Modélisation moléculaire

1
Application:
Présenté par :
Dr. AIT TAYEB Mohammed Arab
2
Chapitre 5:
Méthodes QSAR et Drug Likeness
3 Drug Design (La conception de médicament)
L'ensemble des processus nécessaires à l'élaboration d'un médicament.
Ces processus peuvent-être répartis en quatre phases ou étapes :
 La phase de recherche.
 La phase de développement.
 La phase préclinique.
 La phase clinique.
 La phase de mise sur le marché.
Pour concevoir et sélectionner un médicament, il faut au préalable le
chercher, l'identifier, le caractériser . Cette recherche, qui porte le nom de
Drug Discovery.
4 Médicament ressemblance (Drug likeness)

Drug likeness est un concept qualitatif utilisé dans la conception de

médicament, qui est estimée à partir de la structure moléculaire
avant et après que la substance est synthétisé et testé.
 Méthodes qualitatives:SAR/SPR ex:
5 Multi-Parameter Optimization (MPO)
Permettent à ces données complexes qui comportent des niveaux d’incertitudes
importants d’être mieux utilisés pour cibler rapidement le choix des composés avec
un bon équilibre de propriétés.
1-Règles de thumb (Rules of Thumb):
 Ex:*Règles de Lipinski (Lipinski rules)
 * Règles de Veber (Veber rules)
2- Méthodes métriques: (Metric Methods)
 Ex:*LE: efficacité de ligand ( Ligand Efficiency)
 *LLE: : efficacité lipophylique de ligand (Ligand Lipophilicity Efficiency)
6 Règle de Lipinski( Lipinski’s rules)
les quatre caractéristiques de base que Lipinski a été identifié comme étant
satisfaites par la majorité des composés absorbés par voie orale d’après une
analyse de 2245 composés bioactives .
 Masse moléculaire: Molecular Weight (MW) < 500 Da
 Coefficient de partage/water partition coefficient (logP) < 5
 Nombre de liaison hydrogène donneur: Number of Hydrogen Bond Donors
(HBD) < 5
 Nombre de liaison hydrogène accepteur: Number of Hydrogen Bond
Acceptors (HBA) < 10
7
Veber’s rules
Veber a identifié que la majorité de 1100 composés étudiés avec une
bonne biodisponibilité orale.
liaisons rotatives: Rotatable bonds < 10
Surface polaire :Polar surface area (PSA) <140 Ǻ²
8 LE: Efficacité de ligand /Ligand Effeciency
L’efficacité de ligand provient de l'observation ce que les composés les plus
petits ont tendance à avoir les meilleures propriétés physico-chimiques et des
bonnes ADME que les grands composés.
Le calcul de ce paramètre est réalisé comme suit :

LE = 1.4 pIC50 / NH

pIC50 : l’activité biologique

NH: est le nombre d’atomes lourds.
 9 LLE: Efficacité lipophylique de ligand
LLE: Efficacité lipophylique de ligand
Ligand Lipophilicity Effeciency/
- LLE(Ligand Lipophilicity Effeciency): est un paramètre qui combine à la fois
l'activité et le caractère lipophile
Il est défini comme une mesure de l'efficacité d'un ligand pour se lier à une cible
donnée.
-Pour une LLE de 5 à 7 ou même plus, on peut dire que ces composés optimisés
devraient être plus sélectifs.
LipE = pIC50 – log P
 Exemple de série des molécules et ses résultats de
10 calcul

