Andrologie 2008, 18, N~ 127-130

Le syndrome de Kallmann de Morsier

Aspect g6ndtique
Nawal EL ANSARI

H5pital Avenzoer, Marrakech, Maroc

RESUME dotrophique ,~ une anosmie ou hyposmie ; rhypogonadisme

Le syndrome de Kallmann De Morsier (SK) repr(~sente une est en rapport avec une carence en GnRH, et le trouble de
affection rare ; essentielle cause de d(~ficit gonadotrope rodorat & une aplasie ou hypoplasie des bulbes et des voies
cong(~nital, il associe un hypogonadisme ~ une anosmie (ou olfactives. Le premier cas mondial d'hypogonadisme associ6
hyposmie) et ~ un certain nombre d'autres manifestations ~i une anosmie a rite rapport~ par Maestre de San Juan en
cUniques telles les syncin6sies d'imitation ou mouvements 1856, cette association fut confirmde par Kallmann en 1944
en miroir, I'atteinte r6nale et urologique, les anomalies et De Morsier 10 ans plus tard [10].
neurosensorielles et de la ligne m&diane.
II existe une large predominance masculine, puisque le SK
Au plan g6n6tique, la mutation du g6ne kal-I est responsable affecte pres d'un homme sur 8000 et d'une femme sur 40
de la forme li6e ~ I'X du SK, et ce n'est qu'en 2003 que le 000 ~ 70 000. La fr6quence des cas sporadiques ressort
gi)ne du rdcepteur du 9 fibroblast growth factor 9 ou dans de nombreuses ~tudes, Waldstreicher note 66% de
FGFRI, responsable d'une des formes autosomiques du SK, cas sporadiques sur 106 patients prdsentant un hypogona-
a (~t6 identifi(~o disme hypogonadotrophique [17] ;dans sa serie de 28 cas
Deux autres g6nes ont 6t6 r(~cemment identifids, le g6ne de de SK, Sato d6crit 18 cas sporadiques et 10 cas familiaux
la prokindcitine 2 (PROK2) et son rdcepteur de type 2 [14]. Dans les formes familiales, la transmission peut ~tre
(PROK2R2) ; le g~ne Neuropiline 2 est par ailleurs consid6r6 rdcessive li6e au chromosome X par anomalie du gene Kal
comme candidat du SK. 1 ou autosomique dominante et rdcessive ; ranomalie du
g6ne du FGFR1, responsable de I'une de ces formes
Le but de ce travail est de traiter les particuladt~s g6n6tiques
autosomiques, n'a ~t~ que tres recemment identifide [4].
du SK, lesquelles sont essentielles/i la comprdhension de
cette affection rest~e Iongtemps inconnue. II. A S P E C T GENETIQUE
1. Transmission li(~e au chromosome X : le g~ne KAL1
En 1991, le g~ne Kall, Iocalis6 sur le bras court du
M o t s cl6s : hypogonadisme hypogonadotrophique, chromosome X (Xp22.3), est identifid comme responsable
syndrome de Kallmann, anosmie, aspect g6ndtique de la forme lide ~ rx. Ce mode de transmission n'est pas le
plus frequent, carte faible prddominance est valable aussi bien
pour les formes sporadiques que familiales ; d'apres la s6rie
de Seminara, la transmission li6e ~ r x n'est que de 18% [15].

I. I N T R O D U C T I O N Le g~ne Kall est Iocalisd dans la r6gion Xp22.3, pros de la

r~gion pseudoautosomique, qui est le lieu de crossing-over
Les hypogonadismes hypogonadotrophiques congenitaux entre les deux chromosomes sexuels. Ce g~ne code pour
(HHC) sont un ensemble tr~s h6t6rog~ne d'affections une glycoprotdine de la matrice extracellulaire, ranosmine-
rdsultant d'un ddfaut de s6crdtion des gonadotrophines
hypophysaires ; leur classification, basde sur rexistenca ou
non d'anosmie, s'est enrichie ces deux derni6res ddcennies
par la d6couverte de nombreux g~nes impliqu~s dans le Correspondance :
ddveloppement et le fonctionnement de I'axe gonadotrope.
Dr Nawal EL ANSARI - Endocrinologue, H6pital Avenzoer,
Le syndrome de Kallmann De Morsier (SK) est une maladie Marrakech. Adresse personnelle : 145, rue Soulayman El Far/ssi,
gen~tique associant un hypogonadisme hypogona- As$if C, Marrakech, Maroc - Tel 061256548 024300434 -
Email elansarinawal@[Link]

