RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Tiotraxa 7 microgrammes/dose poudre pour inhalation en gélule
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque gélule contient du bromure de tiotropium anhydre équivalent à 8,8 microgrammes de
tiotropium.
La dose délivrée (c'est-à-dire la quantité de produit sortant de l'embout buccal) est de 7,0
microgrammes de tiotropium.
Excipient à effet notoire :
Chaque gélule contient 22 mg de lactose.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour inhalation en gélule.
Gélules transparente contenant une poudre blanche à blanc cassé.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Le tiotropium est un bronchodilatateur indiqué chez l’adulte comme traitement d'entretien pour
soulager les symptômes des patients souffrant de bronchopneumopathie chronique obstructive
(BPCO).
4.2 Posologie et mode d’administration
Posologie
Ce médicament est destiné uniquement à la voie inhalée.
La posologie recommandée de bromure de tiotropium est l'inhalation du contenu d'une gélule une fois
par jour, à la même heure, à l'aide du Vertical-Haler® .
La dose recommandée ne doit pas être dépassée.
Les gélules de bromure de tiotropium sont uniquement destinées à l’inhalation et non à la prise orale.
Les gélules de bromure de tiotropium ne doivent pas être avalées.
Le bromure de tiotropium doit uniquement être inhalé à l'aide du Vertical-Haler® fourni dans
l’emballage (voir rubrique 6.6).
La dose délivrée par une seule gélule (7 microgrammes de tiotropium) est suffisante et est la dose
standard du traitement avec Tiotraxa.
Populations particulières :
Les sujets âgés peuvent utiliser le bromure de tiotropium à la dose recommandée.
Les patients atteints d'insuffisance rénale peuvent utiliser le bromure de tiotropium à la dose
recommandée. En cas d'insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine ≤ 50 ml/ min)
voir rubriques 4.4. et 5.2.
Les patients atteints d'insuffisance hépatique peuvent utiliser le bromure de tiotropium à la dose
recommandée (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique:
BPCO
L’utilisation dans la population pédiatrique (moins de 18 ans) n’est pas justifiée dans l’indication
mentionnée dans la rubrique 4.1.
Mucoviscidose
La sécurité et l’efficacité de Tiotraxa chez les enfants et les adolescents n’ont pas été évaluées. Aucune
donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Pour une administration correcte du médicament, le patient doit être formé à l'utilisation de l'inhalateur
par le médecin ou par d'autres professionnels de la santé.
Instructions pour la manipulation et l’utilisation
1. Tenez le Vertical-Haler ® et retirez le capuchon en le
tirant vers le haut pour exposer l’embout buccal.
2. Tenez la base de l’inhalateur et ouvrez l’embout buccal
en le tirant vers le haut (pousser la zone marquée “˄”
vers le haut).
3. Prenez une gélule de Tiotraxa du flacon juste avant
l’utilisation et refermez bien le flacon. Placez la gélule
dans la chambre centrale comme illustré.
Vérifiez que la gélule est correctement placée dans le
compartiment.
4. Fermez l’embout buccal jusqu’à ce que vous entendiez
un clic.
5. Tenez l’inhalateur avec l’embout buccal vers le haut et
enfoncez complètement le bouton d’une seule pression,
puis relâchez le bouton. Ceci perfore la gélule et libère
le médicament lorsque vous inspirez.
6. Tenez le Vertical-Haler ® loin de votre bouche et expirez
à fond pour vider l’air de vos poumons.
Ne soufflez jamais dans l’inhalateur.
7. Placez l’embout buccal dans votre bouche et gardez
votre tête droite. Refermez fermement les lèvres autour
de l’embout buccal. Ne poussez pas sur le bouton.
Inhalez rapidement et le plus profondément possible
jusqu’à remplir vos poumons. Durant l’inhalation, vous
entendrez ou sentirez la gélule vibrer.
Retenez votre respiration aussi longtemps que vous le
pouvez et en même temps ôtez le Vertical-Haler ® de
votre bouche. Reprenez une respiration normale.
Répétez une fois les étapes 6 et 7, ce qui videra
totalement la gélule de son contenu.
8. Après utilisation, ouvrez l’embout buccal et tenez
l’inhalateur vers le bas pour retirer la gélule du
compartiment.
Refermez l’embout buccal et remettez le capuchon. Cela
permettra de le garder propre et sec.
Jetez le Vertical-Haler ® 6 mois après sa première
utilisation.
Instruction de nettoyage
Nettoyez le Vertical-Haler® une fois par mois. Ouvrez le capuchon et l’embout buccal. Rincez
complètement l’inhalateur à l’eau chaude pour enlever toute poudre restante. Séchez-le soigneusement
en absorbant l’excès d’eau sur une serviette en papier puis laissez sécher à l’air, en laissant l’embout
buccal et le capuchon ouverts.