 .
 Quel est l’effet des valeurs de Log P sur la réponse biologique?!
Lipinski rules Veber rules Ligand efficiency and Lipophilicity
efficiency
Compound Log P MW HBD HBA Lipinski score of 5 nrotb TPSA Natoms pIC5052 LE LipE
11 1 -0,81 331,4 1 4 4 5 59,17 22 7.508 0.477 8.313
2 -0,85 334,39 1 6 4 5 71,64 23 6.146 0.374 6.996
3 -0,7 331,4 1 4 4 5 59,17 22 7.22 0.459 7.92
4 0,11 307,36 1 5 4 6 68,4 21 5.903 0.393 5.793
5 0,49 326,37 1 5 4 5 72,06 23 6.18 0.376 5.69
6 0,72 346,44 2 5 4 6 71,19 24 5.43 0.316 4.71
7 0,2 333,4 1 5 4 5 68,4 23 6.125 0.372 5.925
8 -1,35 346,42 1 5 4 5 72,06 23 6.2 0.377 7.55
9 -0,86 317,38 1 4 4 4 59,17 21 6.542 0.436 7.402
10 1,34 317,4 1 4 4 5 59,17 22 6.935 0.441 5.595
11 -1,2 301,32 1 5 4 4 72,31 21 6.05 0.403 7.25
12 -0,46 341,38 1 5 4 5 68,4 24 6.276 0.366 6.736
13 0,68 325,38 1 4 4 4 59,17 23 6.634 0.403 5.954
14 -1,27 355,36 1 6 4 4 77,64 25 6.598 0.369 7.868
15 1,02 303,38 1 4 4 4 59,17 21 7.347 0.489 6.327
16 0,83 359,83 1 4 4 5 59,17 24 6.906 0.402 6.076
17 1,75 331,43 1 4 4 4 59,17 23 7.283 0.443 5.533
18 0,94 347,43 1 5 4 6 68,4 24 6.66 0.443 5.72
19 0,78 375,44 1 6 4 6 85,47 26 6.207 0.388 5.427
20 1,14 387,45 1 4 4 5 59,17 28 6.09 0.304 4.95
21 1,54 375,48 1 5 4 7 68,54 26 6.28 0.338 4.74
22 1,74 331,43 1 4 4 5 59,17 23 7.292 0.443 5.552
23 -1,14 396,48 2 7 4 6 105,34 26 5.707 0.307 6.847
 Compounds Surface Volume(A3) Hydration Energy Refractivity Polarizability Mass
Area(Grid) A2 (kcal/mol) (A3) (A3) (amu)
1 542.590 890.750 -8.200 97.650 34.820 331.400
12 2 559.910 925.060 -7.510 93.830 34.190 334.390
3 541.400 892.530 -8.320 96.260 34.820 331.400
4 558.390 900.400 -6.720 86.940 31.780 307.360
5 551.850 907.890 -8.460 96.740 34.590 326.370
6 616.340 1013.640 -6.960 100.470 37.230 346.440
7 578.440 945.330 -6.160 94.450 34.680 333.400
8 555.990 925.140 -8.350 100.670 35.950 346.420
9 517.480 838.060 -8.760 92.780 32.980 317.380
10 563.350 920.550 -4.620 92.560 34.040 317.400
11 507.550 816.040 -10.240 86.340 30.620 301.320
12 564.810 941.330 -9.590 101.860 35.940 341.380
13 553.000 913.990 -6.780 99.770 35.300 325.380
14 566.490 930.860 -12.020 101.080 35.800 355.360
15 532.420 869.720 -5.020 87.880 32.200 303.380
16 581.470 960.920 -7.030 104.590 37.230 359.830
17 573.140 954.560 -4.550 97.030 35.870 331.430
18 606.450 1001.020 -6.080 98.790 36.510 347.430
19 623.820 1041.910 -7.370 103.490 38.430 375.440
20 633.370 1069.860 -8.820 124.000 43.120 387.450
21 649.630 1090.160 -8.150 108.350 40.180 375.480
22 579.470 961.050 -4.730 97.160 35.870 331.430
23 617.660 1034.380 -10.530 104.740 36.530 396.480
 ADME d’un médicament :
13

ADME : Ensemble des processus impliqués dans le parcours dʼun

médicament après administration: La Pharmacocinétique
Il y a :4 processus

 Absorption, Distribution, Métabolisme, Élimination

Remarque: on utilise souvent: ADME-Tox (on ajoute la toxicité)
ADME est la principale cause de rejet de médicaments

Causes de rejet de
médicaments
1- Absorption:
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Processus par lequel le médicament passe dans la circulation générale depuis le site
d’administration
Nécessite le franchissement d’une muqueuse
Administration : Absorption = 100%
Administration orale (la plus courante ): absorption gastro-intestinale
2 facteurs de l’absorption : Solubilité et perméabilité:
-Solubilité: Dissolution du médicament dans les fluides gastro-intestinaux
-Perméabilité: est la vitesse de passage des molécules à travers une membrane biologique
 2- Distribution :
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-Processus de répartition du médicament dans lʼensemble des tissus et organes

Après absorption, circulation à lʼintérieur de lʼorganisme et échange entre le sang et les
tissus
-Franchissement de barrières
-Liaison aux protéines plasmatiques
 3-Métabolisme
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Processus de transformation par une réaction enzymatique dʼun médicament en un ou
plusieurs composés : métabolites

Intervient principalement dans le foie (également intestin, poumons, reins)

C’est une première étape d'élimination

 4- Élimination
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-Processus dʼévacuation du médicament par lʼorganisme qui englobe le

métabolisme et les phénomènes d'excrétion
-Organes dʼexcrétion : principalement rein et également foie (bile)
-Métabolisme rend les molécules plus polaires et donc plus entraînées par lʼurine et
la bile
-Autres voies dʼélimination : sueur, larmes, salive;….
 5-Toxicité
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Capacité dʼune substance à provoquer des effets néfastes sur un organisme exposé

