Leucémie lymphoïde chronique

• Objectifs du cours

1. Définir la leucémie lymphoïde chronique (LLC)

2. Connaitre les critères diagnostiques de la LLC

3. Citer les complications de la LLC

4. Connaitre les principes thérapeutiques de la LLC

I. Introduction

✓ Définition :

• Syndrome lymphoprolifératif B chronique

• Due à une prolifération monoclonale de petits lymphocytes B matures,

• Responsables d’une infiltration sanguine (Lymphocytose > 5 000/mm3), médullaire

et éventuellement ganglionnaire et splénique

• Ayant des caractéristiques immuno phénotypiques

✓ Le plus fréquent des syndromes lymphoprolifératifs B

✓ Accumulation excessive et incontrôlée de lymphocytes B matures

✓ Souvent asymptomatique ne nécessitant aucun traitement

✓ Diagnostic simple

✓ Avancées thérapeutiques importantes

II. Epidémiologie

A. Fréquence :

- La plus fréquente des leucémies (25-30% des leucémies)

- Incidence : 5/100 000 après 50 et de 30/100 000 après 80 ans

- Age médian au diagnostic : 70 ans

- Sex ratio : 1.5 (hommes >femmes)

B. Facteurs prédisposants:

- Facteurs génétiques (incidence variable selon les pays)

- Cas familiaux
III. Physiopathologie
C API A.
E Origine de la cellule leucémique

oelle osseuse anglion Sang périphérique

Rencontre Ag
ypermutations somatiques de l I

BL LLC I muté
Ly B post C

rogéniteur Lymphocyte
Lymphoide
Lymphoïde B B naïf

Ly B pré C

I : gène de la partie variable de la chaine lourde des Immunoglobulines

BL : Lymphocytose B monoclonale BL LLC I non muté

B. La leucémogénèse de la LLC
 C. Conséquences clinico-biologiques

I . Diagnostic positif

A. Circonstances de découverte

- Souvent découverte fortuite d’une lymphocytose +++

- Syndrome tumoral : Adénopathies ++

- Signes généraux : fièvre > 38 C pendant au moins 2 semaines (sans infection)

Sueurs nocturnes

Amaigrissement > 10% du poids, Involontaire, dans les 6 mois

- Complications: Insuffisance médullaire, Infections à répétition, Complications auto-immunes,

B. Examen Clinique

1. Syndrome tumoral:

- Adénopathies (70%): Taille modérées, bilatérales, symétriques, indolores, sans signes

inflammatoire en regard, non compressives et mobiles par rapport au plan superficiel et
profond.

- Splénomégalie : 20 % épatomégalie : 5-10%

- Localisations rares: peau, amygdales, .…

2. Syndrome d’insuffisance médullaire :

- Syndrome anémique : âleur cutanéo muqueuse, Asthénie, tachycardie, dyspnée, angor,

lipothymie

- Syndrome infectieux

- Syndrome hémorragique

C. Examens paracliniques

1. émogramme - Frottis sanguin: +++

- Lymphocytose > 5000/mm3.

- frottis sanguin :

- etits lymphocytes d’aspect mature, rapport nucleo-cytoplasmique élevé. Noyau et

cytoplasme régulier. Chromatine dense : aspect de mottes. Nucléoles non visibles.

- Cellules altérées, noyaux nus : Ombres de umprecht.

 - Autres lignées :

- Anémie : plusieurs mécanismes:

- Envahissement médullaire

- Auto immune : Anémie émolytique Auto Immune

- Erythroblastopénie

- hrombopénie : d’origine centrale (envahissement) ou périphérique

(immunologique)

- Neutropénie (rare)

2. Immunophénotypage des lymphocytes circulants

• ermet la détection d’antigène présent à la surface de la cellule grâce à des anticorps

marqués par des molécules fluorescentes

• Ag de surface : CD (Cluster de différenciation)

• Confirme le diagnostic

• Objectifs :

• ettre en évidence le caractère monoclonal des lymphocytes (Ig de surface)

• Déterminer le phénotype des lymphocytes:

• arques des lymphocytes B matures : CD 19+, CD20+

• Expression aberrante du CD5 (marqueur lymphocytaire T)

3. Autres bilans :

- eflètent la masse tumorale : LD , Beta2 microglobuline

- Bilan d’hémolyse : Test de Coombs direct, LD , aptoglobine, Bilirubine libre,

- Électrophorèse des protéines sériques: hypogammaglobulinémie ou ic monoclonal

- yélogramme : pas d’intérêt diagnostic, utile si cytopénie

- Biopsie ganglionnaire : inutile sauf en cas de suspicion de transformation (Richtérisation)

- Imagerie :

o Aucun intérêt au diagnostic ni dans le bilan d’extension+++

o Seulement en cas de suspicion de transformation (Richtérisation)

. Diagnostics différentiels

I- Evolution

• La survie varie de 2 à > 20 ans, avec une médiane d'environ 0 ans.

