibles cel-
des cellules endothéliales et la modification de la lulaires. Certaines sont activées par un messager
séquence promotrice de la croissance de la chaîne secondaire dérivé des phospholipides membra-
A de la laminine réduit significativement la crois- naires, le DAG (diacylglycérol). Comme
sance axonale. observé dans la rétine et les glomérules rénaux
Enfin, les protéines plasmatiques modifiées d’animaux diabétiques, l’hyperglycémie intra-
se lient à des récepteurs pour les AGEs présents cellulaire augmente la concentration de DAG.
sur les cellules endothéliales, mésangiales et les Cette augmentation provient d’une synthèse de
macrophages. Au niveau cellulaire, plusieurs novo à partir du DHAP (DihydroxyAcétone
protéines capables de lier les AGEs ont, en effet, Phosphate, intermédiaire de la glycolyse) qui est
été identifiées (OST-48, 80 K-H, galectin-3, réduit en glycérol-3-phosphate, ce dernier subis-
RAGE…). Parmi celles-ci, certaines contribuent sant une acylation ultérieure (1,2) (Figure 2).
probablement à la clairance et à l’élimination Dans le diabète expérimental, l’activation des
des AGEs. D’autres expliquent les perturbations isoformes de PKC contribue aux anomalies des
observables en cultures cellulaires, car certains flux sanguins locaux consécutives à la réduction
récepteurs AGEs identifiés contrôlent les effets de la production de NO et/ou à l’augmentation de
à long terme des AGEs sur les cibles cellulaires- la libération d’endothéline-1. Dans les cellules
clés concernées par les complications diabé- endothéliales, en effet, la PKC diminue l’expres-
tiques (macrophages, cellules glomérulaires sion du mRNA pour la NO synthase normalement
mésangiales et cellules endothéliales). L’activa- induite par l’insuline. Dans les cellules mésan-
tion de ces récepteurs déclenche une production giales glomérulaires, l’activation des isoformes
d’espèces oxygénées réactives et active le fac- de PKC par l’hyperglycémie augmente l’activité
teur de transcription pléiotropique NF-κB des MAP kinases stimulées par l’endothéline-1.
(«Nuclear Factor κ-B»), ce qui modifie de façon L’activation des PKC augmente également la per-
pathologique la transcription génique (6). Parmi méabilité des cellules endothéliales et l’accumu-
les autres conséquences de l’activation de ces lation de protéines matricielles (fibronectine,
récepteurs, on note également l’expression de collagène de type IV) ainsi que l’expression de
cytokines et de facteurs de croissance par les TGF-ß au sein de cultures de glomérules de rats
macrophages et les cellules mésangiales (inter- diabétiques. Chez les animaux diabétiques, le
leukine-1, insulin-like growth factor-1 (IGF-1), traitement par un inhibiteur spécifique de la PKC
tumour necrosis factor-α (TNF-α), Transfor- dans la rétine et dans le glomérule rénal corrige le
ming Growth Factor (TGF-ß), macrophage temps de circulation moyen rétinien et le taux de
colony stimulating factor, ….) (7), ainsi que filtration glomérulaire perturbés par le diabète.
l’expression de molécules pro-coagulantes et D’autres éléments doivent sans doute interve-
pro-inflammatoires par les cellules endothéliales nir car l’expression accrue de la laminine dans
(thrombomoduline, facteur tissulaire et molé- les cultures de cellules mésangiales soumises à
cule d’adhésion cellulaire VCAM-1). une hyperglycémie est indépendante de l’activa-
En outre, l’activation des récepteurs des AGE tion de la PKC.