Cette opération de séchage à l’air prend 24 heures, nettoyez-le donc immédiatement après l’avoir
utilisé et il sera prêt pour votre dose suivante. Si nécessaire, nettoyez la surface externe de l’embout
buccal avec un chiffon humide mais non mouillé.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou à
l'atropine ou ses dérivés, tels qu’ipratropium ou oxitropium.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Le bromure de tiotropium, traitement bronchodilatateur d’entretien à une prise par jour, ne doit pas
être utilisé comme traitement initial des épisodes aigus de bronchospasme, c'est-à-dire pas en
traitement de secours.
Des réactions d'hypersensibilité immédiate peuvent apparaître après l'administration de bromure de
tiotropium sous forme de poudre pour inhalation.
Compte tenu de son action anticholinergique, le bromure de tiotropium doit être utilisé avec prudence
en cas de glaucome à angle fermé, d'hyperplasie de la prostate ou d'obstruction du col de la vessie
(voir rubrique 4.8).
Les médicaments administrés par inhalation sont susceptibles de déclencher un bronchospasme dû à la
voie d’administration.
Le tiotropium doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant eu un infarctus du myocarde au
cours des six derniers mois, ou une arythmie cardiaque instable ou engageant le pronostic vital ou une
arythmie cardiaque nécessitant une intervention ou un changement de thérapie au cours de l’année
précédente ; ou chez les patients ayant été hospitalisés pour une insuffisance cardiaque (NYHA classe
III ou IV) au cours de l’année précédente. Ces patients ont été exclus des essais cliniques et ces
conditions peuvent être affectées par le mécanisme d’action des anticholinergiques.
Etant donné que les concentrations plasmatiques augmentent avec une diminution de la fonction rénale
chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine ≤ 50
ml/min), le bromure de tiotropium ne doit être utilisé que si le bénéfice attendu dépasse le risque
potentiel. A ce jour, il n'y a pas d'expérience à long terme chez les patients souffrant d'insuffisance
rénale sévère (voir rubrique 5.2.).
Les patients devront être mis en garde contre les conséquences d'un contact de la poudre avec les yeux,
telles que: déclenchement ou aggravation d'un glaucome à angle fermé, douleur ou gêne oculaire, flou
visuel passager, halos ou images colorées associés à une rougeur oculaire due à une congestion des
conjonctives et un oedème de la cornée. Si une combinaison quelconque de ces symptômes oculaires
apparaissait, les patients devraient interrompre immédiatement l'utilisation du bromure de tiotropium
et consulter immédiatement un médecin.
La sécheresse buccale, telle qu'observée avec les traitements anticholinergiques, peut à long terme être
associée à des caries dentaires.
La posologie du bromure de tiotropium ne doit pas être supérieure à une prise par jour (voir rubrique
4.9.).
Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit
total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires
rares) ne doivent pas prendre ce médicament. L’excipient lactose monohydrate peut contenir des
petites quantités de protéine de lait qui peuvent entraîner des réactions allergiques.
Afin d’assurer une administration correcte du médicament, le patient doit être formé à l’utilisation de
l’inhalateur par un médecin ou autre professionnel de la santé.
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Bien qu'aucune étude formelle concernant les interactions médicamenteuses n'ait été effectuée, le
bromure de tiotropium sous forme de poudre pour inhalation a été utilisé en même temps que d'autres
médicaments sans preuve clinique d'interactions médicamenteuses. Ces médicaments incluaient des
bronchodilatateurs sympathomimétiques, des méthylxanthines, des corticoïdes oraux et inhalés,
couramment utilisés dans le traitement de la BPCO.
L’utilisation des LABA ou des CSI n’a pas été jugée comme modifiant l’exposition au tiotropium.
La co-administration de bromure de tiotropium et d'autres médicaments anticholinergiques n'a pas été
étudiée et n’est donc pas recommandée.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il existe des données très limitées sur l’utilisation du tiotropium chez la femme enceinte. Les études
effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la
reproduction à des doses cliniques significatives (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est
préférable d’éviter l’utilisation de Tiotraxa pendant la grossesse.
Allaitement
Il n'a pas été établi si le bromure de tiotropium est excrété dans le lait maternel. Malgré des études
effectuées chez les rongeurs ayant démontré que le bromure de tiotropium était excrété dans le lait
maternel uniquement en petites quantités, l'utilisation de Tiotraxa n'est pas recommandée au cours de
l'allaitement. Le bromure de tiotropium est une substance à longue durée d'action. La décision de
poursuivre ou d'interrompre l'allaitement ou le traitement par Tiotraxa doit être prise en tenant compte
du bénéfice de l'allaitement chez l'enfant et du bénéfice du traitement par Tiotraxa chez la femme.