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1, qui intervient dans la migration des neurones a GnRH. De receptor 1), recepteur membranaire qui intervient dans la
nombreuses deletions et mutations ponctuelles ont 6t~ signalisation de nombreuses proteines en etant actif sous
identifi~es, elles sont caracterisdes par leur grande forme de dim~res. Par sa region extracellulaire qui comporte
hdterogeneite et sont reparties sur les differentes r~gions des immunoglobulines de type I, II et III, ce recepteur fixe son
codantes pour I'anosmine-1 [8]. ligand le FGF, en presence de proteoglycanes ~ heparane
sulfate [3]. Une fois active par le FGF, le FGFR1 se dimerise,
L'anosmine-1 a ete initialement nommde ADMLX pour
condition necessaire & son action, il se produit alors une
adhesion molecule like from the chromosome X, avant de autophosphorylation des residus tyrosine qui stimulent ~ leur
porter le nom d'anosmine-1 en 1996. C'est une glycoproteine
tour I'activit6 tyrosine kinase.
d'environ 95 KDa qui comporte [3] : une region
aminoterminale riche en cystdine ; quatre domaines Les etudes experimentales sur les souris genetiquement
fibronectine qui sont similaires ~ certaines molecules d~ficientes en Fgfrl ddmontrent I'anomalie dans I'dtape initiale
d'adhesion notamment la molecule N-CAM (neural cell de morphogen~se des bulbes olfactifs alors que le contact
adhesion molecule) ; une region carboxyterminale riche en axonal a lieu [9]. Par ailleurs, la presence de I'anosmine-1 au
histidine. niveau de la matrice extracellulaire du rostre du tdlencdphale
est indispensable & i'evagination des bulbes olfactifs, il
L'anosmine-1 intervient darts la migration des neurones &
existerait alors un lien entre le FGFR1 et I'anosmine-1. Dodd
GnRH qui se fait en association avec les neurones olfactifs
propose une hypoth~se unificatrice d'apr~s laquelle
; en effet, des la sixieme semaine du developpement
I'anosmine-1 pourrait etre impliqude dans le processus de
embryonnaire chez le foetus humain, les neurones ~ GnRH
signalisation du FGFR1, avec une eventuelle liaison & ce
debutent leur migration depuis 1'epithelium olfactif pour arriver
recepteur [3].
leur situation terminale au niveau de I'hypothalamus.
3. G~nes KAL3 et KAL4 et Neuropiline 2
Dans leur trajet de migration, les axones des neurones &
GnRH suivent celui des nerfs olfactifs ; une fois arrives a la En plus des g~nes KAL1 et KAL2, deux nouveaux g~nes ont
base du tdlencdphale, ils pen~trent dans le cerveau derriere 6t6 decouverts ; un module de souris invalidd pour la
les futurs bulbes olfactifs [1]. Ace niveau precis, une fois que prokinecitine 2 (PROK2), appelee KAL3, qui reproduit le
la region rostrale du telencephale entre en contact avec les phdnotype du SK, et la mutation inactivatrice du rdcepteur de
terminaisons axonales des neurones olfactifs, il se produit une type 2 de PROK2 (PROKR2) qui est egalement reconnue
diffdrentiation des cellules neurodpithdliales en neuroblastes comme responsable du SK, definissant ainsi le KAL4 [11].
par leur sortie du cycle mitotique, puis une evagination des
Le d~faut de signalisation de ces 2 g~nes interviendrait dans
bulbes olfactifs.
le developpement du syst~me reproductif humain [5]. La
L'anosmine-1 est retrouvee au niveau des futurs bulbes mutation de PROK2 est retrouvee a I'~tat hetdrozygote, alors
olfactifs alors qu'elle n'est plus detectee sur le trajet nerveux, que celle de PROKR2 est notee ~ I'dtat heterozygote et
ce qui I'implique directement dans le court trajet de migration homozygote. La mutation inactivatrice de ces deux g~nes a
intracerdbrale et darts les premieres dtapes de morphogenese dtd ~galement notde chez des patients ne presentant pas
des bulbes olfactifs [3]. L'ag6ndsie des bulbes olfactifs de signes d'hypogonadisme, ce qui demontre le rele essentiel
temoigne alors d'une absence d'etablissement de contact des facteurs non gdnetiques dans le SK.
entre les neurones olfactifs et le tdlencdphale [6].
Une equipe anglo-americaine a par ailleurs dtudid le rele
Des etudes en immunofluorescence utilisant des anticorps anti- potentiel d'un des rdcepteurs des sdmaphodnes de classe III
anosmine ont permis de Iocaliser cette protdine au niveau de appeld Neuropiline 2, qui intervient dans la migration des
differents tissus embryonnaires : digestif, respiratoire, neurones & GnRH [2]. La mutation inactivatrice au niveau du
urogenital, musculaire, cardiovasculaire, systeme nerveux g~ne de ce r~cepteur chez I'animal est responsable d'une
central ; elle existe non seulement au niveau des membranes reduction du nombre de neurones ~ GnRH avec alteration des
basales, mais aussi au niveau de differentes matrices nerfs olfactifs ; cette hypoth~se a rite renforcde par des
extracellulaires [7]. etudes fonctionnelles realisees sur des neurones ,~ GnRH
qui ont montre que les sdmaphodnes 3A et 3F avaient un effet
Quanta I'implication de I'anosmine-1 dans le trajet initial des
modulateur sur leur migration.
neurones & GnRH depuis 1'epithelium olfactif, elle semble
dcartee depuis I'observation histologique d'un fcetus masculin III. P A R T I C U L A R I T E S P H E N O T Y P I Q U E S
porteur d'une deletion Kall, qui a note I'agdnesie des bulbes
olfactifs et la Iocalisation extracdrebrale des neurones Les anomalies cliniques du SK s'observent b prevalence
GnRH, & distance de 1'epithelium olfactif [16]. variable dans les differentes formes g~n~tiques. Les individus
atteints du SK dans sa forme KAL1 ont un phenotype plus
2. G~ne KAL2 severe associant une cryptorchidie, un micropenis avec des
Ce n'est qu'en 2003, 12 ans apres la ddcouverte du gene Kall, gonadotrophines plasmatiques indetectables et des taux
que le g~ne Kal2, porte par le chromosome 8 (8pll-p12) et plasmatiques bas de testosterone et d'inhibine B ; ils
responsable d'une des formes de SK ~ transmission prdsenteraient plus frequemment les syncindsies d'imitation
dominante, a ere identifie par I'equipe de Dode [3]. ainsi que les anomalies renales, et certaines atteintes telles
que la surdit~ et le ptosis ne sont par ailleurs ddcdtes que dans
Le g~ne Kal2 code pour le FGFR1 (fibroblast growth factor cette forme [3].