• 2/3 : Asymptomatiques au diagnostic:

• 50 % (1/3) évolution indolente (ne nécessiteront jamais de traitement)

= ême survie que la population générale

• 50% (1/3) deviendront symptomatique (nécessiteront un traitement)

• /3 : Symptomatiques au diagnostic.

II- Complications
 III- Pronostic
A. Classification de Binet: Examen clinique + hémogramme

B. Facteurs pronostiques biologiques:

- Temps de doublement des lymphocytes, Beta 2 microglobuline, LD

C. Statut mutationnel des I :

✓ I muté : Bon pronostic

✓ I non muté : auvais pronostic

D. Facteurs pronostiques génétiques et moléculaires:

✓ De mauvais pronostic :

✓ délétion 17p et/ou mutation de la T 53 = très mauvais pronostic

✓ délétion 11q

✓ Caryotype complexe

✓ De bon pronostic : Trisomie 12, délétion 13q

IX. raitement

A. But

LLC = hémopathie incurable, évolution souvent lente

• Contrôler les formes symptomatiques

• Traiter les complications

• rolonger la survie

B. oyens

. raitements symptomatiques

a. Infections:

✓ Antibiothérapie si infection active

 ✓ erfusion d’immunoglobulines polyvalents en cas d’hypogammaglobulinémie
profonde et/ou symptomatique (infections récidivantes)

✓ Éradication des foyers infectieux

✓ rophylaxie anti virale ( irus du groupe herpes) : alaciclovir

✓ rophylaxie anti neumocystose : Bactrim

✓ accinations anti-pneumococcique, Anti aemophilus, Anti éningocoque, Anti-

grippal et Anti-Covid 19.

b. Cytopénies:

✓ Corticoïdes si cytopénies d’origine immunologique (A AI ou TI)

✓ Transfusion de culots globulaires et/ou de concentrés plaquettaires (si d’origine centrale ou

pronostic vitale)

2. raitements de fond

2. . Chimiothérapie:

• Alkylants:

• Cyclophosphamide

• Chloraminophène

• Analogues des purines:

• Fludarabine : toxicité (risque infectieux +++)

• écanisme mixte:

• Bendamustine

2.2. Immunothérapie (Ac monoclonaux)

• Rituximab : Ac monoclonal Anti CD 20 chimérique murin/humain

• Obinutuzumab : Ac monoclonal Anti CD20 humanisé

2.3. Immuno chimiothérapie : (peu efficace en cas de del 7p)

• Rituximab – Fludarabine – Cyclophosphamide

• Rituximab – Bendamustine

• Rituximab - Chloraminophène

2.4. Inhibiteurs de la voie du BC : (efficace en cas de del 7p)

• Inhibiteurs du BTK (bruton tyrosine kinase) : Ibrutinib +++ , acalabrutinib

 • Inhibiteurs i3K : Idelalisib

2.5. Inhibiteurs du BCl2 (B cell Lymphoma) : enetoclax (efficace en cas de del 7p)

• Efficace en cas de délétion 17 p

2.6 : protocoles sans chimiothérapie « chemo free » :

• Rituximab – Ibrutinib

• Rituximab – enetoclax

• Obinutuzumab - enetoclax

2.7: hérapies cellulaires

• Autogreffe : as d’indication dans la LLC

Indiquée dans les transformations (richtérisation)

• Allogreffe :

• De moins en moins d’indication

• LLC réfractaire à la chimiothérapie, aux inhibiteurs du BTK et aux anti BCl2.

• atient jeune sans co morbidité

C. Indications (Quand traiter?)

▪ LLC non active = surveillance

▪ Critères de maladie active (nécessitant un traitement ):

1. Insuffisance médullaire

2. Splénomégalie massive (>6cm du rebord costal) ou symptomatique

3. anglions volumineux (> 10 cm) ou symptomatique

4. Dédoublement du taux de lymphocytes en moins de 6 mois

5. Anémie auto immune (A AI) ou thrombopénie immune ne répondant pas aux corticoïdes

6. résence de signes généraux

C. Indications (Comment traiter?)

✓ Critères liés au malade : Age, Etat général et Co morbidité

✓ Critères liées à la maladie : surtout la Del 7p

X. Conclusion

• émopathie fréquente

• Souvent asymptomatique et d’évolution indolente

• Diagnostic simple

• Avancées thérapeutiques importantes = odèle de thérapie ciblée