Fertilité
Aucune donnée clinique sur la fertilité n’est disponible pour le tiotropium. Une étude non-clinique
effectuée avec du tiotropium n’a pas montré d’effets indésirables sur la fertilité (voir rubrique 5.3).
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucune étude des effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été
effectuée. La survenue d'étourdissements, d'une vision trouble ou de céphalées peut influencer
l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Un grand nombre des événements indésirables mentionnés peuvent être attribués à l'action
anticholinergique de Tiotraxa.
Tableau résumé des effets indésirables
Les fréquences attribuées aux effets indésirables dont la liste figure ci-dessous sont basées sur les taux
d'incidence bruts des réactions médicamenteuses indésirables (c'est-à-dire des événements attribués au
tiotropium) observées dans le groupe du tiotropium (9.647 patients) et survenues au cours de 28 études
cliniques groupées, contrôlées versus placebo, pendant des périodes de traitement comprises entre 4
semaines et 4 ans.
La fréquence est définie selon la convention en matière de fréquence comme suit : Très fréquent (≥
1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1.000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10.000 à < 1/1.000) ;
très rare (< 1/10.000) ; non déterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données cliniques
disponibles).
Système classe organe / Terme MedDRA recommandé Fréquence
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Déshydratation Non déterminée
Affections du système nerveux
Etourdissements Peu fréquents
Céphalées Peu fréquentes
Troubles du goût Peu fréquents
Insomnie Rare
Affections oculaires
Vision trouble Peu fréquente
Glaucome Rare
Augmentation de la pression intraoculaire Rare
Affections cardiaques
Fibrillation auriculaire Peu fréquente
Tachycardie supraventriculaire Rare
Tachycardie Rare
Palpitations Rare
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Pharyngite Peu fréquente
Dysphonie Peu fréquente
Toux Peu fréquente
Bronchospasme Rare
Epistaxis Rare
Laryngite Rare
Sinusite Rare
Affections gastro-intestinales
Sécheresse buccale Fréquente
Reflux gastro-oesophagien Peu fréquent
Constipation Peu fréquente
Candidose oropharyngée Peu fréquente
Obstruction intestinale, y compris iléus paralytique Rare
Gingivite Rare
Glossite Rare
Dysphagie Rare
Stomatite Rare
Nausée Rare
Caries dentaires Non déterminée
Affections de la peau et du tissu sous-cutané, affections du
système immunitaire
Eruption cutanée Peu fréquente
Urticaire Rare
Prurit Rare
Hypersensibilité (y compris réactions d'hypersensibilité Rare
immédiate)
Oedème de Quincke Rare
Réaction anaphylactique Non déterminée
Infection de la peau, ulcère de la peau Non déterminée
Sécheresse de la peau Non déterminée
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Gonflement articulaire Non déterminée
Affections du rein et des voies urinaires
Dysurie Peu fréquente
Rétention urinaire Peu fréquente
Infection du tractus urinaire Rare
Description d’effets indésirables sélectionnés
Dans les essais cliniques contrôlés, les effets indésirables fréquemment observés ont été des effets
indésirables de type anticholinergique comme la sécheresse buccale qui est survenue chez
approximativement 4% des patients.
Dans 28 essais cliniques, la sécheresse buccale a été à l'origine de 18 arrêts de traitement parmi les 9.647
patients traités par le tiotropium (soit 0,2 % des patients traités).
Les effets indésirables graves généralement attribués aux effets anticholinergiques comprennent le
glaucome, la constipation et l'obstruction intestinale, y compris l’iléus paralytique, ainsi que la rétention
urinaire.
Autres populations particulières
L'incidence des effets anticholinergiques peut augmenter avec l'âge.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration :
Belgique
Agence fédérale des médicaments et des produits de santé
[Link]
Division Vigilance
Site internet: [Link]
e-mail: adr@[Link]
Luxembourg
Centre Régional de Pharmacovigilance de Nancy ou Division de la pharmacie et des médicaments de
la Direction de la santé
Site internet : [Link]/pharmacovigilance
4.9 Surdosage
L'administration de doses élevées de bromure de tiotropium peut déclencher l'apparition de signes et
symptômes anticholinergiques.
Cependant, l'inhalation d'une dose unique jusqu’à 340 microgrammes de bromure de tiotropium n'a été
suivie d'aucun effet indésirable anticholinergique systémique chez des volontaires sains. En outre,
aucun effet indésirable significatif, à part la sécheresse buccale, n'a été observé après 7 jours
d'administration de doses de bromure de tiotropium jusqu'à 170 microgrammes chez des volontaires
sains. On n'a observé aucun effet indésirable significatif dans une étude avec doses multiples réalisée
chez des patients atteints de BPCO, recevant des doses journalières maximales de 43 microgrammes
de bromure de tiotropium pendant 4 semaines.
