Ann Fr Anesth Réanim 2002 ; 21 : 493-508

© 2002 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés

S0750765802006639/REV
Revue générale

Pharmacologie des dérivés cannabinoïdes :

applications au traitement de la douleur ?

P. Beaulieu1*, A.S.C. Rice2

1
Département d’anesthésiologie, CHUM, Hôtel-Dieu, 3840 Saint-Urbain, Montréal, Québec, H2W 1T8, Canada ; 2department of
anaesthetics, Imperial College School of Medicine, Chelsea and Westminster Hospital Campus, 369 Fulham Road, London SW10
9NH, United Kingdom

RÉSUMÉ Conclusion : Le système cannabinoïde représente une

Objectif : Présenter le système cannabinoïde et les don- piste majeure dans la lutte contre la douleur et son poten-
nées pharmacologiques récentes de ces dérivés dans le tiel thérapeutique devrait être évalué prochainement par la
traitement de la douleur. mise en place d’études cliniques. © 2002 Éditions scien-
Sources de données : Recherche dans la base de don- tifiques et médicales Elsevier SAS
nées MedlineT des articles en langue française et anglaise
publiés depuis 1966. Utilisation également de données cannabinoïdes / endocannabinoïdes / ∆9-tétrahydro-
tirées d’ouvrages traitant du cannabis. cannabinol / anandamide / palmitoyléthanolamide /
Sélection des travaux : L’ensemble des documents per- 2-arachidonylglycérol / douleur
tinents sur le thème a été retenu.
Extraction des données : Toutes les données en rapport
avec le thème ont été recherchées.
Synthèse des données : Récemment d’importants pro- ABSTRACT
grès ont bouleversé les connaissances de la pharmacolo- Pharmacology of cannabinoids: applications for pain
gie des dérivés cannabinoïdes. Les constituants psychoac- treatment?
tifs du Cannabis sativa ont été isolés, des cannabinoïdes Objective: To present the cannabinoid system together
synthétiques ont été développés et un système endocan- with recent findings on the pharmacology of these com-
nabinoïde a été identifié ainsi que les récepteurs et les pounds in the treatment of pain.
ligands qui le constituent. Les données recueillies en labo- Data sources: Search through MedlineT database of
ratoire et les témoignages cliniques sont très fortement en articles published in French and English since 1966. Also
faveur des propriétés analgésiques des cannabinoïdes sur use of other publications such as books on cannabis.
les douleurs inflammatoires et neuropathiques. Des sites Study selection: All the relevant documents within the
d’action analgésique ont été mis en évidence dans le cer- theme of this review were used.
veau, la moelle épinière et à la périphérie avec pour ces Data extraction: All the data linked to the present topic
deux dernières localisations la perspective de dissocier les were searched.
effets analgésiques des effets psychotropes. Des essais Data synthesis: Recent advances have dramatically
cliniques sont aujourd’hui nécessaires pour évaluer la place increased our understanding of cannabinoid pharmacology.
des dérivés cannabinoïdes en pratique clinique ; ceci tou- The psychoactive constituents of Cannabis sativa have
tefois à condition de disposer de cannabinoïdes présen- been isolated, synthetic cannabinoids described and an
tant un ratio biodisponibilité / effet thérapeutique satisfai- endocannabinoid system identified, together with its com-
sant. ponent receptors and ligands. Strong laboratory evidence
now underwrites anecdotal claims of cannabinoid analge-
sia in inflammatory and neuropathic pain. Sites of analge-
sic action have been identified in brain, spinal cord and the
Reçu le 3 juillet 2001 ; accepté le 18 janvier 2002.
*Correspondance et tirés à part. periphery, with the latter two presenting attractive targets
Adresse e-mail : [Link]@[Link] (P. Beaulieu). for divorcing the analgesic and psychotrophic effects of can-
494 P. Beaulieu, A.S.C. Rice

nabinoids. Clinical trials are now required, but are hindered Le terme mexicain de marijuana renvoie lui, aux
by a paucity of cannabinoids of suitable bioavailability and feuilles de cannabis. Les Anciens de Chine et de
therapeutic ratio. Grèce faisaient de la plante des cordes et des vête-
Conclusion: The cannabinoid system is a major target in ments. Longtemps, la Chine, l’Inde, le Moyen-
the treatment of pain and its therapeutic potential should
Orient, l’Afrique du Sud et l’Amérique du Sud, ont
be assessed in the near future by the performance of new
utilisé le cannabis pour ses vertus thérapeutiques.
clinical trials. © 2002 Éditions scientifiques et médicales
Elsevier SAS
Certaines données égyptiennes, chinoises (2700 AC)
et assyriennes (800 BC) l’ont décrit comme le médi-
cannabinoids / endocannabinoids / ∆9-tetrahydro- cament le plus ancien de l’histoire [2]. Au fil des siè-
cannabinol / anandamide / 2-arachydonylglycerol / cles, le cannabis a été prescrit dans le traitement de
palmitoylethanolamide / pain la douleur, de l’asthme et de la dysenterie ; il a été
indiqué dans le traitement des insomnies, des nau-
sées et des vomissements et il a été recommandé dans
Alors que le cannabis a été utilisé à des fins théra- les cas de spasmes et de convulsions [3]. Le canna-
peutiques depuis des millénaires dans beaucoup de bis n’a été connu de la médecine occidentale que plu-
sociétés, son emploi a été proscrit de la médecine sieurs millénaires plus tard à l’occasion de la publi-
occidentale dans les années 1930, au moment où est cation d’un traité, en 1839, écrit par W.B.
apparu le risque de toxicomanie. Cependant, les pro- O’Shaughnessy, médecin irlandais au service de
grès considérables de ces trente dernières années réa- l’armée britannique en Inde [4]. En démontrant l’effi-
lisés dans le domaine de la pharmacologie ont conduit cacité et la grande innocuité du cannabis, il favorise
à un regain d’intérêt concernant les possibilités thé- son introduction en Angleterre et dans les autres pays
rapeutiques du cannabis. À noter parmi les décou- d’Europe. C’est au début du XXe siècle avec le déve-
vertes les plus marquantes, l’identification de récep- loppement des médicaments de synthèse que
teurs et de ligands cannabinoïdes endogènes l’engouement pour le cannabis a commencé à décli-
constituant le « système endocannabinoïde », dont le ner en Amérique et en Europe. Aux États-Unis, la
rôle physiologique fait aujourd’hui l’objet de nom- peur de l’usage du produit apparue dans les années
breux travaux. À signaler également en parallèle de 1920 a conduit à son interdiction en 1937. À la fin
ce courant scientifique, la mobilisation de plus en des années 1960, le cannabis est devenu une des dro-
plus marquante de groupes de pression en vue de pro- gues illégales les plus consommées, en particulier
mouvoir la légalisation du cannabis. dans la période située entre les années 1970 et le début
Bien que certaines données attestent de l’efficacité des années 1980.
thérapeutique du cannabis dans plusieurs domaines
importants de la médecine tels que l’asthme ou encore La plante
la sclérose en plaques, seul le rôle analgésique du Le terme français de chanvre, dont l’existence est
cannabis sera abordé dans cette revue. attestée dès la fin du XIIIe siècle, dériverait du bas
latin canapus, qui a donné en latin classique canna-
ACQUISITION DES DONNÉES bis. Le terme latin dériverait lui-même probablement
de l’arabe kannab ou de l’hébreux kanneb [5]. Le
Elles ont été obtenues grâce à la base de données cannabis est une plante dicotylédone herbacée, phy-
Medlinet, aux ouvrages consacrés au cannabis et des logéniquement proche du houblon. Elle fait partie de
documents personnels. la famille des cannabinacées (ordre des Urticales).
Elle est le plus souvent dioïque, c’est-à-dire compor-
SYNTHÈSE DES DONNÉES tant des pieds mâles et des pieds femelles distincts.
Bien que l’on distingue souvent deux espèces diffé-
Historique rentes, un chanvre « textile » et un chanvre
« indien », il n’existe en pratique qu’un chanvre se
Les premiers témoignages de l’usage de la plante présentant, selon les conditions de culture et de sélec-
Cannabis sativa, également connue sous le nom de tion, sous diverses formes adaptatives plus ou moins
chanvre indien, remontent à plus de 12 000 ans [1]. riches en fibres ou en résine. On connaît ainsi plus
 Pharmacologie des dérivés cannabinoïdes 495

