LA VÉRITABLE HISTOIRE DE LA DÉCOUVERTE

DE L’INSULINE

par Martin BUYSSCHAERT (1), Alejandra DE LEIVA-PÉREZ (2)

et Alberto DE LEIVA-HIDALGO (2-4)
(Bruxelles, Belgique - Barcelone, Espagne)

Le but de l’article est de revisiter l’histoire de la découverte de l’insuline, attribuée

n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n

« officiellement » à F.G. Banting et Ch. Best. La première administration chez l’homme de

l’extrait pancréatique appelé « insuline » fut en effet effectuée par ces chercheurs canadiens en
janvier 1922 à Toronto. En réalité, l’histoire n’a sacralisé que ces deux noms, alors que d’autres,
au Canada et en Europe, ont aussi contribué de manière déterminante à cette découverte
fabuleuse. Dans ce contexte, nous souhaitons décrire le rôle essentiel et l’impact majeur des
travaux de ces autres chercheurs, au Canada (J.J.R. Macleod- qui a partagé le prix Nobel en
1923 avec F. Banting - et J.B. Collip) et en Europe (en particulier M.E. Gley en France,
G.  Zuelzer en Allemagne et N. Paulescu en France et en Roumanie). Ce sont cependant ces trois
derniers, pionniers européens, qui ont montré en précurseurs, plusieurs années avant l’équipe
canadienne, que l’injection à des chiens pancréatectomisés diabétiques ou à des patients
diabétiques d’extraits pancréatiques animaux amendait les symptômes du diabète et normalisait
la glycosurie, postulant - et validant - ainsi la présence dans leur extrait de l’hormone
antidiabétique qui sera appelée acomatol ou pancréine - avant l’islétine et l’ insuline. L’existence
de cette hormone avait d’ailleurs déjà été évoquée dès 1889 par O. Minkowski et d’autres
brillants physiologistes. Cela étant, par-delà les querelles de priorité, cette découverte
fondamentale – et nous en décrirons les jalons – a permis de sauver dès le début du 20e siècle
des millions de vie. C’est in fine l’essentiel.

Mots-clés : Diabète sucré, pancréas, découverte de l’insuline, Canada, Europe, prix Nobel, pionniers.

INTRODUCTION

Ces précurseurs qui ont dessiné les contours

Le diabète sucré ou, mieux, les symptômes du diabète sucré, sont connus depuis l’Anti-
quité, comme l’illustre un parchemin égyptien (dit papyrus de [Link]) remontant à
1550 av. J.-C. et retrouvé en 1872 dans un sarcophage à Louxor. D’autres textes très anciens
(1000-500 av. J.-C.) d’origine hindoue ou chinoise ou quelques écrits au début de notre ère
comme ceux d’Arétée de Cappadoce en Grèce (90-150) ou d’Avicenne en Perse (980-1037)
(dans son célèbre Canon) font également état, avec minutie, d’observations cliniques de
« diabète » essentiellement à portée séméiologique (1).
Ce n’est qu’au 19e siècle que seront publiés les premiers travaux de valeur permettant une
réelle avancée physiopathologique dans le champ de nos connaissances. Avec, entre autres,