En cas d'ingestion accidentelle de gélules de bromure de tiotropium, l'intoxication aiguë est
improbable en raison de la faible biodisponibilité orale.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: Autres médicaments pour les syndromes obstructifs des voies
aériennes par inhalation, anticholinergiques
Code ATC: R03B B04
Mécanisme d’action
Le bromure de tiotropium est un antagoniste spécifique des récepteurs muscariniques, à longue durée
d'action, souvent désigné en médecine clinique par l'appellation "anticholinergique". En se fixant aux
récepteurs muscariniques des muscles lisses des bronches, le bromure de tiotropium inhibe les effets
cholinergiques (bronchoconstriction) de l'acétylcholine, libérée à partir des terminaisons nerveuses
parasympathiques. Il possède une affinité similaire pour les sous-types de récepteurs muscariniques
M1 à M5. Dans les voies aériennes, le bromure de tiotropium inhibe de façon réversible et compétitive
les récepteurs M3, ce qui se traduit par une relaxation. L'effet est dose-dépendant et dure plus de 24
heures. La longue durée d'action est probablement due à la dissociation très lente des récepteurs M3, la
demi-vie de dissociation étant significativement plus longue que celle observée avec l’ipratropium.
Anticholinergique N-quaternaire, le bromure de tiotropium présente une (broncho-) sélectivité locale
lorsqu'il est administré par inhalation; dès lors, sa marge thérapeutique est acceptable avant que des
effets anticholinergiques systémiques n'apparaissent.
Effets pharmacodynamiques
La bronchodilatation est principalement due à un effet local (sur les voies aériennes) et non pas à un
effet systémique. La dissociation des récepteurs M2 est plus rapide que celle des récepteurs M3, ce qui
a révélé, dans les études fonctionnelles in vitro, une sélectivité supérieure (contrôlée de façon
cinétique) pour les sous-types de récepteurs de type M3 par rapport à M2. Cette forte puissance de
liaison et la lente dissociation des récepteurs expliquent cliniquement une bronchodilatation
significative et de longue durée chez les patients atteints de BPCO.
Electrophysiologie cardiaque
Électrophysiologie: Lors d’une étude spécifique de l’intervalle électrocardiographique QT chez 53
volontaires sains, le bromure de tiotropium administré à raison de 18 microgrammes et 54
microgrammes (soit trois fois la dose thérapeutique) pendant 12 jours n’a pas significativement
prolongé cet intervalle.
Efficacité et sécurité clinique
Le programme de développement clinique comprend quatre études d’un an et deux de 6 mois, toutes
randomisées et en double aveugle, portant sur un total de 2663 patients, dont 1308 ont reçu le bromure
de tiotropium. Parmi les études d'un an, deux ont été contrôlées contre placebo et deux comportaient
un témoin actif (ipratropium), alors que les deux études de 6 mois étaient contrôlées contre salmétérol
et placebo. Ces études ont inclus des mesures de la fonction pulmonaire et de paramètres cliniques tels
que dyspnée, exacerbations et qualité de vie en rapport avec l'état de santé.
Fonction pulmonaire
Le bromure de tiotropium en dose unique journalière a permis d'obtenir une amélioration significative
de la fonction pulmonaire [volume expiratoire maximal forcé en une seconde (VEMS) et capacité
vitale forcée (CVF)] dans les 30 minutes suivant la première dose et se maintenant pendant 24 heures.
L'état d'équilibre pharmacodynamique a été atteint en une semaine, une bronchodilatation majeure
étant observée dès le troisième jour. Les mesures effectuées quotidiennement par le patient ont montré
que le bromure de tiotropium a significativement amélioré le DEP (débit expiratoire de pointe) du
matin et du soir. Les effets bronchodilatateurs du bromure de tiotropium se sont maintenus pendant
l'année complète d'administration sans épuisement de l'effet.
Une étude clinique randomisée, contrôlée contre placebo, réalisée chez 105 patients atteints de BPCO,
a démontré le maintien de la bronchodilatation pendant la totalité de l'intervalle de 24 heures entre
deux prises, comparativement au placebo, quel que soit le moment de l'administration, le matin ou le
soir.
Etudes cliniques (jusqu’à 12 mois)
Dyspnée, tolérance à l’effort
Le bromure de tiotropium a significativement amélioré la dyspnée (mesurée d'après l'indice de
dyspnée transitionnel), cette amélioration se maintenant sur toute la période de traitement.
L’impact de l’amélioration de la dyspnée sur la tolérance à l'effort a été étudié dans deux essais
cliniques randomisés, en double aveugle, contrôlés par placebo chez 433 patients atteints de BPCO
modérée à sévère. Lors de ces essais, un traitement de 6 semaines avec le bromure de tiotropium a
significativement amélioré le temps d’endurance au cours d’un exercice standardisé sur
cycloergomètre à 75% de la puissance maximale, de 19,7% (essai A) et de 28,3% (essai B) en
comparaison au placebo.