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Dans I'atteinte KAL2, rhypogonadisme semble moins s6v6re 11. MATSUMOTO S., YAMAZAKI C., MASUMOTO K. et al. :Abnormal
et on d6crit plutSt des anomalies faciales telles que la fente development of the olfactory bulb and reproductive system in mice
lacking prokineticin receptor PKR2. Proc. Natl Acad. Sci. USA,
palatine et les ag~nesies dentaires [12]. Toutefois, le caract6re 2006,103:4140-4145.
c o m m u n aux formes KAL1 et KAL2 d'un certain nombre de
12. PITTELOUD N., MEYSlNG A., QUINTON R. et al. : Mutations in
m a n i f e s t a t i o n s p h d n o t y p i q u e s plaiderait en f a v e u r d ' u n e fibroblast growth factor receptor 1 cause Kallmann syndrome with a
coopdration entre I'anosmine 1 et le FGFR1 [3]. wide spectrum of reproductive phenotypes. Mol. Cell. Endocrinol.,
2006, 254-255 : 60-69.
La perte de fonction de PROK2 reproduit le ph6notype du SK,
13. PITTELOUD N., ZHANG C., PIGNATELLI D. etal. : Loss-of-function
mais peut 6galement 6tre responsable de certaines formes
mutation in the prokineticin 2 gene causes Kallmann syndrome and
normosmiques d'HHC [13]. normosmic idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. Proc. Natl
Acad. Sci. USA. 2007, 104 : 17447-17452.
14. SATO N., KATSUMATA N., KAGAMI M. et al. :Clinical assessment
IV. C O N C L U S I O N and mutation analysis of Kallmann syndrome 1 (KAL1) and fibroblast
gowth factor receptor 1 (FGFR1 or KAL 2) in five families and 18
Le syndrome de Kallmann De Morsier est un syndrome sporadic patients. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2004, 89 : 1079-1088.
rare, mais repr6sente I'une des causes les plus fr~quentes 15. SEMINARA S.B., HAYES F.J., CROWLEY W.F. : Gonadotropin-
d'hypogonadisme hypogonadotrophique cong6nital. releasing hormone deficiency in the human : pathophysiological and
genetic considerations. Endocrine Reviews, 1998, 19:521-539.
Sur le plan g6n6tique, quatre g~nes sont actuellement 16. SHWANZEL-FUDUKA M., BICK D., PFAFF D.W. : Luteinizing
identifi6s, le g~ne KAL1, responsable de la forme li6e hormone-releasing hormone (LHRH) expressing cells do not migrate
I'X, le g~ne FGFR1 impliqu6 dans I'une des formes normally in an inherited hypogonadal (Kallmann) syndrome. Mol.
autosomiques dominantes, et tr~s rdcemment les g~nes Brain Res., 1989, 6 : 311-326.
PROK2 et PROK2R. 17. WALDSTREICHER J., SEMINARA S.B., JAMESON J.L. et al. : The
genetic and clinical heterogeneity of gonadotropin-releasing hormone
Ces avanc6es g6n6tiques sont essentielles pour la deficiency in the human. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1996, 81 : 4388-
compr6hension de cette affection, qui est Iongtemps 4395.
rest6e mdconnue, et pour expliquer la complexitd de
I'atteinte ph6notypique. Manuscrit regu : d6cembre 2007 ; accept6 avfi12008.