de 100 variétés différant par leur taille, leur rapidité Tableau I. Dates importantes dans la pharmacologie du cannabis.
de croissance et leur composition chimique, toutes 1964 ∆9-THC identifié comme principe actif du cannabis
dérivant de l’unique espèce, Cannabis sativa, décrite 1980 Développement de cannabinoïdes synthétiques
en 1753 par Carl von Linné. 1988 Identification du récepteur CB1
La composition chimique de la résine de cannabis 1990 Clonage du récepteur CB1
1992 Identification du récepteur CB2. Découverte d’un ligand
varie considérablement selon le cultivar et les condi- endogène: l’anandamide
tions de culture : excédant rarement 2 à 3 % de la 1993 Clonage du récepteur CB2
masse de la plante fraîche cultivée en extérieur en 1994 Développement d’un antagoniste des récepteurs CB1
climat tempéré, elle atteint 20 % dans les zones chau- 1995 Découverte d’autres ligands endogènes : le
2-arachidonylglycérol et la palmitoyléthanolamide
des. On connaît aujourd’hui plus de soixante canna- 1997 Développement d’un antagoniste des récepteurs CB2
binoïdes naturels. 1998 Mise en évidence des propriétés analgésiques des
Sur un plan pratique, le cannabis se présente sous ligands endogènes
trois formes différentes aux usagers : Invalidation du gène exprimant le récepteur CB1
2000 Invalidation du gène exprimant le récepteur CB2
– l’herbe (marijuana) : feuilles, tiges et sommités
fleuries, simplement séchées. Se fume généralement
mélangée à du tabac, roulée en cigarette souvent de
forme conique (le joint, le pétard) ;
– le haschich (shit) : résine de la plante obtenue en élevé et les situations sociales et familiales ne font
raclant les feuilles et en y ajoutant la poudre obtenue pas apparaître de signes particuliers de détresse. Fina-
des plants séchés et secoués. Se présente sous la lement les éléments rassemblés dans cette étude ne
forme de plaques compressées, barrettes de couleur permettent pas de soutenir l’idée d’une « escalade »
verte, brune ou jaune selon les régions de produc- qui se ferait à partir du cannabis vers d’autres dro-
tion. Se fume généralement mélangé à du tabac et gues réputées plus dangereuses.
plus rarement consommé sous forme de préparations
culinaires ;
PHARMACOLOGIE DES RÉCEPTEURS
– l’huile : préparation plus concentrée en principe
CANNABINOÏDES
actif, consommée généralement au moyen d’une
pipe. Son usage est actuellement peu répandu.
La première découverte pharmacologique dans le
Utilisation du cannabis en France domaine a été l’isolation et la synthèse du ∆9-THC
qui est le constituant psychotrope le plus important
Selon le rapport de l’Observatoire français des dro- du cannabis [8]. Globalement, ces dix dernières
gues et des toxicomanies (OFDT), un jeune sur trois années ont été le témoin d’une véritable révolution
a consommé du cannabis dans sa vie, avec un pic dans le développement des connaissances de la phar-
d’utilisation de 40 % à Paris [6]. Les garçons sont macologie du cannabis (tableau I).
plus consommateurs que les filles, mais tous com- Un protocole d’évaluations multiples chez la sou-
mencent au même âge : 15 ans et neuf mois. Presque ris, in vivo, est communément utilisé pour tester les
un jeune sur deux, dont le chef de famille exerce une effets cannabinomimétiques d’une substance. Ainsi,
activité libérale et intellectuelle, a fumé du cannabis la réduction de l’activité spontanée, l’apparition
contre un enfant d’ouvrier sur cinq. Par ailleurs, une d’une hypothermie, d’une catalepsie et la diminu-
autre étude « ethnographique » de la consommation tion de la nociception sont parmi les critères recher-
intensive voire quotidienne de cannabis en France chés aux fins de l’évaluation. À la fin des années
montre que les consommateurs de cannabis tiennent 1980, il a été démontré que certains effets des can-
à se démarquer du monde de la toxicomanie [7]. Il nabinoïdes étaient liés à la stimulation de récepteurs
s’agit d’une population principalement masculine spécifiques [9]. À l’heure actuelle, deux sous-types
(71 % d’hommes), d’âge moyen de 28 ans mais avec de récepteurs cannabinoïdes, CB1 et CB2, ont été
une pyramide des âges élargie. Cette étude montre la identifiés et clonés [10]. Cependant, il est à peu près
diffusion importante de cette pratique dans tous les certain que d’autres récepteurs sont à découvrir. Leur
milieux sociaux, les sujets dans leur ensemble appa- présence est suspectée par la mise en évidence d’une
raissant comme bien insérés. Le niveau d’études est activité pharmacologique résiduelle chez les souris
496 P. Beaulieu, A.S.C. Rice

dont le gène du récepteur CB1 a été invalidé ou encore

suite à l’administration d’antagonistes de ces récep-
teurs [11].

Mécanismes de transduction des signaux

La structure des récepteurs CB1 et CB2 a montré leur

appartenance à la grande famille des récepteurs cou-
plés aux protéines G [12]. Les récepteurs CB1 inhi-
bent l’activité de l’adénylate cyclase de manière sté-
réosélective, dose-dépendante et par l’intermédiaire
d’une protéine Gi/o [12]. Certains auteurs ont rap-
porté que le couplage des récepteurs CB1 aux pro-
téines Gi/o sensibles à la toxine pertussique permet-
tait le blocage des canaux calciques de type N et
P/Q [13, 14], l’activation des canaux potassiques à
rectification interne (GIRK1) [15] ainsi que des cou-
rants potassiques sortant de type A [16] et finalement
l’activation des protéines kinases activées par les
mitogènes (MAPK) (figure 1) [17, 18]. À la diffé- Figure 1. Transduction du signal suite à l’activation du récepteur
rence des récepteurs CB1, les CB2 ne modulent pas CB1 couplé à une protéine Gi/o. L’action principale de l’activation
l’activité des ions calciques de type P/Q ni celle des de cette protéine G, dans les phénomènes d’analgésie induite par les
cannabinoïdes, est un blocage des canaux calciques de type P/Q et
canaux potassiques entrants à rectification [15]. Un N.
résumé des mécanismes de transduction des récep-
teurs CB1 et CB2 est présenté sur le tableau II. Les
principaux agonistes et antagonistes des récepteurs connus des cannabinoïdes tels que l’ataxie, l’akiné-
cannabinoïdes sont présentés dans le tableau III. sie, l’existence de mouvements involontaires et la
perte de contrôle de la motricité volontaire [28, 29].
Sites de liaison du récepteur cannabinoïde CB1 Une quantité modérée de récepteur CB1 a été retrou-
vée au niveau de l’amygdale ainsi que dans le bulbe
La présence de sites spécifiques et de grande affinité olfactif, le cortex cingulaire et le noyau accum-
pour le récepteur CB1 a été démontrée au niveau du bens [24, 27]. Une proportion discrète de récepteurs
système nerveux central (SNC) ainsi que dans cer- CB1 a été également identifiée au niveau du thala-
tains tissus périphériques [10, 11, 19-21]. mus, de l’hypothalamus et de l’area postrema [27].
Ces localisations sont à mettre en relation avec les
Localisation des sites de liaison dans le système effets antiémétiques des cannabinoïdes et l’hypother-
nerveux central mie induite par l’injection intracérébroventriculaire
L’autoradiographie des ligands, les études d’hybri- de ∆9-THC. La présence de récepteurs CB1 au niveau
dation in situ ainsi que celles d’immunohistochimie
ont montré la présence de récepteurs CB1 au niveau
de régions cérébrales, dont la fonction est associée à Tableau II. Mécanismes de transduction des récepteurs cannabi-
l’action pharmacologique des cannabinoïdes [11, noïdes CB1 et CB2.
22-27]. Les troubles de la mémoire à court terme et CB1 CB2
les modifications de l’humeur sont des symptômes
Activation d’une protéine Gi/o oui oui
habituellement associés à l’inhalation de marijuana. Inhibition de l’adénylate cyclase oui oui
Une forte densité de récepteurs CB1 a ainsi été trou- Blocage des canaux Ca++ de type N, P/Q oui non
vée dans l’hippocampe qui est une composante du Activation des canaux K+ (type A et GIRK11) oui non
cerveau essentielle au stockage des informations Activation des MAPK2 oui oui
récentes. La grande expression du récepteur CB1 au 1
GIRK1 = canaux potassiques à rectification interne ;
niveau des ganglions de la base reflète les effets 2
MAPK = protéines kinases activées par les mitogènes.
 Pharmacologie des dérivés cannabinoïdes 497

Tableau III. Principaux agonistes et antagonistes des récepteurs cannabinoïdes CB1 et CB2.

CB1 CB2
Agonistes
– Cannabinoïdes
∆9-THC (dronabinol) ++ ++
LY-109514 (nabilone) ++ ++
HU210 ++ ++
WIN 55212-2 + ++
CP 55940 ++ ++
L-759,633 + +++
Lévonantradol + +
– Endocannabinoïdes
Anandamide + ±
2-arachidonylglycérol + +
palmitoyléthanolamide 0 ±
Antagonistes CB1 CB2
SR141716A ++ 0
SR144528 0 ++
LY-320135 ++ 0
AM630 ++ ++

du cervelet correspond aux effets des cannabinoïdes terminaisons nerveuses qui ne représentent qu’une
sur la coordination des fonctions motrices et de part très relative de la masse tissulaire totale [34].
l’apprentissage moteur. Le tronc cérébral est une Il y a de bonnes raisons de penser que certains
localisation plus accessoire du récepteur CB1 expli- récepteurs CB1 sont localisés au niveau des termi-
quant ainsi l’absence de mortalité suite à une intoxi- naisons nerveuses présynaptiques. La fonction de ces
cation aiguë au cannabis [30]. Au niveau de la moelle récepteurs CB1 ainsi situés pourrait bien être de
épinière, les récepteurs CB1 ont été retrouvés au s’opposer à la transmission synaptique par inhibition
niveau de zones reconnues pour leur importance dans des courants calciques rentrants de type N et P/Q
le processus de nociception, en particulier le fais- et/ou par activation des courants potassiques sortants.
ceau dorsolatéral de la moelle, la couche superficielle
de la moelle et la couche X de Rexed [31]. L’expres-
sion des récepteurs CB1 se fait sur des interneurones
segmentaires, alors que d’autres données ont proposé Sites de liaison du récepteur cannabinoïde CB2
une localisation sur la partie présynaptique des neu-
rones primaires afférents [32, 33]. L’ARNm du récepteur CB2 a été trouvé dans les
monocytes et macrophages spléniques et non pas
Localisation des sites de liaison en dehors dans les cellules T, ni dans les neutrophiles sanguins
du système nerveux central matures, le thymus ou encore le foie, le cerveau, les
Les neurones, les leucocytes, les cellules endothélia- poumons ou les reins indiquant ainsi que la distribu-
les, quelques glandes endocrines, le cœur, une partie tion était bien différente de celle des récepteurs
des appareils reproducteur, urinaire et digestif comp- CB1 [35]. L’ARNm du CB2 était exprimé en grande
tent parmi les organes et tissus situés en dehors du quantité chez l’homme dans la rate, les amygdales
SNC porteurs des récepteurs CB1 [11]. La concen- ainsi que, dans une moindre mesure, au niveau de la
tration des récepteurs CB1 est beaucoup moins impor- moelle osseuse, le thymus et le pancréas [36].
tante dans le système nerveux périphérique qu’au L’ARNm du récepteur CB2 a été retrouvé pour
niveau du SNC. Cela n’indique pas nécessairement l’essentiel dans les cellules B et les cellules « tueu-
que les récepteurs CB1 périphériques y sont négli- ses » (natural killer), en quantité plus modérée dans
geables dans la mesure où ils peuvent se retrouver les monocytes et pour une part infime dans les leu-
en grande quantité dans certains tissus tels que les cocytes polynucléaires, les cellules T4 et T8.
498 P. Beaulieu, A.S.C. Rice