Qualité de vie
Lors d’un essai clinique randomisé, en double aveugle et contre placebo de 9 mois chez 492 patients,
le bromure de tiotropium a amélioré la qualité de vie liée à la santé telle que déterminée par le score
total du questionnaire respiratoire du Saint George’s Hospital (SGRQ). La proportion des patients
traités par le bromure de tiotropium chez lesquels le score total de ce questionnaire s’est cliniquement
amélioré (plus de 4 unités) était de 10,9% plus importante que le placebo (59, 1% dans le groupe
bromure de tiotropium contre 48,2% dans le groupe placebo (p=0,029)). La différence moyenne entre
les groupes a été de 4,19 unités (p=0,001 ; intervalle de confiance: 1,69 – 6,68). L'amélioration des
sous domaines du score SGRQ était de 8,19 unités pour "symptômes", 3,91 unités pour "activité" et
3,61 unités pour "impact sur la vie quotidienne". L'amélioration de chacun de ces sous domaines était
statistiquement significative.
Exacerbations de BPCO
Dans un essai clinique randomisé, en double aveugle, contrôlé versus placebo chez 1829 patients
atteints de BPCO modérée à très sévère, le bromure de tiotropium a réduit de façon statistiquement
significative la proportion de patients présentant des exacerbations de BPCO (de 32,2% à 27,8%) et
réduit de façon statistiquement significative le nombre d’exacerbations de 19% (de 1,05 à 0,85
exacerbations par patient par an). De plus, 7,0% des patients du groupe bromure de tiotropium contre
9,5% des patients du groupe placebo ont été hospitalisés pour une exacerbation de BPCO (p = 0,056).
Le nombre d’hospitalisations dues à la BPCO a été réduit de 30% (de 0,25 à 0,18 par patient par an).
Un essai de 1 an, randomisé, en double aveugle, double placebo, en groupe parallèle, a comparé l’effet
d’un traitement avec le bromure de tiotropium 18 microgrammes une fois par jour à celui de
salmétérol 50 microgrammes en inhalateur doseur pressurisé deux fois par jour sur la survenue
d’exacerbations modérées et sévères chez 7.376 patients atteints de BPCO et ayant des antécédents
d’exacerbations durant l’année précédente.
Tableau 1: Résumé des critères d’évaluation des exacerbations
Critères d’évaluation Tiotropium Salmétérol Risque Valeur de p
18 microgrammes 50 microgrammes (95% IC)
(Handihaler ® ) 1 (HFA pMDI)
N = 3.707 N = 3.669
Délai (jours) de 187 145 0,83 <0,001
survenue de la (0,77-0,90)
première
exacerbation†
Délai de survenue de - - 0,72 <0,001
la première (0,61-0,85)
exacerbation sévère
(nécessitant une
hospitalisation)§
Patients avec ≥1 1.277 (34,4) 1.414 (38,5) 0,90 <0,001
exacerbation, n (%)* (0,85-0,95)
Patients avec ≥ 1 262 (7,1) 336 (9,2) 0,77 <0,001
exacerbation sévère (0,66-0,89)
(nécessitant une
hospitalisation), n
(%)*
† Le délai (en jours) se réfère au 1er quartile de patients. Le délai a été analysé en utilisant le modèle de régression à effet
proportionnel (Cox) avec comme covariables le centre (regroupé) et le traitement ; le risque se réfère au hazard ratio.
§ Le délai a été analysé en utilisant le modèle de régression à effet proportionnel (Cox) avec comme covariables le centre
(regroupé) et le traitement ; le risque se réfère au hazard ratio. Le délai (en jours) pour le 1er quartile de patients ne peut pas
être calculé du fait d’un nombre de patients avec une exacerbation sévère trop faible.
* Le nombre de patients avec des événements a été analysé par le test de Cochran-Mantel-Haenszel, stratifié par centre
regroupé ; le risque fait référence au hazard ratio.
1 Tiotropium Handihaler 18 microgrammes poudre pour inhalation libère 10 microgrammes.
En comparaison au salmétérol, le délai de survenue de la première exacerbation a été augmenté avec le
bromure de tiotropium (187 jours versus 145 jours), avec une réduction du risque de survenue de 17%
(Hazard ratio=0,83 ; Intervalle de confiance (IC) à 95% : 0,77 à 0,90 ; p<0,001). Le bromure de
tiotropium a également augmenté le délai de survenue de la première exacerbation sévère (nécessitant
une hospitalisation) (Hazard ratio =0,72 ; IC 95% : 0,61 à 0,85 ; p<0,001).