endothéliaux semble en partie responsable de
l’hyperperméabilité de la paroi capillaire obser- D) L’AUGMENTATION DE FLUX DANS LA VOIE DES HEXO-
vée au cours du diabète, probablement via l’in- SAMINES
duction de VEGF («Vascular Endothelial Dans la voie des hexosamines, le fructose-6-
Growth Factor»). phosphate produit à partir du glucose-6-phos-
Parmi les différents récepteurs, RAGE est phate est dérivé de la glycolyse pour servir de
bien caractérisé. Il s’agit d’un membre de la substrat dans des réactions qui aboutissent à la
superfamille des immunoglobulines dont le blo- production de UDP-N-acétylglucosamine
cage prévient le développement de lésions (Figure 2). Cette dernière est nécessaire pour la
macrovasculaires chez des souris rendues diabé- synthèse de protéoglycanes ou la formation de
tiques de type 1 et sujettes à l’athérosclérose. protéines O-glycosylées (10,11).
Dans divers modèles murins, le blocage de Un flux accru dans la voie des hexosamines
RAGE prévient également le développement de modifie la transcription génique, mais les méca-
la néphropathie diabétique et améliore la cicatri- nismes responsables restent incertains. On sait
sation des plaies. que l’hyperglycémie active le promoteur du gène
de PAI-1 et que cet effet est normalement régulé
C) ACTIVATION DE LA PROTÉINE KINASE C par le facteur de transcription Sp1 (1). La mise
La famille des protéines kinases C (PKC) en évidence de modifications covalentes de Sp1
comprend plusieurs isoformes intracellulaires par la N-acétylglucosamine (GlcNac) (processus

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COMPLICATIONS DU DIABÈTE

d’acétylglucaminylation) clarifie le lien entre samine sont régulièrement observés chez les
l’activation de la voie des hexosamines et celle sujets diabétiques.
de la transcription du gène de PAI-1 induite par Cette activation de la voie des hexosamines
l’hyperglycémie. Comme l’ont montré des provoque ainsi de multiples changements dans
études effectuées à l’aide d’inhibiteurs enzyma- l’expression génique et dans la fonction des pro-
tiques, la O-acétylglucaminylation entre en téines, qui, ensemble, contribuent à la survenue
compétition avec la phosphorylation pour les des complications diabétiques.
mêmes sites protéiques au niveau de Sp1
(groupes OH de la chaîne latérale de sérine ou
3) L A M I TO C H O N D R I E : U N É L É M E N T
de thréonine). Au sein de cellules endothéliales
C E N T R A L DA N S L A PAT H O G É N I E D E S
aortiques en culture, l’hyperglycémie multiplie L É S I O N S I N D U I T E S PA R L’ H Y P E R G LY C É M I E
par 2,4 l’activité de la voie des hexosamines
avec, pour conséquence, une augmentation de Par le passé, plusieurs études ont montré que
1,7 fois de la GlcNac liée à Sp1 et une diminu- le diabète et l’hyperglycémie entraînaient un
tion de 70-80 % de la phosphothréonine et de la stress oxydant, mais sans que l’origine en soit
phosphosérine contenues dans Sp1. Par ailleurs, formellement précisée (12). Des données
il est vraisemblable que les variations réci- récentes suggèrent que ce stress oxydant trouve
proques de la O-acétylglucaminylation et de la son origine au niveau mitochondrial.
phosphorylation touchent d’autres facteurs de
A) LA CHAÎNE RESPIRATOIRE MITOCHONDRIALE
transcription et constituent un mécanisme plus
général de régulation de l’expression génique Pour comprendre le mécanisme et clarifier
(de gènes autres que ceux de PAI-1) en fonction l’origine de ce stress oxydant, il faut se remémo-
de la concentration en glucose. rer le sort du glucose au niveau intracellulaire. Au
cours de la glycolyse, une molécule de glucose est
Outre les facteurs de transcription, le proces- oxydée en 2 molécules de pyruvate avec produc-
sus d’acétylglucaminylation (toujours avec tion de deux équivalents de réduction à partir du
variation réciproque du degré de phosphoryla- NAD+ (2 NADH + H+). En conditions anaérobies,
tion) concerne de nombreuses protéines le pyruvate est transformé en lactate par la lacti-
nucléaires et cytoplasmiques dont l’activité est codéshydrogénase, ce qui régénère le NAD+. En
modifiée de façon dynamique. Par exemple, le conditions aérobies, les 2 NADH provenant de la
processus d’acétylglucaminylation qui contribue glycolyse sont acheminés dans la mitochondrie
à l’inhibition de la NO synthase endothéliale (au par la navette malate/aspartate.
