DISSOLUTION DES FORMES ORALES D’étudier l’influence de plusieurs «

SOLIDES : paramètres de formulation », à savoir :

La nature et la quantité de l’excipient, Les
-DÉFINITION facteurs technologiques comme :
La taille du grain ou la force de
La dissolution: compression, L’appareil de granulation,
Procédé de dispersion moléculaire d’un Le mode de fabrication,Etablir des
corps solide , liquide ou gazeux dans un corrélations in vivo-in vitro entre vitesse
solvant de façon à former un mélange de dissolution et vitesse de résorption.
homogène appelé solution. En contrôle de routine : a fin de Contrôler
Essai de dissolution: la qualité « des formes pharmaceutiques
Est destiné à déterminer leur plus ou solides ». Démontrer la reproductibilité
moins grande aptitude à laisser passer en du « procédé»et « la conformité du
solution dans un milieu déterminé, le ou produit fini » avec« les lots précédant et
les PA qu’ils contiennent. Le passage en inter lots ».
solution est apprécié par dosage du PA Etude d’équivalence in vitro:
dans des échantillons prélevés dans le Comparaison des profils de dissolution
milieu de dissolution à intervalles de entre princeps et générique
temps différents. - FACTEURS INFLUENÇANT DISSOLUTION
Le taux de dissolution : Facteurs liés aux propriétés
Quantité de la substance active qui se physicochimiques de la substance active:
trouve dissoute dans une solution par Taille des particules, distribution
unité de temps dans des conditions granulométrique et surface spécifique
standardisées de température, tentions (effective),Polymorphisme (solubilité:
interfasciales, et composition du solvant. amorphe› metastable polymorphe>forme
cristalline stable),exemple: la forme
-ESSAI DE DISSOLUTION: POURQUOI ? amorphe de la novobiocine est 10 fois
En préformulation : L’étude de la plus soluble que la forme cristalline,
dissolution d’une substance pure (PA) -Les bases et acides faibles sont converties
dans un ou plusieurs milieux donnés à leur Sels qui présentent une meilleure
permet de : solubilité (acide: Na ou K barbiturate) et
Déceler « les problèmes » que pourra (Base:hydrochloride des alcaloides)
poser « une molécule nouvelle » pour son Solubilité…
utilisation future,Comparer « les Facteurs liés à la forme pharmaceutique
différents lots de matières premières (formulation+ technologie+ condition de
fournis » et de réaliser « un triage » entre stockage):
plusieurs molécules,Demander « une Les excipients,Procédés fabrication,force
modification chimique » ou « physique » de compression,Forme galénique
du PA soit : Facteurs liés à l’appareil de dissolution et
Pour augmenter la vitesse de dissolution, les paramètres de l’essai:
Ou la retarder. -Type de l’appareil -Le milieu de
En développement ou formulation: dissolution -L’hydro-dynamie: agitation,
D’optimiser et de prévoir la meilleure emplacement de la forme galénique dans
[Link] s’assurer que l’appareil -La température.
« la libération du PA » est compléter à -ESSAI DE DISSOLUTION :
partir de la forme galénique.D’établir PRINCIPE :
« des profils de dissolution ».Expliquer L’essai de dissolution est un test
« le comportement biopharmaceutique » pharmacotechnique destinée a
d’une forme pharmaceutique ,Valider le déterminer la plus au moins grande
choix de la formulation adéquate, aptitude des formes galéniques à laisser
passer en solution en milieu déterminé le
ou les PA qu’elles conditionnent.
Le passage en solution est apprécié par la Méthode de dosage Préparation des
présence du PA dans des échantillons [Link]é des solutions.
prélevés du le milieu - SPÉCIFICATIONS DE DISSOLUTION
de dissolution à intervalles de temps DES FORMES ORALES
différents. Une spécification de dissolution est
Recommandations relatives à l’essai de exprimée par la quantité Q de substance
dissolution: active, en pourcentage de la teneur
Lors de la détermination de la vitesse de indiquée sur l’étiquette, qui passe en