Études de l’invalidation des gènes des L’hypothèse a été avancée selon laquelle l’anan-
récepteurs cannabinoïdes damide se situerait au niveau de la membrane sous
forme d’un phospholipide précurseur qui serait libéré
À ce jour, deux types de récepteurs cannabinoïdes après activation d’une phospholipase appropriée ou
ont été décrits mais il est possible que d’autres récep- d’un autre enzyme en rapport. La synthèse et la libé-
teurs encore ignorés existent. La question principale ration de l’anandamide se font par un mécanisme
est de savoir si oui ou non tous les effets du ∆9-THC assez complexe illustré sur la figure 2 [43, 44]. Il
et des autres cannabinoïdes sur le SNC sont transmis apparaît que l’anandamide est rapidement synthétisé
par le récepteur CB1 [37]. Deux approches expéri- « à la demande » plutôt que stocké dans les vésicu-
mentales ont été utilisées pour répondre à cette inter- les synaptiques [45].
rogation : l’utilisation d’antagonistes cannabinoïdes Les neurones et les astrocytes, suite à un phéno-
sélectifs du récepteur CB1 et le développement de mène de recapture, hydrolysent rapidement l’anan-
lignées de souris génétiquement modifiées chez les- damide pour aboutir à la formation d’acide arachi-
quelles l’expression du récepteur CB1 a été élimi- donique et d’éthanolamine [43]. Ce mécanisme est
née. Cette approche d’invalidation du gène du récep- pris en charge par un transporteur sélectif qui peut
teur CB1 a été mise en pratique dans deux études être bloqué par une substance telle que l’AM404 [46,
récentes [38, 39]. Leurs conclusions ont permis de 47]. L’hydrolyse de l’anandamide est catalysée par
reconnaître le rôle clef du récepteur CB1 dans la une amidohydrolase liée à la membrane (nommée
médiation de beaucoup (y compris l’analgésie), sinon anandamide amidohydrolase ou encore amide hydro-
de tous les effets centraux induits par le THC et les lase des acides gras, FAAH) qui a été clonée [48].
dérivés cannabinoïdes [37]. Cette enzyme associée à la membrane est localisée
L’action immunomodulatrice des cannabinoïdes au niveau de sites intracellulaires de différents tissus
aurait le récepteur cannabinoïde CB2 pour médiateur. dont le cerveau, le foie, les reins, l’intestin ainsi qu’au
Afin de vérifier cette hypothèse, une première sou- niveau des cellules immunitaires [49]. Son action est
che de souris présentant une mutation ciblée du gène inhibée par les anti-inflammatoires non stéroï-
du récepteur cannabinoïde CB2 a été créée [40]. Les diens [50]. Il est possible que des cellules autres que
auteurs ont confirmé que les ligands spécifiques des les neurones participent au catabolisme des endocan-
récepteurs cannabinoïdes CB2 pouvaient être utiles nabinoïdes, notamment lors du processus inflamma-
en pratique clinique dans la régulation de la fonction toire [51, 52].
immunitaire des macrophages sans qu’ils aient une
activité centrale parallèle. À l’avenir, il sera égale- Plusieurs autres ligands endogènes pour les récep-
ment envisageable de séparer les effets périphériques teurs cannabinoïdes ont été décrits. Parmi ces
des effets centraux des cannabinoïdes par le biais de endocannabinoïdes hypothétiques, le 2-arachidonyl-
nouveaux agonistes spécifiques de ces récepteurs. glycérol a d’abord été isolé dans l’intestin de
chien [53] et plus tard au niveau du cerveau de
SYSTÈME ENDOCANNABINOÏDE rat [54]. Comme l’anandamide, le 2-AG a une rela-
tivement faible affinité pour le récepteur CB1 ainsi
Les endocannabinoïdes sont définis comme des subs- que pour CB2 et sa distribution reste à préciser [55].
tances cannabinomimétiques capables d’activer soit Le 2-AG a été retrouvé dans le cerveau à des concen-
l’un, soit les deux sous-types de récepteurs cannabi- trations 170 fois supérieures à celle de l’ananda-
noïdes [41, 42]. Jusqu’ici, deux eicosanoïdes confor- mide [56]. La synthèse du 2-AG est dépendante du
mes aux critères de classification ont été identi- calcium et se trouve sous le contrôle d’une phospho-
fiés – l’anandamide (du Sanskrit ananda qui signifie lipase C et de la diglycérol lipase.
« félicité » ou encore « arachidonyléthanolamide ») Le palmitoyléthanolamide serait un agoniste endo-
et le 2-arachidonylglycérol (2-AG). Le palmitoylé- gène possible des récepteurs cannabinoïdes CB2 [57].
thanolamide (PEA) représente quant à lui, un autre Cet agent module à la baisse l’activation des masto-
acide gras composé d’une longue chaîne aux pro- cytes, réponse habituellement antagonisée par l’anan-
priétés cannabinomimétiques qui cependant ne se lie damide. Cependant le PEA ne déplace que 10 % de
pas avec grande affinité aux récepteurs cannabinoï- la liaison du [3H] CP 55,940 aux récepteurs canna-
des connus. binoïdes CB2 humains clonés, et cela à des concen-
 Pharmacologie des dérivés cannabinoïdes 499

Figure 2. Synthèse, libération et dégradation de l’anandamide, un agoniste endocannabinoïde pour le récepteur CB1 [44].

Tableau IV. Effets des cannabinoïdes sur les différents systèmes.

trations allant jusqu’à 10 nM [58]. C’est la raison
Système nerveux central
pour laquelle, la reconnaissance de PEA en tant que – euphorie – ivresse cannabique
ligand endogène des récepteurs CB2 reste controver- – perception sensorielle accrue
sée. – perturbation dans les performances intellectuelle et psychomo-
trice
– désorientation temporospatiale
ACTIONS BIOLOGIQUES DES – troubles de l’idéation
CANNABINOÏDES CHEZ L’HOMME – troubles de la mémoire
– anomalie de la thermorégulation
Les cannabinoïdes interviennent à tous les niveaux – troubles psychotiques
de l’organisme. Leurs différents effets ont fait l’objet – analgésie
– propriétés anti-émétiques
de nombreuses revues [59-64]. Une description – stimulation de l’appétit
exhaustive de ces effets dépasse l’objet de cette revue, – propriétés anticonvulsivantes
cependant les principales actions sont résumées dans Système cardiovasculaire
le tableau IV. – tachycardie
– vasodilatation
Appareil respiratoire
CANNABINOÏDES DANS LE TRAITEMENT – bronchodilatation
DE LA DOULEUR Appareil oculaire
– diminution de la pression intra-oculaire
L’intérêt du cannabis dans la prise en charge de la Autres systèmes
douleur reste important pour plusieurs raisons [65] : – effets sur le système immunitaire
– effets sur le système de reproduction
– du fait de son action antalgique pour des douleurs – phénomène de tolérance après usage prolongé
réfractaires à d’autres analgésiques ;
500 P. Beaulieu, A.S.C. Rice

– un cannabinoïde synthétique contrôlerait la dou- tion de la douleur n’ont aucun effet [69, 70]. De plus,
leur selon un mécanisme nouveau qui justifierait dès l’inactivation du RVM supprime l’analgésie (mais
lors l’introduction d’une autre classe d’analgésiques ; non les effets moteurs) produite par l’injection sys-
– enfin, par le rôle éventuel d’un système cannabi- témique de WIN 55,212-2. Il est important de noter
noïde endogène dans la régulation de la douleur. que les effets des cannabinoïdes au niveau de ce cir-
Le potentiel analgésique des cannabinoïdes a cuit principal du tronc cérébral impliqué dans la régu-
conduit à des investigations très poussées en utili- lation de la douleur sont identiques, mais distincts
sant le ∆9-THC dans de nombreux tests de la dou- de ceux de la morphine.
leur [65]. En effet, le ∆9-THC produirait une antino- De plus, l’antinociception induite par les cannabi-
ciception puissante lorsque administré par voie noïdes est due en partie à l’activation d’un méca-
intraveineuse chez la souris [66-68]. Il y a un consen- nisme spinal noradrénergique descendant [72]. En
sus sur l’efficacité du ∆9-THC à bloquer les stimuli effet, l’administration intrathécale, lombaire basse,
nociceptifs. Les observations selon lesquelles les can- de la yohimbine, un antagoniste α2-noradrénergique,
nabinoïdes diminuent la locomotion spontanée et bloque les effets antinocicepteurs du ∆9-THC admi-
favorisent la survenue d’une catalepsie a soulevé la nistré par voie intraveineuse. L’échec de la yohim-
question de savoir si les effets analgésiques observés bine pour bloquer soit les effets cataleptiques soit
ne venaient pas d’un trouble moteur induit par les l’hypothermie tous deux induits par le ∆9-THC
cannabinoïdes. Les données expérimentales indi- prouve que l’implication du système noradrénergi-
quent qu’il est possible de dissocier les propriétés que est relativement spécifique à l’antinociception.
antinociceptives du dysfonctionnement moteur induit À l’inverse, il est peu probable dans ce contexte, que
par les cannabinoïdes, toutefois cette inhibition les récepteurs α1-adrénergique et sérotoninergique
motrice complique l’interprétation des données com- jouent un rôle significatif [72]. Ces résultats valident
portementales relatives à l’analgésie [65]. l’hypothèse selon laquelle la composante supra-
Depuis la mise en évidence d’un récepteur canna- spinale impliquée dans l’analgésie induite par les can-
binoïde et sa localisation au niveau du SNC en 1988 nabinoïdes fait intervenir un système spinal noradré-
et son clonage en 1990, plusieurs équipes de cher- nergique descendant.
cheurs ont étudié les mécanismes d’action de l’anal-
gésie induite par les cannabinoïdes.
Mécanisme spinal
Mécanismes de l’analgésie induite par les Plusieurs études ont démontré que les cannabinoïdes
cannabinoïdes administrés directement dans l’espace sub-
arachnoïdien de la moelle épinière produisaient une
Comme pour les opioïdes, les mécanismes possibles antinociception [65]. En effet, des études
de l’antinociception par les cannabinoïdes se situent comportementales [72-74], électrophysiologi-
à la fois au niveau central, spinal et, de découverte ques [75-77] et neurochimiques [78, 79] ont montré
plus récente, au niveau périphérique. Il est mainte- que les cannabinoïdes agissaient au niveau médul-
nant clairement établi que les effets antinociceptifs laire pour réguler la douleur. De plus, WIN 55,212-2,
des cannabinoïdes reposent sur un mécanisme un agoniste cannabinoïde puissant et sélectif suppri-
d’action qui fait intervenir un récepteur. mait de manière dose-dépendante l’expression
induite par la douleur de c-fos au niveau de la corne
Mécanisme central dorsale de la moelle chez le rat [78]. Ces données
La mise en évidence directe de l’intervention d’un concordent avec la présence de récepteurs cannabi-
site central vient de l’observation selon laquelle noïdes localisés dans cette même région de la moelle
l’administration par voie intracérébroventriculaire épinière [24, 31, 75, 76, 80].
d’un agoniste cannabinoïde comme le ∆9-THC ou Les études d’électrophysiologie en arrivent aux
WIN 55,212-2 au niveau de régions spécifiques du mêmes conclusions avec des preuves de l’expression
cerveau telles que la matière grise périaquedu- des récepteurs CB1 tant au niveau des interneurones
cale [69, 70] et de la moelle rostroventromédiale inhibant la libération de GABA et de glycine [81]
(RVM) [71] entraîne une antinociception alors que qu’au niveau des neurones afférents primaires inhi-
les injections faites en dehors des zones de régula- bant la libération de glutamate [82]. Il a été montré
 Pharmacologie des dérivés cannabinoïdes 501