niveau du site Akt de la protéine) et l’activation Lorsque les signaux hormonaux sont adé-
des différentes isoformes de PKC par la gluco- quats, chacun des 2 pyruvates est acheminé dans

Figure 3 : Chaîne de transport d’électrons mitochondriale. Le transfert d’électrons au niveau des complexes I , III et IV s’accompagne d’un pom-
page de protons de la matrice mitochondriale vers l’espace inter-membranaire. Ceci crée une différence de potentiel électrochimique (DµH+) au
travers de la membrane mitochondriale interne. La dissipation de ce gradient libère de l’énergie libre. Lorsque ce gradient est dissipé à travers l’ATP
synthase (ou complexe V), l’ATP est produit. Un dégagement de chaleur est observé lorsque ce gradient est dissipé via des protéines découplantes.
En conditions normales, moins de 2% de l’oxygène sont transformés en anion superoxyde (O2-.). Lorsque le gradient de protons est augmenté, le
complexe III est inhibé, ce qui augmente la proportion d’ubiquinone (UQ) transformée en forme semiquinone (UQ.). Cette forme radicalaire du
coenzyme Q peut alors transférer ses électrons directement à l’oxygène moléculaire pour produire l’anion superoxyde. Explications complémen-
taires dans le texte. NADH (forme réduite du Nicotinamide Adénine Dinucléotide) ; NAD+ (forme oxydée du Nicotinamide Adénine Dinucléotide);
FADH2 (forme réduite du Flavine Adénine Dinucléotide) ; FAD (forme oxydée du Flavine Adénine Dinucléotide); UQH2 (ubiquinol = forme
réduite du coenzyme Q); Cyt Cox (cytochrome C oxydé); Cyt Créd (forme réduite du cytochrome C)

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 J.O. DEFRAIGNE

la matrice mitochondriale par un antiport (pyru- La chaîne respiratoire a pour particularité de

vate/OH-) pour être transformé en acétyl-CoA transformer un système qui accepte les électrons
par la pyruvate déshydrogénase avec production par paire (le NAD+ accepte deux électrons à la
de NADH + H+. Par acétyl-CoA oxydé dans le fois) en un système qui permet le transfert d’un
cycle de Krebs localisé dans la matrice mito- électron à la fois. Sous sa forme oxydée, l’ubi-
chondriale (cycle des acides tricarboxyliques), 3 quinone peut, en effet, accepter un électron pour
NADH et 1 FADH2 sont produits. Les équiva- devenir une forme semiquinone radicalaire,
lents de réduction produits lors des différentes caractérisée par la présence d’un électron céliba-
étapes d’oxydation sont réoxydés lorsqu’ils taire. L’acceptation d’un deuxième électron par
transfèrent leurs électrons à la chaîne respira- la forme semiquinone aboutit à la formation
toire mitochondriale localisée sur la membrane d’ubiquinol, UDH2, forme réduite du coenzyme
mitochondriale interne (Figure 3). Q. Les étapes inverses sont observées lorsque
l’ubiquinol cède ses électrons. Ceci est impéra-
Dans la chaîne respiratoire, le flux d’électron
tif car l’oxygène moléculaire, accepteur final
est assuré par 4 complexes enzymatiques dont le
d’électrons au niveau du complexe IV, ne peut
potentiel de réduction est croissant. Le cyto-
accepter qu’un seul électron à la fois; il subit une
chrome C et le coenzyme Q (ubiquinone), trans-
réduction complète tétravalente.