Etudes à long terme (plus d’un an, jusqu’à 4 ans)
Dans un essai clinique de 4 ans, randomisé, en double aveugle, contrôlé versus placebo chez 5993
patients randomisés (3006 dans le groupe placebo et 2987 dans le groupe bromure de tiotropium),
l’amélioration du VEMS par rapport au placebo est restée constante tout au long de la période d’étude
de 4 ans. Une plus grande proportion de patients ont pris au moins 45 mois de traitement dans le
groupe bromure de tiotropium par rapport au groupe placebo (63,8% vs. 55,4%, p<0,001). Le taux
annuel de déclin du VEMS comparé au placebo a été similaire entre le bromure de tiotropium et le
placebo. Pendant la période de traitement, il a été retrouvé une réduction du risque de mortalité de
l’ordre de 16%. L’incidence de la mortalité a été de 4,79 pour 100 patients-années dans le groupe
placebo vs. 4,10 pour 100 patients-années dans le groupe tiotropium (hazard ratio (tiotropium/placebo)
= 0,84, intervalle de confiance à 95% : 0,73 – 0,97). Avec le traitement par tiotropium, la survenue de
cas d’insuffisances respiratoires (déclarés en tant qu’événements indésirables) a été plus faible par
rapport au groupe placebo de 19% (2,09 versus 1,68 cas pour 100 patients-années, risque relatif
(tiotropium/placebo) =0,81, intervalle de confiance à 95% : 0,65 – 0,999).
Etude du tiotropium contrôlée par une substance active
Une étude à long terme à grande échelle, randomisée, en double aveugle, contrôlée par une substance
active et avec une période d’observation de 3 ans, a été réalisée afin de comparer l’efficacité et la
sécurité du bromure de tiotropium poudre à inhaler et du bromure de tiotropium solution à inhaler
(5694 patients recevant du bromure de tiotropium poudre à inhaler; 5711 patients recevant du bromure
de tiotropium solution à inhaler). Les critères principaux d’évaluation ont été le délai de survenue de la
première exacerbation de BPCO, le délai de survenue du décès toutes causes confondues et dans une
sous-étude (906 patients) le VEMS résiduel (pré-dose).
Le délai avant la première exacerbation de BPCO a été numériquement similaire au cours de l’étude
entre le bromure de tiotropium poudre à inhaler et le bromure de tiotropium solution à inhaler (risque
relatif (bromure de tiotropium poudre à inhaler / bromure de tiotropium solution à inhaler) de 1.02
avec un IC à 95% : 0,97 à 1,08). Le nombre médian de jours avant la première exacerbation a été de
719 jours pour le bromure de tiotropium poudre à inhaler et de 756 jours pour le bromure de
tiotropium solution à inhaler.
L’effet bronchodilatateur du bromure de tiotropium poudre à inhaler a été maintenu pendant 120
semaines, et a été similaire à celui du bromure de tiotropium solution à inhaler. La différence moyenne
du VEMS résiduel pour le bromure de tiotropium poudre à inhaler versus le bromure de tiotropium
solution à inhaler a été de 0.010L (IC à 95% : -0,018 à 0,038 ml).
Dans l’étude clinique post-commercialisation comparant le bromure de tiotropium solution à inhaler et
le bromure de tiotropium poudre à inhaler, la mortalité toutes causes (incluant le suivi du statut vital) a
été similaire (risque relatif bromure de tiotropium poudre à inhaler / bromure de tiotropium solution à
inhaler de 1,04 avec un IC à 95% : 0,91 à 1,19).
Population pédiatrique
L’agence européenne du médicament a donné une exemption concernant l’obligation de fournir des
résultats d’études réalisées avec le bromure de tiotropium dans tous les sous-groupes de la population
pédiatrique atteints de BPCO et de mucoviscidose (voir rubrique 4.2 sur l’utilisation pédiatrique).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
a) Généralités
Le bromure de tiotropium est un ammonium quaternaire non chiral, peu soluble dans l'eau, administré
par inhalation de poudre sèche. Après inhalation, la majorité de la dose délivrée s'accumule
généralement dans le système digestif et, dans une moindre mesure, dans l'organe cible, c'est-à-dire le
poumon. De nombreux résultats pharmacocinétiques décrits dans les paragraphes suivants ont été
obtenus avec des doses plus élevées que celles recommandées en clinique.
b) Caractéristiques générales du principe actif après administration de la spécialité
Absorption: après inhalation de poudre sèche chez de jeunes volontaires sains, la biodisponibilité
absolue est de 19,5%, ce qui suggère que la fraction atteignant le poumon présente une
biodisponibilité élevée. La biodisponibilité absolue des solutions orales de tiotropium est de 2 à 3%.