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les études de Claude Bernard (1813-1878) à Paris sur le « milieu intérieur » ou celles en 1869
de Paul Langerhans (1847-1888) à Berlin et Freiburg qui identifie dans le pancréas des amas
cellulaires « distincts du tissu acinaire » dont la fonction exacte reste encore ignorée – ils
seront ultérieurement (24 ans plus tard) appelés « ilôts de Langerhans » (2, 3). En parallèle,
le diabète fait aussi l’objet de recherches cliniques avec en pionniers E. Lancereaux (1829-
1910) à Paris qui publie en 1880 un article comparant les diabètes « maigre » et « gras » et
A. Bouchardat (1806-1886), un des pères fondateurs de la diabétologie en France, observant
dans ce contexte qu’une perte pondérale améliorait le diabète de sujets obèses (4, 5). Il faut
cependant attendre la fin de ce 19e siècle pour démontrer de manière péremptoire l’origine
pancréatique du diabète dit « maigre ». C’est l’opus magistral d’O. Minkowski (1858-1931) à
Strasbourg et de Ch. E. Hedon (1863-1933) à Montpellier qui observent dès 1889 que l’abla-
tion totale du pancréas chez le chien provoque rapidement polyurie, polydipsie et glycosurie
intense avec perte de poids et, à terme, décès de l’animal. A l’opposé, une autotransplanta-
tion d’un fragment de pancréas dans l’abdomen du chien fait « disparaitre » aussitôt ces
symptômes. Les auteurs de cette remarquable découverte concluent très rationnellement
que le pancréas contient une substance « mystérieuse » capable de corriger le diabète (6, 7,
8). E. Laguesse (1861-1927), Professeur à la Faculté de Médecine de Lille suggérera en 1893
que ce sont peut-être les « ilôts », décrits par P. Langerhans, qui sont la source de cette sécré-
tion interne - hélas encore alors non identifiée (9).

Hélas, de fait. Car en ce début de 20e siècle, le diabète « maigre » reste une maladie
mortelle. En quelques mois… Le seul traitement est la prescription d’un régime de « famine »
dit « diète absolue », mis au point aux États-Unis et recommandé à ses malades par le
Docteur F.M Allen (1879-1964). Il signifie pour un (jeune) patient une restriction calorique
drastique limitant l’apport à 300 kcal/j en phase d’acidocétose et à 1 200 kcal en période de
« croisière ». Cette approche thérapeutique permettait, certes, de retarder quelque peu l’évo-
lution (inexorable) de la maladie mais au prix d’une cachexie, d’une dégradation de l’état
général et d’une perte de la qualité de vie résiduelle (10, 11). Dans ce contexte mortifère, la
découverte de l’insuline en 1921 sera donc saluée, à juste titre, comme l’un des progrès les
plus extraordinaires de la médecine. Elle fait passer le diabète maigre d’une pathologie
aiguë rapidement fatale à une maladie chronique que l’évolution progressive des traite-
ments insuliniques permettra, avec le temps, de mieux en mieux maîtriser.

L’identité des chercheurs à qui revient le mérite de cette découverte fondamentale a

donné lieu à vifs débats et controverses (11-13). L’histoire a surtout sacralisé les noms de
deux chercheurs canadiens, Frédéric Banting et Charles Best. La lecture d’une littérature
récente sur le sujet suggère néanmoins que la réalité des faits est quelque peu différente
(14-17) … L’objectif de cet article est de revisiter, dans ses nuances, la saga fascinante de cette
découverte fabuleuse dont nous venons de célébrer officiellement le centième anniversaire.
La première partie de l’article sera consacrée à la version « officielle », c’est-à-dire au parcours
scientifique de l’équipe canadienne de F. Banting à Toronto, honoré par le Prix Nobel en
1923. La seconde partie – qui ne se veut en rien hagiographique – ciblera les recherches et
avancées dans ce domaine d’autres chercheurs, davantage restés dans l’ombre, dont l’origi-
nalité, l’impact physiopathologique et les dividendes thérapeutiques n’ont pas toujours été
(et ne sont toujours pas) reconnus par l’ensemble de la communauté médicale à l’aune de
leur valeur.