que l’administration intrathécale d’anandamide blo- localisés dans les mastocytes afin de diminuer direc-
quait l’hyperalgésie thermique induite par l’injection tement la libération d’agents inflammatoires [57, 91,
de carragénine au niveau de la patte postérieure de la 92]. Les récepteurs périphériques CB2 moduleraient
souris et cela à des doses qui ne modifiaient pas, en ainsi le processus inflammatoire [91, 92]. Il est cer-
l’absence d’inflammation, les seuils de sensibilité tain que les récepteurs CB1 et CB2 sont tous deux
normaux à la chaleur excessive [83]. De la même présents localement et que les mécanismes de syn-
façon, l’administration de WIN 55,212-2 a inversé thèse, de libération et d’inactivation des endocanna-
le mécanisme d’allodynie et prévenu l’apparition binoïdes sont présents dans le processus inflamma-
d’une immunoréactivité de type Fos dans les neuro- toire.
nes médullaires qui fait normalement suite à l’injec- Récemment, deux équipes ont démontré l’effica-
tion sous-cutanée au niveau de la patte arrière de cité de l’administration périphérique d’un agoniste
l’adjuvant de Freund [84]. La fonction précise de la cannabinoïde CB1, qui a inversé l’hyperalgésie méca-
protéine Fos dans la moelle épinière est inconnue nique associée à une neuropathie douloureuse [86]
mais sa présence, issue du gène à expression pré- et CB2, qui a diminué la douleur suite à une stimu-
coce c-fos, est largement considérée comme un lation thermique aiguë [93]. Dans ces deux études,
marqueur de l’activation persistante des systèmes les effets systémiques ont pu être écartés en démon-
nocicepteurs médullaires [85]. Finalement l’adminis- trant l’absence d’effets quand une même dose était
tration de WIN 55,212-2 a inversé l’hyperalgésie injectée dans l’autre patte de l’animal.
mécanique associée au modèle de douleur neuropa- En résumé, dans les années 1990, presque rien
thique par ligature partielle du nerf sciatique [86] ou n’était connu sur les mécanismes de l’analgésie par
par ligature au niveau de L5 [87]. les cannabinoïdes et d’ailleurs l’existence même d’un
quelconque effet analgésique des cannabinoïdes pou-
vait être mis en question en raison de leurs effets
Mécanisme périphérique
moteurs qui gênent l’interprétation des résultats. La
Il existe un faisceau d’arguments de plus en plus découverte des récepteurs cannabinoïdes a entraîné
important en faveur de l’action analgésique périphé- un regain d’intérêt pour l’analgésie induite par les
rique des cannabinoïdes notamment au cours de cannabinoïdes ainsi que pour les mécanismes impli-
l’inflammation [88]. À ce titre, la prochaine cible à qués. Bien qu’il y ait encore beaucoup à apprendre,
atteindre serait le développement d’analgésiques de il est maintenant clair que [94] :
type cannabinoïde dépourvus des effets psychotro- – les cannabinoïdes suppriment de manière sélec-
pes centraux. Les premiers résultats dans ce sens tive la neurotransmission nociceptive ;
viennent d’études qui ont mis en évidence les effets – les cannabinoïdes synthétiques peuvent être aussi
analgésiques de cannabinoïdes administrés locale- puissants et efficaces que la morphine chez l’animal ;
ment à des doses exemptes d’action systémique. – ces effets se font par une action au niveau du SNC,
Ainsi dans le modèle d’hyperalgésie par inflamma- des voies modulatrices descendantes, de la moelle
tion cutanée au formol, il a été montré que l’admi- épinière et de la périphérie.
nistration locale d’agonistes des récepteurs CB1
atténuaient les deux phases de réponses comporte- Cannabinoïdes endogènes dans la modulation
mentales observées après injection sous-cutanée de de la douleur
formol mais que ni le récepteur CB2, ni les opioïdes
n’intervenaient dans ce mécanisme [89]. La localisation de cannabinoïdes endogènes au
D’un point de vue anatomique, il est aujourd’hui niveau du cerveau et des tissus périphériques de
certain que les récepteurs CB1 sont synthétisés au même que l’identification des mécanismes de leur
niveau des cellules du ganglion rachidien et insérés synthèse, transport, libération ainsi que recapture et
sur les terminaisons périphériques suggérant un sub- dégradation sont fortement en faveur de leur inter-
strat anatomique pour l’analgésie périphérique en vention dans la régulation des activités biologiques
rapport avec le récepteur CB1 [90]. À l’inverse, les par l’intermédiaire des récepteurs cannabinoïdes.
récepteurs CB2 ne sont pas synthétisés dans le gan- Les différents auteurs ne sont pas d’accord sur
glion spinal. Néanmoins, il est intéressant de noter l’existence ou non d’un tonus cannabinoïde endo-
que les cannabinoïdes agissent sur les récepteurs CB2 gène contre l’hyperalgie. Cette hypothèse a été avan-
502 P. Beaulieu, A.S.C. Rice

cée suite à l’observation d’une augmentation du com- d’études se sont suffisamment intéressées au poten-
portement douloureux chez l’animal après tiel analgésique des cannabinoïdes [113-121]
administration de SR141716A, un antagoniste du (tableau V). Souvent les auteurs ont rapporté que
récepteur cannabinoïde CB1 [79, 89, 95-99]. Ainsi à seuls les cannabinoïdes psycho-actifs présentaient
l’encontre du système opioïde endogène, ces diffé- une activité analgésique [122, 123]. Ces résultats sont
rentes données suggèrent qu’il existerait avec le sys- contestés puisque le cannabidiol, également non
tème cannabinoïde un tonus de base qui régulerait psycho-actif, était un analgésique puissant limité tou-
l’hyperalgésie inflammatoire. Néanmoins, ces rap- tefois par un effet seuil [124]. Deux composés syn-
ports diffèrent des résultats de la publication initiale thétiques, encore expérimentaux l’acide ∆8-THC-11-
sur le développement du SR141716A, le même anta- oic et le (-)-HU-210 présenteraient des activités
goniste CB1 qui donné seul ne produisait aucun cannabinomimétiques et analgésiques séparées, mais
effet [100]. Depuis, ces résultats ont été confirmés ils n’ont pas été encore testés chez l’homme [123].
par d’autres auteurs [76, 95, 101]. Plus récemment, En effet, le nombre d’essais cliniques chez l’homme
le rôle d’agoniste partiel du SR141716A a été mis en est encore limité et les résultats sont loin d’être uni-
évidence [102-105] ainsi que ses propriétés d’ago- voques.
niste inverse [106-109] ; ces dernières pouvant expli- Il est possible que certains types de douleurs répon-
quer l’augmentation du comportement douloureux dent mieux que d’autres aux cannabinoïdes. Ainsi,
faisant suite à son administration. Ainsi l’existence dans une enquête, quatre répondants témoignaient du
d’un tonus cannabinoïde endogène reste un sujet soulagement de leur douleur dans le cadre du syn-
controversé à l’heure actuelle. drome du membre fantôme après avoir pris du can-
Au vu de l’action anti-inflammatoire du cannabis nabis [125]. Le cas d’un autre patient soulagé par le
et des cannabinoïdes synthétiques, compte tenu éga- ∆9-THC a aussi été décrit [126]. Une étude, dans
lement de la présence des endocannabinoïdes et des laquelle 60 patients d’une clinique de la douleur rece-
récepteurs cannabinoïdes au niveau d’organes impli- vaient de la nabilone, a montré qu’environ un tiers
qués dans la régulation du système immunitaire, il des patients semblait satisfait du traitement, tandis
est plausible d’attribuer un rôle anti-inflammatoire qu’un quart d’entre eux exprimait des avis différents
au système endocannabinoïde. En effet, l’ananda- quant au soulagement de leur douleur ou se plaignait
mide présente des effets anti-inflammatoires [110] et d’effets secondaires marqués [121]. Le reste des
le 2-AG inhibe l’interleukine 2 [111]. D’après un patients paraissait n’avoir tiré aucun bénéfice de la
autre rapport récent, le 2-AG inhiberait la formation médication. Selon les auteurs, un taux de succès de
de TNF-α ainsi que des intermédiaires des radicaux 30 % chez des patients souffrant de douleurs parmi
oxygénés in vitro sans que soit affectée pour autant les pires généralement rencontrées dans les cliniques
la sécrétion de NO [112]. De plus, le 2-AG suppri- de la douleur, resterait très satisfaisant.
merait également la production de TNF-α in vivo.
De plus amples recherches sur le THC [113, 114]
Ces données concordent avec les résultats les plus
et le lévonantradol [117] utilisés dans le cadre des
récents, à savoir que :
douleurs chroniques et des douleurs postopératoires
– les cannabinoïdes endogènes régulent le proces-
de chirurgies lourdes semblent justifiées et de nou-
sus de nociception aiguë ;
veaux cannabinoïdes aux propriétés moins psycho-
– ce système pourrait bénéficier d’un tonus de base ;
actives devraient faire l’objet d’investigations. Les
– l’activité du système des récepteurs cannabinoï-
cannabinoïdes peuvent s’avérer être des substances
des augmente en cas de lésions.
très précieuses utilisées soit comme médicament
Études cliniques sur l’analgésie liée aux d’appoint soit en association avec les analgésiques
cannabinoïdes standards dans les situations de douleurs chroniques
et de soins palliatifs. Les hôpitaux long-séjour, les
De nouveaux médicaments peu toxiques et efficaces cliniques de la douleur et les services de chirurgie
dans certaines douleurs mal contrôlées par la phar- seraient des endroits idéaux pour poursuivre de tels
macopée standard pourraient, utilisés seuls ou en projets de recherche [127].
association, venir compléter la panoplie des antalgi- Des essais cliniques bien adaptés sont nécessaires,
ques actuellement disponibles. Cependant très peu mais seraient, pour certains, actuellement prématu-
 Pharmacologie des dérivés cannabinoïdes 503

Tableau V. Études humaines sur les effets analgésiques du cannabis et des cannabinoïdes [113].