REFERENCES ABSTRACT
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ligands are involved in the migration of GnRH-secreting neurons. J.
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3. DODE~ C., HARDELIN J.P. : Syndrome de Kallmann De Morsier,
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2004, 20 : 8-9.
4. DODF~ C., LEVILLIERS J., DUPONT J.M. et al. : Loss of function
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Nat. Genet., 2003, 33 : 463-465. consisting of congenital h y p o g o n a d o t r o p i c hypogonadism,
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do not migrate correctly from the olfactory placode to the
7. HARDELIN J.P., KARYN JULLIARD A., MONIOT B. et al. : Anosmine- h y p o t h a l a m u s during development and olfactory bulbs also
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interstitial matrices during organogenesis : implication for the fail to form, leading to anosmia.
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9. HEBERT J.M., PARTANEN J., ROSSANT J. MCCONNELL S.K. : a l l o w s m i g r a t i o n of o l f a c t o r y n e u r o n s from the o l f a c t o r y
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primary eunuchoidism. Am. J. Mental Deficiency, 1944, XLVIII : 203- factor" were identified in 2003 as a cause of autosomal forms
236. of this disease.

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An additional autosomal cause of Kallmann syndrome was
recently identified by a mutation in the prokineticin receptor-
2 gene (PROKR2) (KAL-3) and its ligand prokineticin 2
(PROK2) (KAL-4). Mutations in these genes induce various
degrees of olfactory and reproductive dysfunction, but not
the other symptoms seen in KAL-1 and KAL-2 forms of KS.
Neuropilin2, which has an important role in migration of
GnRH neurons, is a recent candidate gene for KS.
The authors describe the genetic features and recent findings
of KS, necessary to understand this disease.

Key words : hypogonadotropic hypogonadism, Kallmann

syndrome, anosmia, genetic features

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