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LA VERSION CANADIENNE

Première partie : 1920-1922

Frédéric Banting, né en 1891 à Alliston (Ontario, Canada), était un chirurgien orthopé-
dique, diplômé en médecine en 1920, après des études à l’Université de Toronto, interrom-
pues en 1915 par son engagement dans l’armée canadienne sur les lignes de front de la
Première Guerre mondiale en France. Il sera blessé en 1918 à Cambrai par un éclat d’obus
dans le bras. Après avoir terminé ses études, il combine une pratique privée à London
(Ontario) avec un poste de conférencier à temps partiel à l’Université Western Ontario où
il est chargé d’un cours consacré au métabolisme des hydrates de carbone. C’est la lecture
d’un article rédigé par Mason Barron, Professeur à l’Université du Minnesota, dans le
Journal Surgery, Gynecology and Obstetrics (18) qui l’amène en 1920 à s’intéresser au diabète.
M. Barron décrivait dans sa publication qu’une lithiase pancréatique amenait une atrophie
des acinis sans lésion des îlots de Langerhans. Banting en conclut, très rationnellement,
qu’une ligature expérimentale des canaux excréteurs pancréatiques devrait ainsi permettre
d’isoler et d’identifier, au sein du broyat de la glande, ce produit de sécrétion interne
inconnu aux vertus antidiabétiques – dont l’existence avait déjà été évoquée en Europe par
d’autres chercheurs. Il expose cette idée - et le projet de recherche subséquent - en juillet
1920 au Professeur J.J.R. Macleod (natif d’Aberdeen en Ecosse), Directeur de l’Unité de
Physiologie à l’Université de Toronto (UT) et expert renommé du métabolisme des hydrates
de carbone. D’abord sceptique, Macleod finit par céder aux exigences du jeune orthopédiste
et lui fournit les moyens de mener à bien ses recherches, notamment un espace de travail et
des animaux de laboratoire (10 chiens). Il lui offre aussi l’aide d’un jeune étudiant, Charles
Best (1899-1978) qui fut d’abord Sergent dans l’armée canadienne avant d’obtenir un Bacca-
lauréat en Physiologie et Biochimie à l’âge de 22 ans. Le binôme F. Banting et C. Best est
ainsi constitué avant un voyage programmé de J.J.R. Macleod en Écosse où il séjournera
plusieurs mois.
Les premières expériences de Banting et Best sur les chiens diabétiques sont autant
d’échecs. Ce n’est guère étonnant sachant que ni l’un ni l’autre n’ont une compétence dans
le champ complexe de la recherche expérimentale. Aucun résultat vraiment significatif n’est
enregistré malgré de nombreuses tentatives (et de nombreux chiens) … Il faut attendre le
retour d’Europe le 21 septembre 1921 de Macleod pour rediscuter les protocoles et mettre
en place une recherche plus structurée et mieux construite. Ceci initiera rapidement
tensions et conflits entre les trois protagonistes, en particulier entre Banting et son mentor.
La nouvelle approche expérimentale portera cependant rapidement ses fruits. Ce que le
travail d’équipe des trois chercheurs met en évidence le 10 novembre 1921, c’est que l’injec-
tion à une chienne diabétique (Marjorie, « dog 33 ») d’un extrait pancréatique (EP) de veau
fœtal est associée à une réduction significative de ses glycémie et glycosurie. Banting et Best
postuleront – logiquement – que leur EP contient ce fameux principe antidiabétique qu’ils
appelleront islétine (et que Macleod appellera insuline en avril 1922, terme déjà utilisé dès
1909 par le physiologiste belge J. De Meyer (19) !). Banting présente ses résultats au Congrès
de la Société Américaine de Physiologie le 30 décembre 1921. Au vu de quelques difficultés
à répondre au cours de la discussion aux questions de l’assemblée, Macleod intervient pour
lui venir en aide, ce qui sera très mal vécu par l’orateur qui reprochera à son promoteur de
s’approprier l’originalité de son travail ! Dans ce contexte, la publication finale des résultats
sous le titre « The Internal Secretion of the Pancreas » dans le Journal of Laboratory and Clinical
Medicine le 5 février 1922 ne sera cosignée que par les seuls Banting et Best (20). Même si