Références Sujets Substance et dose Type d’études Résultats

Notcutt et al. 60 patients de la clinique Nabilone Témoignages 30% de réussite
[119] de la douleur
Noyes et al. 10 patients avec douleurs THC per os à 5, 10, 15, 20 mg Double aveugle, Soulagement de la douleur avec 15
[120] cancéreuses avec placebo et 20 mg; somnolence et confusion
fréquentes.
Noyes et al. 36 patients avec douleurs THC per os 10 et 20 mg, codéine Double aveugle, THC 20 mg et codéine 120 mg
[121] cancéreuses per os 60 et 120 mg avec placebo équivalents et soulagement de la
douleur
Jain et al. 56 patients avec douleur Lévonantradol IM 1,5-3 mg Double aveugle, Soulagement de la douleur aux
[122] postopératoire avec placebo deux doses; somnolence fréquente.
Raft et al. 10 patients pour extraction THC iv 0,22 et 0,44 mg·kg-1, Double aveugle, Pas d’effet antalgique du THC;
[123] dentaire (molaire) diazépam iv 0,157 mg·kg-1 avec placebo doses plus importantes moins effi-
caces; plus grande efficacité du
diazépam.
Petro [124] 2 patients avec spasmes Cannabis Observation Atténuation de la douleur et des
douloureux Sativa inhalé clinique crampes musculaires.
Lindstrom 10 patients avec douleurs Cannabidiol per os 450 mg·j-1 en Double aveugle, Pas d’effet antalgique; sédation
et al. [125] neuropathiques chroniques plusieurs fois avec placebo chez 7 patients.
Maurer et al. 1 patient avec lésion de la THC 5mg per os, codéine per os Double aveugle, Soulagement identique de la dou-
[126] moelle épinière 50mg, chaque 18 fois en 5 mois avec placebo leur avec THC et codéine; THC
atténue également la spasticité
Grinspoon et 3 patients avec douleurs Cannabis Témoignages Soulagement de la douleur rap-
Bakalar [127] sévères non soulagées par Sativa inhalé porté dans tous les cas autorisant
les opiacés; 1 patient une diminution des autres antalgi-
atteint de migraine ques; pas de modification de
l’humeur.

rés en attendant la découverte d’un dérivé cannabi- tableau VI. Jusqu’à présent, aucune mort humaine
noïde possédant une fenêtre thérapeutique satisfai- par intoxication au cannabis n’a été rapportée dans
sante (en particulier en ce qui concerne les effets la littérature spécialisée mondiale et la dose de
secondaires psychotropes) et une biodisponibilité ∆9-THC, nécessaire pour induire 50 % de mortalité
appropriée selon une voie d’administration adéquate. chez les rongeurs, est beaucoup plus importante que
Le PEA remplit ce rôle en partie mais il n’est pas sûr celle des autres médicaments d’usage courant [129].
que son action passe par une liaison aux récepteurs Les actions pharmacologiques des cannabinoïdes
cannabinoïdes. De plus, ces essais cliniques devraient sont nombreuses et complexes et intéressent à peu
être réalisés dans un domaine où il existe un besoin près tous les systèmes du corps humain [130]. Le
thérapeutique réel comme dans le traitement de la tableau VII résume les effets indésirables du canna-
douleur neuropathique par exemple, mais aussi cha- bis.
que fois que les propriétés anti-inflammatoires ou Le potentiel euphorisant du cannabis, cette habi-
anti-émétiques des cannabinoïdes leur confèrent un lité à produire une « ivresse » est sûrement l’effet
bénéfice par rapport aux thérapeutiques actuelles. recherché le plus important à l’origine de la popula-
rité du produit et de son utilisation chronique.
EFFETS INDÉSIRABLES DU CANNABIS
L’euphorie varie grandement en fonction de la dose,
Les effets du cannabis sur la santé, en particulier lors du mode d’administration, des circonstances ambian-
d’une utilisation au long cours restent incertains du tes mais aussi des attentes et de la personnalité du
fait de la paucité de la recherche épidémiologique consommateur. L’intensité de cette ivresse est dépen-
dans le domaine ainsi que du désaccord dans l’inter- dante de la dose, elle augmente à des doses plus
prétation de si peu de données épidémiologiques ou importantes.
de laboratoire [128]. Il reste que la toxicité aiguë du Les réactions dysphoriques telles que crise de pani-
cannabis est infime. Les critères diagnostic de que et d’anxiété aiguë, les sensations somatiques
l’intoxication au cannabis sont résumés dans le déplaisantes et les sentiments paranoïdes ne sont pas
504 P. Beaulieu, A.S.C. Rice

Tableau VI. Critères diagnostiques de l’intoxication au cannabis INTERACTIONS DES CANNABINOÏDES

(DSM-IV, classification des troubles mentaux américaine).
AVEC D’AUTRES SYSTÈMES
A. Utilisation récente de cannabis.
B. Changements comportementaux ou psychologiques, inadaptés, Comme pour tous les systèmes prédominants du
cliniquement significatifs (par exemple: altération de la coordina- corps, le système cannabinoïde est en communica-
tion motrice, euphorie, anxiété, sensation de ralentissement du
temps, altération du jugement, retrait social) qui se sont dévelop- tion et interagit avec d’autres systèmes de régulation
pés pendant ou peu après l’utilisation de cannabis. comme le système opioïde, le système vanilloïde, les
C. Au moins deux des signes suivants, se développant dans les systèmes de neurotransmetteurs et les neuropeptides.
deux heures suivant l’utilisation de cannabis :
• conjonctives injectées Les opioïdes et les cannabinoïdes sont, parmi les
• augmentation de l’appétit « drogues illégales », celles qui sont le plus large-
• sécheresse de la bouche ment consommées. Un certain nombre d’études ont
• tachycardie démontré des propriétés pharmacologiques commu-
D. Les symptômes ne sont pas dus à une affection médicale géné-
rale, et ne sont pas mieux expliqués par un autre trouble mental.
nes aux deux classes de substances parmi lesquelles
l’hypothermie, la sédation, l’hypotension, l’inhibi-
tion de la motricité intestinale et de l’activité loco-
si rares, en particulier chez les novices. Des réminis- motrice mais aussi et plus particulièrement l’analgé-
cences de l’expérience initiale, en particulier la dys- sie [133]. Des phénomènes de tolérance croisée ou
phorie, peuvent resurgir et ont été rapportées fré- de potentialisation mutuelle pour certains de ces
quemment des semaines ou des mois plus tard en effets pharmacologiques ont également été décrits.
dehors de toute consommation de drogue [131]. C’est pourquoi l’existence possible de liens fonction-
Néanmoins une étude récente, portant sur l’analyse nels dans les mécanismes d’action des deux types de
des performances neuro-psychologiques (fonction drogues a été proposée [65, 133, 134].
intellectuelle, mémoire, attention, etc.) de consom- Le récepteur vanilloïde (VR1) des neurones sensi-
mateurs chroniques de cannabis, a montré qu’un défi- tifs, récemment cloné [135], est un nocicepteur poly-
cit cognitif était détectable jusqu’à sept jours après modal sensible à la capsaïcine, aux protons, à la cha-
la consommation intense de cannabis mais qu’il était leur et à l’anandamide. Certaines études ont établi
réversible en moins d’un mois, sans atteinte défini- un lien entre l’anandamide et le récepteur VR1 sen-
tive associée [132]. sible à la capsaïcine. Néanmoins, un récent débat dans
la littérature faisait état d’une controverse selon
laquelle les concentrations d’anandamide nécessai-
Tableau VII. Résumé des effets indésirables du cannabis [128]. res pour activer les récepteurs VR1 ne seraient pas
Effets aigus physiologiquement appropriées [136-138].
Anxiété et état de panique en particulier chez les utilisateurs novi-
ces. CONCLUSION
Troubles de l’attention, de la mémoire et de l’activité psychomo-
trice au moment de la prise.
Risque accru possible d’accidents de voiture dans le cas de conduite Les tissus de mammifères contiennent au moins deux
sous l’emprise de la drogue. types de récepteurs cannabinoïdes, CB1 et CB2 cou-
Risque accru de décompensation psychotique chez les personnes plés tous deux à une protéine G. Les récepteurs CB1
fragiles du fait d’antécédents psychotiques personnels ou familiaux.
Effets chroniques (incertains mais très probables)
sont exprimés principalement par les neurones du
Bronchite chronique et modifications histologiques en faveur d’une système nerveux central et périphérique tandis que
évolution maligne. les récepteurs CB2 se retrouvent au niveau central et
Syndrome de dépendance au cannabis caractérisé par une impos- périphérique de certains tissus non neuronaux en par-
sibilité de se passer ou de contrôler la prise de cannabis.
Troubles mineurs de l’attention et de la mémoire qui persistent ticulier les cellules immunitaires. L’existence de
pendant l’intoxication chronique et qui sont réversibles ou non après ligands endogènes pour les récepteurs cannabinoï-
arrêt prolongé de la consommation de cannabis. des a également été démontrée. L’existence de ce
Effets indésirables possibles (à confirmer)
Augmentation du risque de cancers ORL ; leucémie chez le
« système endocannabinoïde » a permis le dévelop-
nouveau-né exposé in utero. pement d’une série de nouveaux agonistes et anta-
Baisse du rendement scolaire chez les adolescents et baisse de la gonistes des récepteurs cannabinoïdes. Parallèle-
performance professionnelle chez les adultes dont le métier néces- ment, il y a eu un renouveau d’intérêt pour l’analgésie
site des compétences cognitives de haut niveau.
induite par les cannabinoïdes. Les agonistes des
 Pharmacologie des dérivés cannabinoïdes 505

