LA LEUCEMIE MYELOÏDE CHRONIQUE

Objectifs du cours

1. Définir la leucémie myéloïde chronique

2. Connaitre la physiopathologie de la LMC

3. Savoir diagnostiquer la LMC.

4. Décrire l’évolution et les complications de la LMC

5. Préciser les principes du traitement et du suivi de la LMC.

PLAN

I. Introduction

II. Historique

III. Epidémiologie

IV. Physiopathologie

V. Diagnostic positif

VI. Diagnostic différentiel

VII. Formes cliniques

VIII. Evolution

IX. Complications

X. Pronostic

XI. Traitement

XII. Suivi

XIII. Conclusion

I. Introduction

A. Définition

• Syndrome myélo-prolifératif chronique, caractérisé par la prolifération du tissu myéloïde

B. Généralités:
 ➢ Translocation (9:22):

▪ Anomalie cytogénétique clonale et acquise

▪ Evénement oncogénique

➢ Maladie de la cellule souche hématopoïétique

➢ Le diagnostic est biologique et cytogénétique.

➢ Evolution mortelle en l’absence de traitement.

➢ Survie améliorée grâce aux inhibiteurs de la tyrosine kinase.

II. Historique

• 1845 : Bennet : Première description clinique et biologique

• 1969: Nowell et Hungerford : Découverte du chromosome de Philadelphie

• 1974: Rowley : Identification de la t(9,22) et du transcrit de fusion BCR-Abl

• 1990 - 1999 : Mécanisme d’action du BCR-ABL

• 1990 : Découverte des inhibiteurs du Bcr-Abl

• 2001 : Mise sur le marché du premier inhibiteur tyrosine kinase (Imatinib)

• 2006 : ITK de deuxième génération

III. Epidémiologie

➢ Incidence:

▪ Mondiale: 0.87/100.000 habitants/an.

▪ Au Maroc : 2.9/100 000 habitants/an.

➢ Age médian au diagnostic : 55ans (rare chez l’enfant)

➢ Hommes > femmes (sex ratio H/F= 1,2)

➢ Absence d’étiologie connue.

➢ Facteurs favorisants: Radiations ionisantes, benzène

IV. Physiopathologie

A. Rappel physiologique
 ranslocation(9;22)

B. Génétique (normale)
B. Génétique t(9,22)

C. Biologie moléculaire
 D. Conséquences clinico-biologiques

V. Diagnostic positif :

A. Circonstances de découverte

Fortuite

• Bilan systématique: hyper leucocytose

Signes fonctionnels:

• Douleur et pesanteur de l’hypochondre droit

Complications (rares):

. Crise de goutte/ thrombose/ priapisme.

• La splénomégalie:

• Inconstante mais fréquente

• Modérée à volumineuse.

• Toute rate palpable est pathologie

• Parfois hépatomégalie,

• Syndrome anémique possible

• Pas d’adénopathie+++

C. Diagnostic biologique

1. Hémogramme

• Hyperleucocytose franche:

Médiane au diagnostic> 50.000/ mm³

Polynucléose neutrophile (40 à 60% des leucocytes)

• Anémie modérée inconstante:

Anémie normochrome normocytaire arégénérative.

• Numération plaquettaire:

Normale ou augmentée

2. Frottis sanguin:

➢ Myélémie:
 ▪ Passage des cellules jeunes dans le sang périphérique

▪ Constante, harmonieuse,

▪ Sans hiatus de différentiation:

Myéloblastes ➔ Promyélocyte ➔ Myélocytes ➔ Métamyélocytes

➢ aux de myéloblastes <20%

➢ Absence de dysgranlopoièse.

➢ Parfois Basophilie + éosinophilie

3. Myélogramme:

• Non indispensable au diagnostic.

• Intérêt:

• Phase de la maladie

• Réalisation du caryotype médullaire.

• résultat

• Moelle hyper-cellulaire:

• Hyperplasie granulocytaire neutrophile.

• Excès de basophiles et d’éosinophiles

• Mégacaryocytes nombreux.