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l’article contient de nombreuses erreurs (!), il est néanmoins pour le groupe de l’UT un
premier pas dans la conquête du saint Graal…
En décembre 1921, pour consolider et optimiser les premiers résultats observés chez
l’animal, Macleod invite à Toronto en année sabbatique un biochimiste d’excellence, J.B
Collip (1892-1925), Professeur à l’Université d’Alberta, avec comme mission principale de
tenter de « purifier » l’EP mis au point par Banting et Best et d’isoler l’islétine (21).
C’est le 11 janvier 1922 que Léonard Thompson, un jeune diabétique de type 1 âgé de
14  ans, reçoit par voie sous-cutanée des injections d’EP de bœuf mis au point par Banting
et Best. C’est le Docteur E. Jeffrey, interne dans le Département de Médecine Interne du
Toronto General Hospital dirigé par le Professeur Duncan A. Graham qui effectuera l’injec­
tion (7.5 ml de l’EP dans chaque fesse). C’est malheureusement un échec patent : il n’y a
guère de bénéfice clinique ou biologique constaté – et un abcès fessier se développe à l’en-
droit d’un des sites d’injection. La suite sera conditionnée par l’impact déterminant et le
génie de J.B. Collip. Il réussit le 19 janvier 1922 à « décontaminer » l’EP de Banting et Best
dans une solution d’alcool à 90 % et à précipiter et isoler ainsi « l’hormone antidiabétique ».
L’avancée est majeure ! C’est cet extrait de « seconde génération » qui sera injecté le 23 janvier
1922, à nouveau à L. Thompson. Cette fois, les résultats sont spectaculaires - et l’histoire les
gravera dans le marbre. La glycémie de L. Thompson chute de 520 à 120 mg/dl, la glycosu-
rie de 24 heures de 71 à 5 g - et la cétonurie se négative. Au cours du mois de février 1922,
six autres patients seront sauvés par ce nouveau traitement « miracle » (1, 22-24).
Ces données cliniques seront publiées en mai 1922 dans le Canadian Medical Associa-
tion Journal (25). Macleod, le directeur du projet, n’a pas cosigné l’article.

Deuxième partie : 1922-1923

Les résultats spectaculaires des premiers traitements insuliniques suscitent dans le monde
une vague d’enthousiasme. La découverte fait la « Une » des journaux. Le consensus est
évident : c’est une percée majeure dans l’histoire de la médecine qu’ont permis les travaux
du quatuor de chercheurs canadiens et de leurs collègues cliniciens de l’UT.
En parallèle, dans un champ moins médico-médical, plusieurs évènements attisent cepen-
dant les dissensions entre les membres de l’équipe. Il y a d’abord la présentation des résul-
tats par Macleod lui-même le 3 Mai 1922 à Washington à l’Association of American Physi-
cians, à laquelle Banting et Best refusent par principe d’assister (26-27). Il y a ensuite – et
surtout – l’attribution du Prix Nobel de Physiologie ou Médecine en 1923 à Banting et
Macleod (alors que d’autres auraient pu logiquement revendiquer cette distinction… cf
supra). Banting fulmine car il ne peut plus « voir » Macleod qui l’exaspère et, dans ce
contexte hostile, il partagera ostensiblement son prix avec son partenaire de binôme C.
Best. Quant à Macleod - qui fut le véritable coordonnateur du projet canadien – il le parta-
gera plus sereinement avec J.B. Collip, lui rendant ainsi l’hommage qu’il méritait. Ni
Banting, ni Macleod ne viendront chercher leur prix à Stockholm, lors de la cérémonie
officielle. Ils feront chacun leur conférence Nobel, ultérieurement et séparément.
Heureusement, par-delà les conflits de personnes, « l’insulinothérapie » peut être proposée
à de plus en plus de malades. Macleod prend une part prépondérante dans la mise en place
et l’organisation pratique du traitement en organisant l’Insulin Committee de l’Université de
Toronto et en coordonnant la collaboration entre le laboratoire Connaught de l’UT et la
société pharmaceutique Eli Lilly à Indianapolis (États-Unis) à partir de juin 1923. Dans ce