récepteurs cannabinoïdes sont actifs dans des modè- 4 Snyder SH. The uses of marijuana. New York : Oxford Uni-
versity Press ; 1971.
les animaux de douleur aiguë qu’ils soient adminis- 5 Richard D, Senon JL. Le cannabis. Paris : Presses Universitai-
trés par voie périphérique, ou injectés directement res de France ; 1997.
dans le cerveau ou la moelle épinière. Ils possèdent 6 De Peretti C, Leselbaum N. Les lycéens et les substances psy-
choactives. Paris : INRP-Paris X, Observatoire français des dro-
également une activité dans des modèles de douleur gues et des toxicomanies ; 1998.
aiguë et d’allodynie quand ils sont administrés par 7 Ingold R, Toussirt M. Le cannabis en France. Paris : Anthro-
voie systémique ou intrathécale mais aussi lorsqu’ils pos ; 1997.
8 Gaoni Y, Mechoulam R. Isolation, structure and partial syn-
sont appliqués directement sur un tissu inflamma- thesis of an active constituent of hashish. J Am Chem Soc
toire. Les cannabinoïdes semblent plus efficaces pour 1964 ; 86 : 1646-7.
soulager les douleurs aiguës et l’allodynie que les 9 Devane WA, Dysarz FA, Johnson MR, Melvin LS,
Howlett AC. Determination and characterization of a cannabi-
douleurs aiguës induites par l’application d’un sti- noid receptor in rat brain. Mol Pharmacol 1988 ; 34 : 605-13.
mulus nocif au niveau du tissu sain. Un des rôles 10 Pertwee RG. The evidence for the existence of cannabinoid
physiologiques du système endocannabinoïde pour- receptors. Gen Pharmacol 1993 ; 24 : 811-24.
11 Pertwee RG. Pharmacology of cannabinoid CB1 and CB2 recep-
rait être de supprimer la douleur aiguë. Les signes tors. Pharmacol Ther 1997 ; 74 : 129-80.
que donnent les cannabinoïdes en faveur de l’anal- 12 Matsuda LA, Lolait SJ, Brownstein MJ, Young AC, Bon-
gésie, en particulier dans les modèles animaux de ner TI. Structure of a cannabinoid receptor and functional
expression of the cloned cDNA. Nature 1990 ; 346 : 561-4.
douleurs aiguës, ont des implications cliniques 13 Mackie K, Hille B. Cannabinoids inhibit N-type calcium chan-
importantes. En effet, certaines données recueillies nels in neuroblastoma-glioma cells. Proc Natl Acad Sci USA
chez l’homme, laissent penser que les cannabinoïdes 1992 ; 89 : 3825-9.
14 Mackie K, Lai Y, Westenbroek R, Mitchell R. Cannabinoids
sont efficaces contre les douleurs postopératoires, activate an inwardly rectifying potassium conductance and inhi-
cancéreuses ainsi que les douleurs du membre fan- bit Q-type calcium currents in AtT20 cells transfected with rat
tôme mais aussi dans le cas de douleurs associées à brain cannabinoid receptor. J Neurosci 1995 ; 15 : 6552-61.
15 Felder ML, Joyce KE, Briley EM, Mansouri J, Mackie K,
la sclérose en plaque et les lésions de la moelle épi- Blond O, et al. Comparison of the pharmacology and signal
nière [139] et ce, contrairement aux conclusions hâti- transduction of the human cannabinoid CB1 and CB2 recep-
tors. Mol Pharmacol 1995 ; 48 : 443-50.
ves publiées récemment dans une revue de la litté- 16 Deadwyler SA, Hampson RE, Bennett BA, Edwards TA,
rature sur le sujet [140]. Néanmoins, de nombreuses Mu J, Pacheco MA, et al. Cannabinoids modulate potassium
études cliniques sont actuellement en préparation ou current in cultured hippocampal neurons. Receptors Channels
1993 ; 1 : 121-34.
en cours de par le monde qui utilisent des dérivés 17 Bouaboula M, Poinot-Chazel C, Bourrie B, Canat X, Calan-
cannabinoïdes ou du cannabis par inhalation. Une dra B, Rinaldi-Carmona M, et al. Activation of mitogen-
des difficultés sera de privilégier ou non des extraits activated protein kinases by stimulation of the central canna-
binoid receptor CB1. Biochem J 1995 ; 312 : 637-41.
complets de la plante ou un des nombreux principes 18 Bouaboula M, Poinot-Chazel C, Marchand J, Canat X, Bour-
actifs (principalement le ∆9-THC) contenus dans le rie B, Rinaldi-Carmona M, et al. Signaling pathway associated
cannabis. Les problèmes qui seront rencontrés dans with stimulation of CB2 peripheral cannabinoid receptor. Invol-
vement of both mitogen-activated protein kinase and induction
ces essais cliniques sont ceux d’une formulation galé- of Krox-24 expression. Eur J Biochem 1996 ; 237 : 704-11.
nique et d’une voie d’administration adaptées. Il fau- 19 Herkenham M. Localization of cannabinoid receptors in brain
dra également tenter de dissocier les effets analgési- and periphery. In : Pertwee RG, Ed. Cannabinoid receptors.
London : Academic Press ; 1995. p. 145-66.
ques potentiels du cannabis de ses effets secondaires. 20 Matsuda LA, Bonner TI. Molecular biology of the cannabi-
Les résultats de ces études sont très attendus afin de noid receptor. In : Pertwee RG, Ed. Cannabinoid receptors.
London : Academic Press ; 1995. p. 117-43.
se faire une meilleure idée de la place que prendront 21 Onaivi ES, Chakrabarti A, Gwebu ET, Chaudhuri G. Neuro-
les cannabinoïdes dans l’arsenal thérapeutique du behavioral effects of delta 9-THC and cannabinoid (CB1) recep-
traitement de la douleur. tor gene expression in mice. Behav Brain Res 1995 ; 72 : 115-
25.
22 Herkenham M, Lynn AB, Little MD, Johnson MR, Melvin LS,
RÉFÉRENCES de Costa BR, et al. Cannabinoid receptor localization in brain.
Proc Natl Acad Sci USA 1990 ; 87 : 1932-6.
23 Herkenham M, Groen BG, Lynn AB, De Costa BR, Rich-
1 Abel EL. Marijuana: The first twelve thousand years. New field EK. Neuronal localization of cannabinoid receptors and
York : Plenum Press ; 1980. second messengers in mutant mouse cerebellum. Brain Res
2 Adams IB, Martin BR. Cannabis: pharmacology and toxico- 1991 ; 552 : 301-10.
logy in animals and humans. Addiction 1996 ; 91 : 1585-614. 24 Herkenham M, Lynn AB, Johnson MR, Melvin LS, De
3 Mechoulam R. The pharmacohistory of cannabis sativa. In : Costa BR, Rice KC. Characterization and localization of can-
Mechoulam R, Ed. Cannabinoids as therapeutic agents. Boca nabinoid receptors in rat brain : a quantitative in vitro autora-
Raton : CRC Press ; 1986. p. 1-19. diographic study. J Neurosci 1991 ; 11 : 563-83.
506 P. Beaulieu, A.S.C. Rice

25 Mailleux P, Vanderhaeghen JJ. Distribution of neuronal can- 46 Hillard CJ, Edgemond WS, Jarrahian A, Campbell WB. Accu-
nabinoid receptor in the adult rat brain : a comparative recep- mulation of N-arachidonoylethanolamine (anandamide) into
tor binding radioautography and in situ hybridization histoche- cerebellar granule cells occurs via facilitated diffusion. J Neu-
mistry. Neuroscience 1992 ; 48 : 655-68. rochem 1997 ; 69 : 631-8.
26 Glass M, Dragunow M, Faull RLM. Cannabinoid receptor in 47 Beltramo M, Stella N, Calignano A, Lin SY, Makriyannis A,
the human brain: a detailed anatomical and quantitative auto- Piomelli D. Functional role of high-affinity anandamide trans-
radiographic study in the fetal, neonatal and adult human brain. port, as revealed by selective inhibition. Science 1997 ; 277 :
Neuroscience 1997 ; 77 : 299-318. 1094-7.
27 Moldrich G, Wenger T. Localization of the CB1 cannabinoid 48 Cravatt BF, Giang DK, Mayfield SP, Boger DL, Lerner RA,
receptor in the rat brain. An immunohistochemical study. Pep- Gilula NB. Molecular characterization of an enzyme that degra-
tides 2000 ; 21 : 1735-42. des neuromodulatory fatty-acid amides. Nature 1996 ; 384 :
28 Dewey WL. Cannabinoid pharmacology. Pharmacol Rev 83-7.
1986 ; 38 : 151-78. 49 Di Marzo V, Deutsch DG. Biochemistry of the endogenous
29 Hollister LE. Interactions of cannabis with other drugs in man. ligands of cannabinoid receptors. Neurobiol Dis 1998 ; 5 : 386-
NIDA Res Monogr 1986 ; 68 : 110-6. 404.
30 Howlett AC, Bidaut-Russell M, Devane WA, Melvin LS, John- 50 Fowler CJ, Stenstrom A, Tiger G. Ibuprofen inhibits the meta-
son MR, Herkenham M. The cannabinoid receptor: biochemi- bolism of the endogenous cannabimimetic agent anandamide.
cal, anatomical and behavioral characterization. Trends Neu- Pharmacol Toxicol 1997 ; 80 : 103-7.
rosci 1990 ; 13 : 420-3. 51 Bisogno T, Maurelli S, Melck D, De Petrocellis L, Di
31 Farquhar-Smith WP, Egertova M, Bradbury EJ, McMahon SB, Marzo V. Biosynthesis, uptake, and degradation of anandamide
Rice AS, Elphick MR. Cannabinoid CB1 receptor expression and palmitoylethanolamide in leukocytes. J Biol Chem 1997 ;
in rat spinal cord. Mol Cell Neurosci 2000 ; 15 : 510-21. 272 : 3315-23.
32 Hohmann AG, Briley EM, Herkenham M. Pre- and postsynap- 52 De Petrocellis L, Melck D, Bisogno T, Di Marzo V. Endocan-
tic distribution of cannabinoid and mu opioid receptors in rat nabinoids and fatty acid amides in cancer, inflammation and
spinal cord. Brain Res 1999 ; 822 : 17-25. related disorders. Chem Phys Lipids 2000 ; 108 : 191-209.
33 Ahluwalia J, Urban L, Capogna M, Bevan S, Nagy I. Canna- 53 Mechoulam R, Ben-Shabat S, Hanus L, Ligumsky M,
binoid 1 receptors are expressed in nociceptive primary sen- Kaminski NE, Schatz AR, et al. Identification of an endoge-
sory neurons. Neurosci 2000 ; 100 : 685-8. nous 2-monoglyceride, present in canine gut, that binds to can-
34 Pertwee RG. Pharmacology of cannabinoid receptor ligands. nabinoid receptors. Biochem Pharmacol 1995 ; 50 : 83-90.
Curr Med Chem 1999 ; 6 : 635-64. 54 Sugiura T, Kondo S, Sukagawa A, Nakane S, Shinoda A,
35 Munro S, Thomas KL, Abu-Shaar M. Molecular characteriza- Itoh K, et al. 2-Arachidonoylglycerol: a possible endogenous
tion of a peripheral receptor for cannabinoids. Nature 1993 ; cannabinoid receptor ligand in brain. Biochem Biophys Res
365 : 61-5. Commun 1995 ; 215 : 89-97.
36 Galiègue S, Mary S, Marchand J, Dussossoy D, Carrière D, 55 Sugiura T, Kodaka T, Kondo S, Tonegawa T, Nakane S, Kishi-
Carayon C, et al. Expression of central and peripheral canna- moto S, et al. 2-Arachidonoylglycerol, a putative endogenous
binoid receptors in human immune tissues and leukocyte sub- cannabinoid receptor ligand, induces rapid, transient elevation
populations. Eur J Biochem 1995 ; 232 : 54-61. of intracellular free Ca2+ in neuroblastoma x glioma hybrid
37 Iversen L. High times for cannabis research. Proc Natl Acad NG108-15 cells. Biochem Biophys Res Commun 1996 ; 229 :
Sci USA 1999 ; 96 : 5338-9. 58-64.
38 Ledent C, Valverde O, Cossu G, Petitet F, Aubert JF, Beslot F, 56 Stella N, Schweitzer P, Piomelli D. A second endogenous can-
et al. Unresponsiveness to cannabinoids and reduced addictive nabinoid that modulates long-term potentiation. Nature 1997 ;
effects of opiates in CB1 receptor knockout mice. Science 388 : 773-8.
1999 ; 283 : 401-4. 57 Facci L, Dal Toso R, Romanello S, Buriani A, Skaper SD,
39 Zimmer A, Zimmer AM, Hohmann AG, Herkenham M, Bon- Leon A. Mast cells express a peripheral cannabinoid receptor
ner TI. Increased mortality, hypoactivity, and hypoalgesia in with differential sensitivity to anandamide and palmitoyletha-
cannabinoid CB1 receptor knockout mice. Proc [Link] Sci nolamide. Proc Natl Acad Sci USA 1995 ; 92 : 3376-80.
USA 1999 ; 96 : 5780-5. 58 Showalter VM, Compton DR, Martin BR, Abood ME. Evalua-
40 Buckley NE, McCoy KL, Mezey E, Bonner T, Zimmer A, Fel- tion of binding in a transfected cell line expressing a periphe-
der CC, et al. Immunomodulation by cannabinoids is absent in ral cannabinoid receptor (CB2) : identification of cannabinoid
mice deficient for the cannabinoid CB2 receptor. Eur J Phar- receptor subtype selective ligands. J Pharmacol Exp Ther
macol 2000 ; 396 : 141-9. 1996 ; 278 : 989-99.
41 Devane WA, Hanus L, Breuer A, Pertwee RG, Stevenson LA, 59 Paton WDM, Pertwee RG. The pharmacology of cannabis in
Griffin G, et al. Isolation and structure of a brain constituent animals. In : Mechoulam R, Ed. Marijuana. New York : Aca-
that binds to the cannabinoid receptor. Science 1992 ; 258 : demic Press ; 1973. p. 191-285.
1946-9. 60 Nahas GG. Pharmacologic and epidemiologic aspects of alco-
42 Di Marzo V. ’Endocannabinoids’ and other fatty acid deriva- hol and cannabis. N Y State J Med 1984 ; 84 : 599-604.
tives with cannabimimetic properties: biochemistry and possi- 61 Maykut MO. Health consequences of acute and chronic mari-
ble physiopathological relevance. Biochim Biophys Acta huana use. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psych 1985 ; 9 :
1998 ; 1392 : 153-75. 209-38.
43 Di Marzo V, Fontana A, Cadas H, Schinelli S, Cimino G, 62 Hollister LE. Cannabis 1988. Acta Psychiatr Scand Suppl
Schwartz JC, et al. Formation and inactivation of endogenous 1988 ; 345 : 108-18.
cannabinoid anandamide in central neurons. Nature 1994 ; 63 Nahas GG, Sutin KM, Harvey DJ, Agurell S. Marihuana and
372 : 686-91. Medicine. Totowa : Humana Press ; 1999.
44 Hirst RA, Lambert DG, Notcutt WG. Pharmacology and poten- 64 Gold LH, Balster RL, Barrett RL, Britt DT, Martin BR. A com-
tial therapeutic uses of cannabis. Br J Anaesth 1998 ; 81 : 77-84. parison of the discriminative stimulus properties of delta
45 Piomelli D, Beltramo M, Giuffrida A, Stella N. Endogenous 9-tetrahydrocannabinol and CP 55,940 in rats and rhesus mon-
cannabinoid signaling. Neurobiol Dis 1998 ; 5 : 462-73. keys. J Pharmacol Exp Ther 1992 ; 262 : 479-86.
 Pharmacologie des dérivés cannabinoïdes 507