Suit une relation dose -réponse comme un effet pharmacologique

Notions de SAR/QSAR
19
QSAR : Une relation quantitative entre la structure et l’activité (quantitative structure-
activity relationships).
C’est le procédé par lequel une structure chimique est corrolé avec un effet bien
déterminé comme l‘activité biologique.
On peut utiliser les propriétés QSAR sous deus aspects:
A-Relation SAR: pour décrire des propriétés d’une molécule.
on peut proposer une relation mathématique, ou relation structure-activité, entre les
deux.
B-Modèle QSAR: pour décrire des propriétés d’une série de molécules.
On peut obtenir un modèle , c a d un ensemble d'expressions mathématiques , qui
peut alors être utilisée comme un moyen prédictif de la réponse biologique pour des
structures similaires ( modèle pharmacophore).
Modele QSAR
20
Pour obtenir un modèle QSAR valide il est nécessaire de respecter certaines
conditions:
1-Sélectionner les descripteurs pour les différents composés
 Descripteurs quantiques (ex; HOMO,LUMO, Charges…..)
 Descripteurs moléculaires ( ex; Volume ;surface,….)
 Descripteurs physico-chimiques (Log P; Energie d’hydratation,…)
2-Utiliser une méthode statistique qui détecte une relation de type QSAR
(chimiométrie)
 Méthode des moindres carrés (PLS)
 Régression Multilinéaire (MLR)
 Régression Linéaire (LR)
3- Appliquer le principe:
Donc le principe est, de mettre en place une relation mathématique reliant de
manière quantitative les descripteurs, avec une observable (activité biologique,
toxicité, etc.), pour une série de molécules chimiques actives
21
22 Le choix du meilleur modèle:
 F(Fisher): est le rapport de deux carrés de
moyennes, quand la valeur de F est importante,
l’hypothèse nulle peut être rejetée (F ).
 SE(Erreur Standard): est une mesure de variation de
la valeur d’un test statistique, d’un échantillon à l’autre
(SE ).
 R: est un coefficient de corrélation entre les valeurs
observées et les prévisions des variables
dépendantes, sa valeur variée entre 0 et 1 (R2 > 0.6).
23
24 .
25
 Exemple de model
26

 Equation de model :

les valeurs prédites en fonction des valeurs expérimentales des dérives de

Thiazolidine-2.4-dione
 Pourquoi les propriétés physico-chimiques
27
sont importantes dans la chimie médicinale?
Donc, avant que le médicament atteint son site d’action (la cible), il y a de
nombreux obstacles biologiques à surmonter.
Cependant, de nombreux processus biologiques complexes peuvent être
modélisés en utilisant de simples modèles physico-chimiques
 Exemples de modèles physicochimiques (Propriétés QSAR): Solubilité, LogP,
Energie d’hydratation, réfractivité, surface, volume,….. .
 La majorité des Propriétés QSAR ont une relation avec le parcours du
médicament (ADME-Tox), du site d’administration jusqu'a la cible (site d’action).
Log P:
28 Un exemple détaillé de la relation
Entre un descripteur physico-chimique et l’activité biologique
Le partage d’une molécule entre une phase aqueuse et une phase lipidique conditionne en
partie les propriétés biologiques telles que la solubilité , le passage à travers les
membranes, la biodisponibilité , l’affinité pour un récepteur et la fixation sur une protéine ou
encore la toxicité.
•Log P, est l’un des paramètres largement utilisées dans les études (QSAR) dans les
sciences pharmaceutiques, biochimiques, toxicologiques ;….
 Log P est une Balance Hydrophyle/Hydrophobe
29  Un médicament doit être caractérisé par une balance correcte entre ses propriétés
hydrophiles et hydrophobes.
 Pendant leur parcours à travers du corps, les molécules médicamenteuses doivent se
dissoudre dans les milieux aqueux de cytoplasme et des liquides extracellulaires ainsi
que dans le milieu apolaires de la membrane cellulaire.
 La solubilité dans des milieux à la fois polaires et apolaires joue un rôle important dans
la disponibilité et de la distribution des médicaments .
 Equation du coefficient de partage P
30
 Le coefficient de partage d'une substance chimique entre deux phases non miscibles est le
rapport des concentrations a l'équilibre du composé dans la phase organique apolaire et la phase
aqueuse.

 Le solvant organique couramment utilisés pour mesurer expérimentalement le coefficient de

partage des molécules médicamenteuses est l’octanol-1.

 La phase aqueuse est habituellement tamponnée à pH 7,4.

 Quel est l’effet des valeurs de Log P sur la
31 réponse biologique?!
 Une valeur négative pour log P, (P <1) indique que le composé est trop hydrophile. Il a une
bonne hydro-solubilité, une meilleure tolérance gastrique et une élimination efficace par
voie rénale .

-Mais une faible perméabilité et une mauvaise fixation sur les protéines plasmatique

 Une valeur positive pour log P, (P> 1), indique que le composé est trop lipophile. Il a une
bonne perméabilité à travers la membrane biologique, une meilleur fixation sur les protéines
plasmatique , une élimination par voie métabolique (foie)

-Mais une faible solubilité et une mauvaise tolérance gastrique

 Valeurs Optimales de Log P pour la voie orale
32
 Un exemple sur l’effet de la valeur de Log P sur la
33 réponse biologique
Le composé Cardiotonique ci-dessous; a un effet sur les yeux ‘’ vision
brillante’’ chez certain patient; ce qui montre qu’il pénétrait dans le
système nerveux central.(logP =2.59)
MeO

OMe

N
N H

Cette valeur est proche de la valeur limite optimale

34 Si on ajoute un atome de soufre dans le groupement 4-OMe , donc il
devient ( 4-S(O)Me ) ; stériquement équivalent mais plus hydrophile.
Le nouveau médicament n’a plus l’ effet secondaire sur le système
nerveux central .(logP =1.17).

MeO

O
N

S Me

N
N H

Cette valeur est valeur optimale