porteur mobile dans le plan de la membrane,
assurent un relais entre ces complexes. Le
B) PRODUCTION D’ANION SUPEROXYDE PAR LA
NADH produit par différentes sources cellu-
MITOCHONDRIE
laires (glycolyse en conditions aérobies, bêta-
oxydation, cycle de Krebs, …) cède ses L’efficacité de la chaîne respiratoire et, en
électrons au complexe I (NADH : ubiquinone particulier, des mécanismes intervenant au
oxydo-réductase) qui les transfère au coenzyme niveau du complexe IV est telle que 98% de
Q (ubiquinone qui devient l’ubiquinol). Le l’oxygène consommé au niveau de la mitochon-
coenzyme Q peut aussi être réduit par les élec- drie sont transformés en eau. Des «fuites» dans
trons du FADH2 qui sont introduits au niveau du le système entraînent néanmoins une faible pro-
complexe II (succinate : ubiquinone oxydo- duction d’une espèce radicalaire, l’anion super-
reductase). Les électrons du coenzyme Q réduit oxyde (obtenu par réduction univalente de
sont alors transférés au complexe III. Puis, le l’oxygène). La mitochondrie dispose cependant
transport d’électrons s’effectue ensuite via le de superoxyde dismutase (MnSOD, forme mito-
cytochrome C, le complexe IV. L’oxygène molé- chondriale à manganèse) qui transforme l’anion
culaire constitue l’accepteur final d’électrons. superoxyde en oxygène et en peroxyde d’hydro-
gène (H2O2). Ce peroxyde d’hydrogène est alors
Lors des transferts d’électrons au niveau des
transformé en eau par la catalase également pré-
complexes I, III et IV, la quantité d’énergie libre
sente dans la mitochondrie.
libérée est déterminée par les différences de
potentiels d’oxydo-réduction. En même temps Cependant, dans certaines circonstances
que les électrons sont transférés, des protons (ischémie suivie de reperfusion, par exemple), la
(H+) sont pompés de la matrice mitochondriale proportion de forme semiquinone contenue dans
et sont expulsés dans l’espace intermembra- la mitochondrie augmente. Dans ce cas, la forme
naire. Il en résulte un gradient électrochimique semiquinone transfère ses électrons directement à
au travers de la membrane mitochondriale l’oxygène, ce qui conduit à une production accrue
interne (DµH+ , différence de voltage et de pH). de radical libre superoxyde. De même, lorsque la
La plus grande partie de l’énergie contenue dans différence de potentiel électrochimique à travers
ce gradient électrochimique est utilisée pour la membrane mitochondriale interne est élevée, le
produire de l’ATP. Sans entrer dans le détail du transport d’électrons dans le complexe III est par-
mécanisme complexe de fonctionnement de tiellement inhibé; ceci augmente la proportion de
l’ATP synthase, le collapsus de ce gradient au forme semi-radicalaire de l’ubiquinone (ubisemi-
travers de l’ATP synthase (complexe V) permet quinone). La prolongation de la durée de vie de
la production d’ATP à partir d’ADP et de phos- l’ubisemiquinone conduit à un fort accroissement
phate inorganique. L’énergie libre emmagasinée de la production d’anion superoxyde. Il semble
dans le gradient peut aussi être dissipée, non pas exister une valeur seuil de potentiel au-delà de
au travers de l’ATP synthase, mais via diffé- laquelle la production d’anion superoxyde est for-
rentes protéines découplantes (UCPs, «Uncou- tement accrue (1, 13, 14).