Les concentrations plasmatiques maximales de tiotropium ont été observées 5-7 minutes après
l'inhalation. À l’équilibre, les concentrations plasmatiques maximales de tiotropium chez les patients
souffrant de BPCO ont été de 12,9 pg/ml et ont diminué rapidement selon un modèle à compartiments
multiples. Les concentrations plasmatiques minimales à l’équilibre ont été de 1,71 pg/ml.
Distribution: la liaison du bromure de tiotropium aux protéines plasmatiques est de 72 % et son
volume de distribution est de 32 l/kg. On ne connaît pas les concentrations pulmonaires locales, mais
le mode d'administration laisse penser qu'elles sont beaucoup plus élevées. Les études chez le rat ont
montré que le bromure de tiotropium ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique de façon
significative.
Métabolisme: le métabolisme du bromure de tiotropium est faible. Chez de jeunes volontaires sains,
l'excrétion urinaire de la substance non métabolisée a atteint 74 % de la dose après une administration
intraveineuse. L'ester du bromure de tiotropium est clivé, de façon non enzymatique, en un dérivé
alcool (N-méthylscopine) et un dérivé acide (acide dithiénylglycolique), inactifs sur les récepteurs
muscariniques. Les études réalisées in vitro sur des microsomes hépatiques et des hépatocytes
d'origine humaine montrent qu'une petite partie supplémentaire (< 20% de la dose administrée par voie
intraveineuse) est métabolisée par une réaction d'oxydation sous la dépendance du cytochrome P450
(CYP) puis par conjugaison avec le glutathion, donnant naissance à une série de métabolites de phase
II.
Les études in vitro effectuées sur des microsomes hépatiques révèlent que la voie enzymatique peut
être inhibée par les inhibiteurs du CYP 2D6 (et 3A4), la quinidine, le kétoconazole et le gestodène.
Les iso-enzymes CYP 2D6 et 3A4 sont donc impliquées dans la voie métabolique responsable de
l'élimination d'une petite partie de la dose. Même à des concentrations supra-thérapeutiques, le
bromure de tiotropium n'inhibe pas les iso-enzymes CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A
dans les microsomes hépatiques d'origine humaine.
Elimination: la demi-vie effective du tiotropium est comprise entre 27 et 45 heures chez les patients
atteints de BPCO. La clairance totale a été de 880 ml/min après une dose intraveineuse chez de jeunes
volontaires sains. Le tiotropium administré par voie intraveineuse est essentiellement éliminé par voie
urinaire sous forme inchangée (74%). Après inhalation de la poudre à l’état d’équilibre par des
patients atteints de BPCO, 7% (1,3 μg) est excrété sous forme inchangée par voie urinaire dans les
24h, le reste correspondant principalement à du produit non absorbé au niveau digestif et éliminé par
voie fécale. La clairance rénale de tiotropium est supérieure à la clairance de la créatinine, ce qui
indique une sécrétion urinaire. Après inhalation chronique une fois par jour chez des patients souffrant
de BPCO, l'état d'équilibre pharmacocinétique a été atteint au 7ème jour, sans accumulation par la suite.
Linéarité/non-linéarité : le tiotropium présente des propriétés pharmacocinétiques linéaires dans
l’intervalle thérapeutique quelle que soit la formulation.
c) Caractéristiques dans des populations particulières :
Sujet âgé : comme on peut s'y attendre avec tous les médicaments principalement excrétés par voie
rénale, la clairance rénale de tiotropium diminue avec l'âge (365 ml/min chez des sujets atteints de
BPCO de moins de 65 ans contre 271 ml/min chez des patients atteints de BPCO âgés de 65 ans ou
plus). Cela n’a pas entraîné une augmentation des valeurs de l’AUC0-6,ss ou de la Cmax,ss.
Insuffisance rénale : Après inhalation de la dose quotidienne de tiotropium à l’état d’équilibre chez
des patients atteints de BPCO, une insuffisance rénale légère (CLCR 50-80 ml/min) a entraîné des
valeurs d’AUC0-6,ss légèrement supérieures (de 1,8 à 30%) et des valeurs de Cmax,ss similaires par
rapport aux patients présentant une fonction rénale normale (CLCR > 80 ml/min). Chez les patients
atteints de BPCO et présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (CLCR <50 ml/min),
l'administration intraveineuse de tiotropium a entraîné le doublement de l’exposition totale
(augmentation de 82% de l’AUC0-4h et de 52% de la C max ) par rapport aux patients présentant une
insuffisance rénale normale, ce qui a été confirmé par la mesure des concentrations plasmatiques après
inhalation sous forme de poudre sèche.
Insuffisance hépatique : l'insuffisance hépatique ne devrait pas avoir d'influence notable sur la
pharmacocinétique de tiotropium, dans la mesure où il est essentiellement éliminé par voie rénale
(74% chez le jeune volontaire sain) et métabolisé par simple clivage non enzymatique des liaisons
esters en produits pharmacologiquement inactifs.