65 Martin BR, Lichtman AH. Cannabinoid transmission and pain 86 Fox A, Kesingland A, Gentry C, McNair K, Patel S, Urban L,
perception. Neurobiol Dis 1998 ; 5 : 447-61. James IF. The role of central and peripheral CB1 receptors in
66 Martin BR. Structural requirements for cannabinoid-induced the antihyperalgesic activity of cannabinoids in a model of neu-
antinociceptive activity in mice. Life Sci 1985 ; 36 : 1523-30. ropathic pain. Pain 2001 ; 92 : 91-100.
67 Martin BR. Cellular effects of cannabinoids. Pharmacol Rev 87 Bridges D, Ahmad K, Rice ASC. The synthetic cannabinoid
1986 ; 38 : 45-74. WIN55,212-2 attenuates hyperalgesia and allodynia in a rat
68 Little PJ, Compton DR, Johnson MR, Melvin LS, Martin BR. model of neuropathic pain. Br J Pharmacol 2001 ; 113 : 586-
Pharmacology and stereoselectivity of structurally novel can- 94.
nabinoids in mice. J Pharmacol Exp Ther 1988 ; 247 : 1046- 88 Jaggar SI, Hasnie FS, Sellaturay S, Rice ASC. The antihype-
51. ralgesic actions of the cannabinoid anandamide and the puta-
69 Martin WJ, Patrick SL, Coffin PO, Tsou K, Walker JM. An tive CB2 receptor agonist palmitoylethanolamide in visceral
examination of the central sites of action of cannabinoid- and somatic inflammatory pain. Pain 1998 ; 76 : 189-99.
induced antinociception in the rat. Life Sci 1995 ; 56 : 2103-9. 89 Calignano A, La Rana G, Giuffrida A, Piomelli D. Control of
70 Lichtman AH, Cook SA, Martin BR. Investigation of brain sites pain initiation by endogenous cannabinoids. Nature 1998 ;
mediating cannabinoid-induced antinociception in rats: evi- 394 : 277-81.
dence supporting periaqueductal gray involvement. J Pharma- 90 Hohmann AG, Herkenham M. Localization of central canna-
col Exp Ther 1996 ; 276 : 585-93. binoid CB1 receptor messenger ARN in neuronal subpopula-
71 Meng ID, Manning BH, Martin WJ, Fields HL. An analgesia tions of rat dorsal root ganglia: a double-label in situ hybridi-
circuit activated by cannabinoids. Nature 1998 ; 395 : 381-3. zation study. Neuroscience 1999 ; 90 : 923-31.
72 Lichtman AH, Martin BR. Cannabinoid-induced antinocicep-
tion is mediated by a spinal alpha 2-noradrenergic mechanism. 91 Mazzari S, Canella R, Petrelli L, Marcolongo G, Leon A. N
Brain Res 1991 ; 559 : 309-14. (2-Hydroxyethyl) hexadecanamide is orally active in reducing
73 Yaksh TL. The antinociceptive effects of intrathecally admi- edema formation and inflammatory hyperalgesia by down-
nistered levonantradol and desacetyllevonantradol in the rat. J regulating mast cell activation. Eur J Pharmacol 1996 ; 300 :
Clin Pharmacol 1981 ; 21 : 334S-40S. 227-36.
74 Smith PB, Martin BR. Spinal mechanisms of delta 92 Aloe L, Tuveri MA, Cacassi U, Levi-Montalcini R. Nerve
9-tetrahydrocannabinol-induced analgesia. Brain Res 1992 ; growth factor in the synovial fluid of patients with chronic arth-
578 : 8-12. ritis. Arthritis Rheum 1992 ; 35 : 351-5.
75 Hohmann AG, Tsou K, Walker JM. Cannabinoid modulation 93 Malan Jr TP, Ibrahim MM, Deng H, Liu Q, Mata HP, Vande-
of wide dynamic range neurons in the lumbar dorsal horn of rah T, et al. CB2 cannabinoid receptor-mediated peripheral anti-
the rat by spinally administered WIN55,212-2. Neurosci Lett nociception. Pain 2001 ; 93 : 239-45.
1998 ; 257 : 119-22. 94 Walker JM, Hohmann AG, Martin WJ, Strangman NM,
76 Hohmann AG, Tsou K, Walker JM. Cannabinoid suppression Huang SM, Tsou K. The neurobiology of cannabinoid analge-
of noxious heat-evoked activity in wide dynamic range neu- sia. Life Sci 1999 ; 65 : 665-73.
rons in the lumbar dorsal horn of the rat. J Neurophysiol 95 Richardson JD, Kilo S, Hargreaves KM. Cannabinoids reduce
1999 ; 81 : 575-83. hyperalgesia and inflammation via interaction with peripheral
77 Strangmann NM, Walker JM. Cannabinoid WIN 55,212-2 inhi- CB1 receptors. Pain 1998 ; 75 : 111-9.
bits the activity-dependent facilitation of spinal nociceptive res- 96 Richardson JD, Aanonsen L, Hargreaves KM. SR 141716A, a
ponses. J Neurophysiol 1999 ; 82 : 472-7. cannabinoid receptor antagonist, produces hyperalgesia in
78 Tsou K, Lowitz KA, Hohmann AG, Martin WJ, Hathaway CB, untreated mice. Eur J Pharmacol 1997 ; 319 : R3-R4.
Bereiter DA, et al. Suppression of noxious stimulus-evoked 97 Herzberg U, Eliav E, Bennett GJ, Kopin IJ. The analgesic
expression of Fos protein-like immunoreactivity in rat spinal effects of (+) -WIN55,212-2 mesylate, a high affinity cannabi-
cord by a selective cannabinoid agonist. Neuroscience 1996 ; noid agonist, in a rat model of neuropathic pain. Neurosci Lett
70 : 791-8. 1997 ; 221 : 157-60.
79 Richardson JD, Aanonsen L, Hargreaves KM. Antihyperalgesic 98 Strangman NM, Patrick SL, Hohmann AG, Tsou K, Wal-
effects of spinal cannabinoids. Eur J Pharmacol 1998 ; 345 : ker JM. Evidence for a role of endogenous cannabinoids in the
145-53. modulation of acute and tonic pain sensitivity. Brain Res
80 Tsou K, Brown S, Mackie K, Sanudo-Pena MC, Walker JM. 1998 ; 813 : 323-8.
Immunohistochemical distribution of cannabinoid CB1 recep-
tors in the rat central nervous system. Neuroscience 1998 ; 83 : 99 Chapman V. The cannabinoid CB1 receptor antagonist,
393-411. SR141716A, selectively facilitates nociceptive responses of
81 Jennings EA, Vaughan CW, Christie MJ. Effects of cannabi- dorsal horn neurones in the rat. Br J Pharmacol 1999 ; 127 :
noids on neurons in the superficial medullary dorsal horn of 1765-7.
the rat. Soc Neurosci Abstr 2000 ; 26 : 812-3. 100 Rinaldi-Carmona M, Barth F, Heaulme M, Shire D, Calan-
82 Morisset V, Urban L. Cannabinoid-induced inhibition of exci- dra B, Congy C, et al. SR141716A, a potent and selective anta-
tatory transmission in substantia gelatinosa neurones of the rat gonist of the brain cannabinoid receptor. FEBS Lett 1994 ;
spinal cord. Soc Neurosci Abstr 2000 ; 26 : 812-4. 350 : 240-4.
83 Richardson JD, Aanonsen L, Hargreaves KM. Hypoactivity of 101 Welch SP, Huffman JW, Lowe J. Differential blockade of the
the spinal cannabinoid system results in NMDA-dependent antinociceptive effects of centrally administered cannabinoids
hyperalgesia. J Neurosci 1998 ; 18 : 451-7. by SR141716A. J Pharmacol Exp Ther 1998 ; 286 : 1301-8.
84 Martin WJ, Loo CM, Basbaum AI. Spinal cannabinoids are 102 De Petrocellis L, Melck D, Palmisano A, Bisogno T, Laezza C,
anti-allodynic in rats with persistent inflammation. Pain 1999 ; Bifulco M, et al. The endogenous cannabinoid anandamide
82 : 199-205. inhibits human breast cancer cell proliferation. Proc Natl Acad
85 Chapman V, Besson JM. Pharmacological studies of nocicep- Sci U.S.A 1998 ; 95 : 8375-80.
tive systems using the c-Fos immunohistochemical technique: 103 Hanus L, Breuer A, Tchilibon S, Shiloah S, Goldenberg D,
an indicator of noxiously activated spinal neurones. In : Dic- Horowitz M, et al. HU-308 : a specific agonist for CB2, a peri-
kenson AH, Besson JM, Eds. The pharmacology of pain. Ber- pheral cannabinoid receptor. Proc Natl Acad Sci USA 1999 ;
lin : Springer ; 1997. p. 235-80. 96 : 14228-33.
508 P. Beaulieu, A.S.C. Rice