pling Proteins») qui créent des «pores» dans la Différents arguments suggèrent que l’hyper-
membrane mitochondriale interne. La dissipa- glycémie est impliquée dans ce processus, en par-
tion du gradient ne conduit pas à la production ticulier parce que les mécanismes de régulation
d’ATP, mais à un dégagement de chaleur. de la chaîne respiratoire sont perturbés. En effet,

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COMPLICATIONS DU DIABÈTE

suite à une production excessive d’équivalents de théliales, l’inhibition par la MnSOD ou les pro-
réduction (de donneurs d’électrons) par le cycle téines découplantes de la surproduction mito-
de Krebs, l’hyperglycémie augmente le gradient chondriale de superoxyde prévient les
de protons au-delà de cette valeur-seuil, comme accroissements des flux dans les voies des polyols
cela a été démontré dans des cellules endothé- et des hexosamines, ainsi que la production intra-
liales en culture. Néanmoins si, toujours en cul- cellulaire accrue d’AGEs (1,16). Parallèlement,
ture de cellules, on induit une surexpression de la l’adhésion des monocytes, l’inhibition de la NO
MnSOD et de la protéine de découplage-1 (UCP- synthase et de la prostacycline synthase, et la sti-
1) qui entraîne le collapsus du gradient électro- mulation de l’agrégation plaquettaire par l’hyper-
chimique mitochondrial, le signal enclenché par glycémie sont prévenues, ce qui constitue autant
l’hyperglycémie est aboli (1).
d’effets protecteurs contre l’athérosclérose.
C) LIEN ENTRE LA PRODUCTION D’ANION SUPEROXYDE Enfin, chez des souris transgéniques rendues
ET LES COMPLICATIONS DU DIABÈTE diabétiques, une surexpression de l’UCP-1 ou de
la MnSOD corrige un ensemble de phénotypes
Le processus d’accroissement de la production induits par l’hyperglycémie au sein de cellules qui
d’anion superoxyde semble lié aux autres méca- sont autant de cibles pour le déclenchement des
nismes, mentionnés plus haut, et qui sont impli- complications diabétiques. Par exemple, on
qués dans l’apparition des complications observe une diminution de la synthèse de colla-
diabétiques. En effet, la surproduction d’anion gène par les cellules mésangiales glomérulaires
superoxyde provoque une diminution de 66% de mises en culture, et une réduction du taux d’apop-
l’activité de la GAPDH («Glycéraldéhyde Phos- tose des neurones ganglionnaires. Par rapport aux
phate Déshydrogénase»), même si ce mécanisme souris témoins, cette correction atténue l’albumi-
n’est vraisemblablement pas le seul impliqué (la nurie, et restaure un contenu glomérulaire normal
déplétion en NAD+ interviendrait également). en collagène de type IV. L’activation du facteur de
Différentes données suggèrent que l’inhibition de transcription pléiotropique sensible à l’équilibre
la GAPDH joue un rôle-clé (1,15), car : rédox NF-κB est aussi prévenue par l’inhibition
1) l’effet de l’hyperglycémie sur la voie des de la surproduction mitochondriale de super-
polyols peut provenir de l’accumulation de sub- oxyde.
strats de la glycolyse (y compris le glucose)
consécutive à l’inhibition de la GADPH;
4) I M P L I C AT I O N S FUTURES ET
2) cette inhibition de la GAPDH est suivie CONCLUSIONS
d’une élévation des taux intracellulaires de
trioses phosphates; la fragmentation des trioses Ce processus central de déclenchement des 4
produit du méthylglyoxal qui est à l’origine des mécanismes principaux impliqués dans la patho-
genèse des complications diabétiques permet
AGEs intracellulaires;
d’entrevoir une base de recherches futures. Des
3) l’élévation des taux de DHAP, consécutive essais cliniques à large échelle sont cependant
à l’inhibition de la GAPDH, provoque une syn- nécessaires avant de transposer à l’homme ces
thèse de novo de diacylglycérol (DAG); comme notions obtenues en culture de cellules ou à partir
cela a été mentionné précédemment, celui-ci de modèles animaux. Trois axes semblent se
active la PKC, situation caractéristique au cours dégager.