Patients japonais atteints de BPCO : dans une comparaison croisée d’études, les concentrations
plasmatiques maximales moyennes de tiotropium 10 minutes après l’administration à l’état d’équilibre
étaient de 20% à 70% supérieures chez les patients japonais atteints de BPCO par rapport aux patients
caucasiens après inhalation de tiotropium, mais aucun signal d’une mortalité supérieure ou d’un risque
cardiaque augmenté n’a été détecté chez les patients japonais. Les données pharmacocinétiques
disponibles pour les autres races ou origines ethniques sont insuffisantes.
Pédiatrie : voir rubrique 4.2.
d) Relation(s) entre paramètres pharmacocinétiques et paramètres pharmacodynamiques
Il n'existe aucune relation directe entre la pharmacocinétique et la pharmacodynamique.
5.3 Données de sécurité précliniques
De nombreux effets observés dans les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de
toxicité en administration répétée et des fonctions de reproduction peuvent s'expliquer par les
propriétés anticholinergiques du bromure de tiotropium. Chez l'animal, on a ainsi observé une
diminution de la consommation de nourriture, une réduction de la prise de poids, de la sécheresse
buccale et nasale, une réduction de la sécrétion de larmes et de salives, de la mydriase et une
augmentation du rythme cardiaque. D'autres effets notables ont été enregistrés lors des études de
toxicité en administration répétée : légère irritation du tractus respiratoire chez le rat et la souris, se
manifestant par une rhinite et des altérations de l'épithélium de la cavité nasale et du larynx, et
prostatite avec dépôts de substances de type protéinique et lithiases dans la vessie chez le rat.
On a observé des effets délétères sur la gestation, le développement embryo-foetal, la parturition ou le
développement post-natal qu'à des doses toxiques pour les mères. Le bromure de tiotropium n'a pas
induit d'effets tératogènes chez le rat et le lapin. Dans une étude générale sur la reproduction et la
fertilité des rats, aucun effet indésirable sur la fertilité ou le comportement pour l’accouplement n’a été
observé chez les parents traités et leur descendance, quel que soit le dosage.
Les effets sur l'appareil respiratoire (irritation) et uro-génitale (prostatite), ainsi que des effets délétères
sur la reproduction ont été observés après administration locale ou systémique de doses cinq fois
supérieures à la dose thérapeutique. Les études de génotoxicité et de carcinogenèse n’ont pas révélé de
risque particulier pour l’homme.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Contenu de la gélule : Lactose monohydrate et lactose (qui contiennent des protéines de lait)
Enveloppe de la gélule : Hypromellose
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
4 ans
Jeter le dispositif Vertical-Haler® 6 mois après sa première utilisation.
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver dans l’emballage d’origine (flacon dans son sachet en aluminium) à l’abri de l’humidité et
de la lumière.
Après ouverture du sachet, conservez le flacon soigneusement fermé à l’abri de l’humidité et de la
lumière. Utilisez les gélules dans les 60 jours.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon PEHD fermé par un bouchon à vis en polypropylène contenant un dessicant intégré. Chaque
flacon contient 30 gélules et est fourni dans une boîte contenant un inhalateur composé de pièces en
plastique.
Le flacon est conservé dans un sachet en aluminium laminé (polyéthylène-aluminium-polyéthylène
téréphtalate) avant d’être placé dans une boîte en carton.
Dispositif d’inhalation d’une dose unique (Vertical-Haler ® ): l’inhalateur est composé d’une partie
principale blanche faite à partir d'acrylonitrile butadiène styrène, les boutons-poussoirs bleus peuvent
être fabriqués à partir d'acrylonitrile butadiène styrène ou de styrène acrylonitrile et de copolymère de
styrène butadiène. Le capuchon transparent bleu clair peut être en acrylonitrile butadiène styrène ou en
polypropylène. Les aiguilles et les ressorts sont en acier inoxydable.
Une boîte contenant 30 gélules (un flacon dans un sachet en aluminium) et un Vertical-Haler® .
Une boîte contenant 60 gélules (deux flacons emballés individuellement dans un sachet en aluminium)
et un Vertical-Haler® .
Une boîte contenant 90 gélules (trois flacons emballés individuellement dans un sachet en aluminium)
et un Vertical-Haler® .
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Laboratoires SMB S.A.
Rue de la Pastorale 26-28
1080 Bruxelles
Belgique
Tél. +32 2 411 48 28
8. NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
BE662530
LU : 2024070186
• 0963707 (30), 0963711 (60), 0963724 (90)
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation: 26/04/2024
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
03/2025
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’AFMPS:
[Link]