dissolution de la (Des) substance(s) solution dans un intervalle de temps
active(s) d’une forme pharmaceutique spécifié.
Solide, les aspects suivants sont à spécifier: LES NORMES DE DISSOLUTION
L’appareil à utiliser, La composition, le Les normes de dissolution, en contrôle
volume et la température du milieu de qualité, permettent de définir la
Dissolution,La vitesse de rotation, ou le conformité du lot fabriqué et d’apprécier
débit du milieu de dissolution, la variabilité intra-lot.
Le mode de prélèvement des échantillons Pour les formes à libération immédiate,
du milieu de Dissolution (temps, méthode l’essai de dissolution est satisfaisant
et volume), ou les conditions De suivi en lorsque les quantités de substance active
continu,La méthode d’analyse, passée en solution sont conformes aux
Les critères d’acceptation. critères d’acceptation définis selon trois
Pour plus de détails: monographie de niveaux :
l’essai de dissolution à la [Link]  S1 : 6 unités , aucune unité inférieure
paragraphe 2.9.3 à Q + 5 %.
Les caractéristiques idéales d’un appareil  S2 : 12 unités , la moyenne ≥ Q et
de dissolution: aucune valeur < Q − 15 %.
Simple , facile à manipuler et utilisable  S3 : 24 unités , la moyenne ≥ Q, au
dans différentes conditions. maximum deux unités < Q − 15 %,
Composants spécifiques et reproductibles. et aucune unité < Q − 25 %.
Sensibles pour détecter des modifications Q correspond à la quantité dissoute de
de procédés et des différences entre les principe actif, exprimée en pourcentage
formulations. de la teneur indiquée sur l’étiquette, et
Conditions SINK maintenues. est spécifiée dans les pharmacopées.
Permet l’étude des différentes formes Selon la PB-07, Q = 75 % pour un temps de
orales solides. dissolution de 45 minutes, ce qui signifie
Le choix de l’appareillage est déterminer que le test est satisfaisant si, pour 6
par les caractéristiques physico-chimiques comprimés, la teneur en PA dissoute est ≥
de la forme pharmaceutique considérée. 80 %.
L’appareil à palette est souvent le mieux Dans l’USP30-NF25, la valeur de Q est
adapté dans le cas des formes orales précisée dans la monographie de chaque
solides. PA, tandis que la pharmacopée
-CONDUITE DES ESSAIS DE DISSOLUTION européenne ne précise pas Q mais
Type d’appareil. s’oriente vers l’acceptation des critères
Composition et volume (1000 ml, 900 ml) américain et britannique
du milieu de dissolution. -Dissolution et études de bioéquivalence
Vérifier la T°. Les essais de dissolution in vitro sont
Vitesse d’agitation (50 et 100 utilisés comme des substituts pour les
rotations/min) Temps, volume de études de bioéquivalence in vivo pour
prélèvements. Mode de Prélèvement: évaluer l'équivalence entre le générique
manuel ou automatique. et son princeps en comparant les profilsde
centrifugation ou filtration( type du filtre). dissolution
Dilution éventuelle des prélèvements.
-MÉTHODES DE COMPARAISON DES
PROFILS DE DISSOLUTION :
Données in vitro requises:
3 milieux de dissolution:
Dissolution à pH 1,2
Dissolution à pH 4,5
Dissolution à pH 6,8
Conditions SINK
- MÉTHODE MODÈLE INDÉPENDANT
Ƒ1 : facteur de différence
Ƒ2 : facteur de similarité
Adoptées par les organismes de
réglementation, et inclus dans les lignes
directrices pour le contrôle qualité des
essais de dissolution.
-ƒ1 mesure l'erreur relative (%) entre deux
courbes de dissolution et sur tous les
points dans le temps
m: nombre de point dans le temps,
Ri :pourcentage dissout de la référence au
temps i,
Ti :pourcentage dissout de la forme
d’essai au temps i

-ƒ2 mesure la similitude du pourcentage

dissout entre les deux courbes.

ƒ1 doit tendre vers 0

ƒ2 doit tendre vers 100
Fourchette acceptable: ƒ1 < 15 et
ƒ2 > 50.

-COMPARAISON DES COURBES DE

DISSOLUTION
•Conditions d’application
•12 unités de chaque forme (le point zéro
exclu)
•Utiliser la valeur moyenne
•CV% 1er temps < 20 %
•CV% autres temps < 10%