de l’hyperglycémie; Premièrement, ce mécanisme pourrait expli-
4) enfin, l’inhibition de la GAPDH accroît la quer - tout au moins partiellement - le phénomène
vitesse du flux métabolique dans la voie des de «mémoire hyperglycémique» bien décrit chez
hexosamines; davantage de fructose-6-Phos- l’animal et qui semble aussi exister chez l’homme
phate est, en effet, disponible pour la GFAT (1). En effet, après une période d’hyperglycémie
(«Glutamine : fructose-6-phosphate amidotrans- prolongée, on peut observer une progression de la
férase») qui catalyse l’étape limitante de la syn- rétinopathie et de la néphropathie diabétiques,
thèse (transformation du fructose-6-phosphate même si la glycémie est maintenue normale de
en glucosamine-6-P); façon durable. Parallèlement aux augmentations
5) en présence d’une glycémie normale, l’uti- de flux dans les voies des polyols et des hexosa-
lisation d’oligonucléotides antisens pour la mines, de la formation d’AGEs, et de l’activité de
la PKC, la production mitochondriale accrue
GADPH provoque aussi des augmentations
d’anion superoxyde induite par l’hyperglycémie
identiques de l’activité des PKC, du flux dans la
provoquerait des mutations dans le DNA mito-
voie des hexosamines, et des taux d’AGEs.
chondrial. L’encodage par le DNA mitochondrial
Des études visant à atténuer la production muté de transporteurs d’électrons défectueux
mitochondriale d’anion superoxyde ont fourni conduirait à une production accrue d’anion super-
des arguments indirects. Dans les cellules endo- oxyde, même en cas de glycémie normale; ceci

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 J.O. DEFRAIGNE

perpétuerait l’activation continue des 4 voies 4. Tanaka S, Avigad G, Brodsky B, Eikenberry EF.— Gly-
décrites, en dépit de la correction de l’hypergly- cation induces expansion of the molecular packing of col-
lagen. J Mol Biol, 1988, 203, 495-505.
cémie.
5. Federoff HJ, Lawrence D, Brownlee M.— Non enzymatic
Deuxièmement, on sait qu’il existe des pré- glycosylation of laminin and the laminin peptide CIK-
dispositions familiales aux complications micro- VAVS inhibits neurite outgrowth. Diabetes, 1993, 42,
509-513.
vasculaires et macrovasculaires du diabète (17,
6. Yerneni KK, Bai W, Khan BV, et al.— Hyperglycemia-
18). Dans le futur, les gènes qui prédisposent à induced activation of nuclear factor kappaB in vascular
ces complications ainsi que leur implication smooth muscle cells. Diabetes, 1999, 48, 855-864.
dans les phénomènes métaboliques permettront 7. Kirstein M, Aston C, Hintz R, Vlassara H.— Receptor-
de cibler les individus à risque. specific induction of insulin-like growth factor I in human
monocytes by advanced glycosylation end product-modi-
Troisièmement, si interrompre la surproduc- fied proteins. J Clin Invest, 1992, 90, 439-446.
tion mitochondriale d’anion superoxyde permet 8. Craven PA, Studer RK, DeRubertis FR.— Impaired nitric
réellement de contrôler les activations anormales oxide-dependent cyclic guanosine monophosphate gene-
des différentes voies métaboliques, il faut alors se ration in glomeruli from diabetic rats. Evidence for pro-
tein kinase C-mediated. J Clin Invest, 1994, 93, 311-320.
pencher sur les possibilités offertes par les théra-
peutiques antioxydantes. Bien que l’efficacité 9. Glogowski EA, Tsiani E, Zhou X, et al.— High glucose
alters the response of mesangial cell protein kinase C iso-
observée avec les traitements antioxydants chez forms to endothelin-1. Kidney Int, 1999, 55, 486-499.
l’animal ne soit pas toujours reproductible chez
10. Kolm-Litty V, Sauer U, Nerlich A, et al.— High-glucose
l’Homme, on sait, par exemple, que la vitamine C induced transforming growth factor ß1 production is
améliore la vasodilatation dépendante de l’endo- mediated by the hexosamine pathway in porcine glome-
rular mesangial cell. J Clin Invest, 1998, 101, 160-169.