104 Beaulieu P, Bisogno T, Punwar S, Farquhar-Smith WP, Di 121 Noyes R, Brunk SF, Avery DA, Canter AC. The analgesic pro-
Marzo V, Rice ASC. Role of the endogenous cannabinoid sys- perties of delta-9-tetrahydrocannabinol and codeine. Clin Phar-
tem in the formalin test of persistent pain in the rat. Eur J Phar- macol Ther 1975 ; 18 : 84-9.
macol 2000 ; 396 : 85-92. 122 Jain AK, Ryan JR, McMahon FG, Smith G. Evaluation of intra-
105 Smith SR, Terminelli C, Denhardt G. Effects of cannabinoid muscular levonantradol and placebo in acute postoperative
receptor agonist and antagonist ligands on production of inflam- pain. J Clin Pharmacol 1981 ; 21 : 320S-6S.
matory cytokines and anti-inflammatory interleukin-10 in endo- 123 Raft D, Gregg J, Ghia J, Harris L. Effects of intravenous tetra-
toxemic mice. J Pharmacol Exp Ther 2000 ; 293 : 136-50. hydrocannabinol on experimental and surgical pain. Psycholo-
106 Landsman RS, Burkey TH, Consroe P, Roeske WR, Yama- gical correlates of the analgesic response. Clin Pharmacol Ther
mura HI. SR141716A is an inverse agonist at the human can- 1977 ; 21 : 26-33.
nabinoid CB1 receptor. Eur J Pharmacol 1997 ; 334 : R1-2. 124 Petro DJ. Marihuana as a therapeutic agent for muscle spasm
107 MacLennan SJ, Reynen PH, Kwan J, Bonhaus DW. Evidence and spasticity. Psychosomatics 1980 ; 21 : 81-5.
for inverse agonism of SR141716A at human recombinant can- 125 Lindstrom P, Lindblom U, Boreus L. Lack of effect of canna-
nabinoid CB1 and CB2 receptors. Br J Pharmacol 1998 ; 124 : bidiol in sustained neuropathia. Marijuana ’87 International
619-22. Conference on Cannabis. Melbourne, 1987.
108 Pan X, Ikeda SR, Lewis DL. SR 141716A acts as an inverse 126 Maurer M, Henn V, Dittrich A, Hofmann A. Delta-9-
agonist to increase neuronal voltage-dependent Ca2+ currents tetrahydrocannabinol shows antispastic and analgesic effects
by reversal of tonic CB1 cannabinoid receptor activity. Mol in a single case double-blind trial. Eur Arch Psych Clin Neu-
Pharmacol 1998 ; 54 : 1064-72. rosci 1990 ; 240 : 1-4.
109 Rinaldi-Carmona M, Le Duigou A, Oustric D, Barth F, Boua- 127 Grinspoon L, Bakalar JB. Marihuana, the forbidden medicine.
boula M, Carayon C, et al. Modulation of CB1 cannabinoid New Haven and London : Yale University Press ; 1993.
receptor functions after a long-term exposure to agonist or 128 Hall W, Solowij N. Adverse effects of cannabis. Lancet 1998 ;
inverse agonist in the Chinese hamster ovary cell expression 352 : 1611-6.
system. J Pharmacol Exp Ther 1998 ; 287 : 1038-47. 129 Hall W, Solowij N, Lemon J. The health and psychological
110 Molina-Holgado F, Lledo A, Guaza C. Anandamide suppres- consequences of cannabis use. Canberra : Australian Govern-
ses nitric oxide and TNF-alpha responses to Theiler’s virus or ment Publishing Service (National Drug Strategy Monograph
endotoxin in astrocytes. Neuroreport 1997 ; 8 : 1929-33. Series No 25) ; 1994.
111 Ouyang Y, Hwang SG, Han SH, Kaminski NE. Suppression of 130 Ashton CH. Adverse effects of cannabis and cannabinoids. Br
interleukin-2 by the putative endogenous cannabinoid J Anaesth 1999 ; 83 : 637-49.
2-arachidonyl-glycerol is mediated through down-regulation
of the nuclear factor of activated T cells. Mol Pharmacol 131 Brill H, Nahas GG. Cannabis intoxication and mental illness.
1998 ; 53 : 676-83. In : Nahas GG, Ed. Marijuana in Science and Medicine. New
112 Gallily R, Breuer A, Mechoulam R. 2-Arachidonylglycerol, an York : Raven ; 1984. p. 263-305.
endogenous cannabinoid, inhibits tumor necrosis factor-alpha 132 Pope HG, Gruber AJ, Hudson JI, Huestis MA, Yurgelun-
production in murine macrophages, and in mice. Eur J Phar- Todd D. Neuropsychological performance in long-term canna-
macol 2000 ; 406 : R5-R7. bis users. Arch Gen Psychiatry 2001 ; 58 : 909-15.
113 Ashton CH, Ed. Therapeutic uses of cannabis. London : Bri- 133 Manzanares J, Corchero J, Romero J, Fernandez-Ruiz JJ,
tish Medical Association ; 1997. Ramos JA, Fuentes JA. Pharmacological and biochemical inte-
114 Segal M. Cannabinoids and analgesia. In : Mechoulam R, Ed. ractions between opioids and cannabinoids. Trends Pharmacol
Cannabinoids as therapeutic agents. Boca Raton : CRC Press ; Sci 1999 ; 20 : 287-94.
1986. p. 105-20. 134 Welch SP, Eads M. Synergistic interactions of endogenous
115 Consroe P, Sandyk R. Potential role of cannabinoids for the- opioids and cannabinoid systems. Brain Res 1999 ; 848 : 183-
rapy of neurological disorders. In : Murphy L, Bartke A, Eds. 90.
Marijuana / Cannabinoids. Neurobiology and Neurophysio- 135 Caterina MJ, Schumacher MA, Tominaga M, Rosen TA,
logy. Boca Raton : CRC Press ; 1992. p. 459-524. Levine JD, Julius D. The capsaicin receptor: a heat-activated
116 Evans FJ. Cannabinoids: the separation of central from peri- ion channel in the pain pathway. Nature 1997 ; 389 : 816-24.
pheral effects on a structural basis. Planta Med 1991 ; 57 : S60- 136 Smart D, Gunthorpe MJ, Jerman JC, Nasir S, Gray J, Muir AI,
S7. et al. The endogenous lipid anandamide is a full agonist at the
117 Dunn M, Davis R. The perceived effects of marijuana on spi- human vanilloid receptor (hVR1). Br J Pharmacol 2000 ; 129 :
nal cord injured males. Paraplegia 1974 ; 12 : 175 p. 227-30.
118 Finnegan-Ling D, Musty RE. Marinol and phantom limb pain: 137 Szolcsanyi J. Are cannabinoids endogenous ligands for the VR1
a case study. Proceedings of the International Cannabis capsaicin receptor? Trends Pharmacol Sci 2000 ; 21 : 41-2.
Research Society, 1994. p. 53. 138 Zygmunt PM, Chuang H, Movahed P, Julius D, Hogestatt ED.
119 Notcutt W, Price M, Blossfeldt P, Chapman G. Clinical expe- The anandamide transport inhibitor AM404 activates vanilloid
rience of the synthetic cannabinoid nabilone for chronic pain. receptors. Eur J Pharmacol 2000 ; 396 : 39-42.
In : Nahas GG, Sutin KM, Harvey DJ, Agurell S, Eds. Mari- 139 Pertwee RG. Cannabinoid receptors and pain. Prog Neurobiol
huana and Medicine. Totowa : Humana Press ; 1999. p. 567- 2001 ; 63 : 569-611.
72. 140 Campbell FA, Tramèr MR, Carroll D, Reynolds DJM,
120 Noyes R, Brunk SF, Baram DA, Canter A. Analgesic effect of Moore RA, McQuay HJ. Are cannabinoids an effective and
delta-9-tetrahydrocannabinol. J Clin Pharmacol 1975 ; 15 : 139- safe treatment option in the management of pain? A qualitative
43. systematic review. BMJ 2001 ; 323 : 1-6.