• Pas de hiatus de maturation

• Absence d’anomalie cytologique notable.

• Absence d’excès de blastes <20%

4. Caryotype :

• Sur échantillon médullaire

• Identification du chromosome Philadelphie:

• = Chromosome 22 raccourci

• Retrouvée dans 95% des cas.

• Anomalies chromosomiques surajoutées

➢ Utilise des sondes spécifiques de détection du transcrit BCR/ABL.

➢ Sensibilité à 100%

➢ Utilise des sondes spécifiques de détection du transcrit BCR/ABL.

➢ Sensibilité à 100%

➢ Pas de détection des anomalies additionnelles.

6. Biologie moléculaire : Réaction à la chaine polymérase.

➢ Sur prélèvement périphérique

➢ Intérêt:

▪ Identifie le sous type moléculaire (M, m ou µ BCR-ABL)

▪ Quantifier le transcrit BCR/ABL → suivi++

• Biopsie ostéo-médullaire : Souvent inutile

• Dosage de l’acide urique: Hyperuricémie (fréquente)

• Vitamine B12 élevée

• Fausse hypoglycémie, Fausse hyperkaliémie (en rapport avec l’hyperleucocytose)

• LDH augmenté.

Diagnostic Leucémie myéloïde chronique phase chronique

Clinique:

Splénomégalie

Pas de site extra-médullaire

Biologie:

Hémogramme: Hyperleucocytose: polynucléaires neutrophiles

Frottis: Myélémie sans hiatus de maturation, blastes<20%

Myélogramme: blastes<20%

Cytogénétique: caryotype médullaire (détecte 95%) FISH (100%)

t(9,22) : Chromosome Philadelphie.

Moléculaire:

BCR-Abl ( intérêt dans le suivi)

VI. diagnostic différentiel

Les diagnostics
différentiels

Syndromes Myélémie
myéloprolifératifs réactionnelle
philadelphie négatifs (transitoire)

Infection sévère
Polyglobulie Thromobocytémie Myélofibrose
de Vaquez essentielle primitive Prise de corticothérapie
Régénération médullaire

BCR ABL négatif

A. LMC Phase accélérée (OMS 2016)

1 ou plusieurs des critères suivants :

▪ Splénomégalie ne répondant pas au traitement

▪ GB > 10000/mm3

▪ Plaq > 1000000/mm3

▪ Plaquettes < 100000 G/L, sans lien avec le traitement

▪ Basophilie Sanguine ≥ 20%

▪ Blastose médullaire et/ou sanguine: 10 – 19%

▪ Présence d’anomalies cytogénétiques clonales additionnelles au Phi

B. Selon la Classification OMS 2022 : Plus de phase accélérée (≠ OMS 2016)

LMC phase blastique

➢ Clinique=tableau d’une leucémie aigue

• Altération de l’état général

• Syndrome tumoral

• Signes d’insuffisance médullaire

• Localisation extramédullaire.

➢ Blastes médullaire et/ou sanguin>= 20 %

➢ Pronostic sombre.

VIII. Evolution

Avant les années 2000

Phase chronique Phase blastique

Après les années 2000 : ère des inhibiteurs de la tyrosine kinase

Phase chronique
Sous I , survie proche de la population générale
IX. Complications

1. Complications liées à l’hyperuricémie:

➢ Crise de goutte

➢ Lithiase rénale

2. Complications liées à la splénomégalie:

➢ Infarctus splénique

➢ Rupture de la rate

3. Complications thrombotiques:

➢ Priapisme ++

➢ Thrombose des veines sus hépatique (Sd Budd Chiari)

4. Acquisition de résistances aux I :

➢ Mutation du domaine du BCR Abl (ex : T315i)

X. Pronostic

➢ Facteurs liés au malade:

✓ Age

✓ Comorbidité

➢ Facteurs liés à la maladie:

✓ Phase de la maladie

✓ Scores pronostiques

X. Pronostic
✓ Réponse au traitement ++++

Score EL S et Sokal : mêmes paramètres mais formule différente

Paramètres Classification
Score de Sokal (1984) Age Faible risque
Taille de la rate Risque intermédiaire
Taux de plaquettes Haut risque
Taux de blastes circulants
Score EUT S Taille de la rate Faible risque
( Taux des basophiles Risque intermédiaire
) Haut risque
Score EL S +++ Age Faible risque
Taille de la rate Risque intermédiaire
Taux de plaquettes Haut risque
Taux de blastes circulants
XI. raitement

A. But :

➢ btenir rémission complète hématologique et cytogénétique:

▪ Hématologique : Disparition de la SMG + Normalisation de la NFS

▪ Cytogénétique : Disparition du chromosome de philadelphie

➢ RM majeur (BCR-Abl < 0,1%) et prolongée

➢ Améliorer la survie des patients

➢ Guérison si possible ??

B. Moyens

1. raitement symptomatique :

➢ Agents hypo uricémiants : Allopurinol

➢ Hyper-hydratation

➢ Leucaphérèse: rarement indiquée

➢ Hydroxyurée: voie orale

➢ Antimétabolite, inhibe la synthèse de l’ADN

➢ Action rapide, contrôle de la masse leucémique

➢ Absence d’action cytogénétique

➢ Toxicité cutanée

2. raitement de fond:

a. Interféron : voie injectable

➢ Inhibition de la synthèse de l’ADN.

➢ Action hématologique et cytogénétique

➢ Survie prolongée > 10 ans

➢ Seul traitement autorisé chez la femme enceinte

b. Allogreffe de CSH

• Seul traitement curateur

• Procédure lourde

• Morbi-mortalité importante
 • Nécessite : âge jeune/ pas de comorbidité, présence d’un donneur
(HLA compatible)

c. Les inhibiteurs de tyrosine kinase (I ): voie orale

i. Imatinib

▪ ITK de première génération

▪ Posologie 400-600mg

▪ Bonne tolérance

▪ Peu d’effets secondaires:

✓ Crampes

✓ Intolérance digestive

ii. Autres I :

➢ Deuxième génération:

▪ Nilotinib

▪ Dasatinib

➢ Troisième génération: Ponatinib:

▪ Efficace sur la mutation 315I

▪ Effets secondaires cardio-vasculaires

C. Indications

➢ Phase de la maladie
 ➢ Terrain, Comorbidités

➢ Score pronostic

➢ Cout et disponibilité

➢ LMC phase chronique:

▪ Faible risque : Imatinib 400mg/jour

▪ Haut risque:

✓ Imatinib 600mg/jour

✓ Nilotinib

✓ Dasatinib

➢ LMC phase blastique:

▪ Patient jeune sans comorbidité: Chimiothérapie + allogreffe

▪ Patient âgé/ comorbidités: Dasatinib 140

➢ LMC Phase Chronique résistante au traitement de 1ère ligne :

▪ Vérifier l’observance du traitement

▪ Faire profil mutationnel

➢ LMC et grossesse:

▪ INF pegylée

XII. Suivi

A. Surveillance du malade:

• Clinique

• Biologique

• Toxicité médicamenteuse

B. Surveillance de la maladie

• Clinique

• Hémogramme frottis

• Biologie moléculaire quantitative: transcrit BCR-Abl ++

C. Critères de réponses

1. Réponse hématologique Complète :

• Normalisation de l’hémogramme (GB < 9 000/mm3)

• Pas de myélémie

2. Réponse cytogénétique complète:

• Disparition du chromosome de Philadelphie sur le caryotype

3. Réponse moléculaire :

• Majeur < 0,1% (RMM)

• Complète : BCR-ABL indétectable avec un seuil ≤0.0032%.

XIII. Conclusion

➢ Modèle de leucémogénèse et de thérapie ciblée

➢ A l’ère des ITK: Survie proche de la population générale

➢ Avenir encore prometteur :

▪ Nouveaux ITK

▪ Guérison (études de l’arrêt des ITK chez les patient en réponse moléculaire)