thélium chez le sujet diabétique (1). Le scepti-
cisme vis-à-vis des traitements antioxydants est 11. Marshall S, Bacote V, Traxinger RR.— Discovery of a
metabolic pathway mediating glucose-induced desentiza-
parfois lié à la publication des résultats d’études tion of the glucose transport system. Role of hexosamine
qui méritent une critique qui dépasse la simple biosynthesis in the induction of insulin resistance. J Biol
Chem, 1991, 266, 4706-4712.
prise de connaissance de chiffres. Ainsi, dans
l’étude HOPE (19), en terme de modification du 12. Giugliano D, Ceriello A, Paolisso G.— Oxidative stress
risque cardio-vasculaire chez le sujet diabétique, and diabetic vascular complications. Diabetes Care,
1996, 19, 257-267.
l’administration combinée d’un supplément de
vitamine E et d’un inhibiteur de l’enzyme de 13. Brownlee M.— A radical explanation for glucose-indu-
ced ß cell dysfunction. J Clin Invest, 2003, 112, 1788-
conversion de l’angiotensine n’apportait pas de 1790.
bénéfice complémentaire par rapport au traite- 14. Khorshunov SS, Skulachev VP, Starkov AA.— High pro-
ment par l’inhibiteur seul. Il a été majoritairement tonic potential actuates a mechanism of production of
conclu que le stress oxydant ne devait pas jouer reactive species in mitochondria. FEBS Lett, 1997, 416,
15-18.
un rôle significatif. Néanmoins, l’inhibiteur pos-
sédait par lui-même une activité antioxydante et 15. Giardino I, Edelstein D, Brownlee M.— BCL-2 expres-
sion or antioxidants prevent hyperglycemia-induced for-
l’alpha-tocophérol avait été administré alors mation of intracellular advanced glycation endproducts in
qu’en terme de propriétés antioxydantes, le bovine endothelial cells. J Clin Invest, 1996, 97, 1422-
1428.
gamma-tocophérol est plus efficace. Or une
administration exogène d’alpha–tocophérol dimi- 16. Craven PA, Melham, MF, Philipp SL, De Rubertis FR.—
Overexpression of Cu2+/Zn2+ superoxyde dismutase pro-
nue les taux tissulaires de gamma-tocophérol. tects against early diabetic glomerular injury in transgenic
Il est possible que des cocktails d’antioxydants mice. Diabetes, 2001, 50, 2114-2125.
recourant à des substances aux propriétés cataly- 17. Quinn M, Angelico MC, Warram JH, Krolewski AS.—
tiques proches de celles de la SOD ou de la cata- Familial factors determine the development of diabetic
nephropathy in patients with IDDM. Diabetologia, 1996,
lase s’avéreront efficaces; seules des études 39, 940-945.
prospectives randomisées portant sur un large 18. The Diabetes Control and Complications Trial Research
échantillon de patients nous apporteront une Group.— Clustering of long-term complications in fami-
réponse à cette question essentielle. lies with diabetes in the diabetes control and complica-
tions trial. Diabetes, 1997, 46, 1829-1839.
19. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investiga-
RÉFÉRENCES tors.— Effect of ramipril on cardiovascular and microvas-
cular outcomes in people with diabetes mellitus : results
1. Brownlee M.— Biochemistry and molecular cell biology of the HOPE study and MICROHOPE substudy. Lancet,
of diabetic complications. Nature, 2001, 414, 813- 820. 2000, 355, 253-259.
2. Lee AY, Chung SS.— Contributions of polyol pathway to
oxidative stress in diabetic cataract. FASEB J, 1999, 13,
23-30 Les demandes de tirés à part sont à adresser au
3. Degenhardt TP, Thorpe SR, Baynes JW.— Chemical Pr. J-O Defraigne, Service de Chirurgie Cardiovascu-
modification of proteins by methylglyoxal ? Cell Mol laire, CHU Liège Sart-Tilman
Biol, 1998, 44, 1139-1145. E-mail: [Link]@[Link]

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