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cadre, G.B. Walden, chercheur chimiste chez Lilly, a considérablement amélioré la puis-
sance, la stabilité et la purification de l’EP par la méthode de précipitation isoélectrique, ce
qui a conduit à la commercialisation à plus grande échelle de l’Iletin® (12, 13). Cela grâce
aussi au dynamisme sur le terrain des deux cliniciens « de la première heure », W.R. Campbell
et A.A. Fletcher. Fin 1923, plus de mille patients au Canada et aux États-Unis auront béné-
ficié du « miracle » thérapeutique. C’est aussi en 1923 que l’insuline deviendra disponible au
Danemark grâce à A. Krogh, Professeur de Physiologie à Copenhague et lauréat du Prix
Nobel en 1920, dont l’épouse diabétique, M. Birthe, était traitée par le docteur
H.C. Hagedorn. Ils rencontreront à Toronto Macleod et obtiendront son accord pour une
licence de production d‘insuline en Scandinavie. Ils développeront une technique d’extrac-
tion qui leur sera propre, puis combineront l’insuline à la protamine... L’histoire progresse
encore ! Ils seront en 1923 les fondateurs du Nordisk Insulin Laboratorium dont se démar-
quera en 1925 le Novo Therapeutisk Laboratorium.

VERSION ALTERNATIVE : DÉCOUVERTE DE L’HORMONE

ANTIDIABÉTIQUE AVANT LA DÉCOUVERTE DE L’INSULINE
Oskar Minkowski, à Strasbourg, et Ch.E. Hedon à Montpellier, démontrent respective-
ment en 1889 et 1893 qu’une pancréatectomie chez l’animal provoque un diabète sucré et
que l’autogreffe de pancréas corrige la glycosurie et ses symptômes (6, 8). À partir de ces
travaux originaux, comme déjà indiqué, ils postulent qu’au sein du pancréas, peut-être dans
ces îlots décrits par P. Langerhans en 1869, il y a production d’une « sécrétion interne » qui
régule physiologiquement le métabolisme des glucides. Ils vont ainsi asseoir les fondations
de l’édifice… D’autres pionniers, s’inspirant de ces observations fondamentales, vont pour-
suivre le travail, creuser le sillon et jouer ainsi un rôle essentiel dans la découverte de l’hor-
mone antidiabétique (Figure 1).

1. En France, Marcel E. Gley (1857-1930)

M.E. Gley, d’abord directeur du laboratoire clinique de l’Hôtel Dieu, est nommé en 1905
Professeur de Physiologie au Collège de France et à l’Université de Paris. Il est le premier à
observer le bénéfice d’extraits thyroïdiens chez l’animal thyroïdectomisé... Dans le champ
du diabète, il confirme les résultats d’O. Minkowski et de Ch.E. Hedon et constate en 1892
que chez le chien pancréatectomisé l’injection par voie intra- péritonéale d’une solution
aqueuse d’un résidu de pancréas fibrosé d’origine animale était associée à une réduction
drastique de la glycosurie (12). Cette observation originale et d’autres subséquentes, il les
collige en 1905 dans une lettre scellée adressée au Secrétariat de la Société de Biologie à
Paris, document qui ne sera rendu public, à sa demande, qu’en décembre 1922 à l’occasion
d’une réunion de cette Société savante organisée à l’occasion du centenaire de la naissance
de L. Pasteur (1, 7, 12). Il décrivait dans ce courrier ses principaux résultats et concluait qu’il
était essentiel d’identifier cette substance inconnue pour en comprendre le mécanisme
d’action : « J’ai cherché si le pancréas sclérosé, mais fonctionnant néanmoins encore, préparé dans les
conditions ci-dessus rappelées, ne fournirait pas le principe actif qu’il continue à produire. En effet,
l’extrait, injecté à des chiens rendus préalablement diabétiques par l’extirpation totale du pancréas,
diminue considérablement la quantité de sucre éliminée par ces animaux. En même temps s’amendent
tous les caractères du diabète. Des recherches plus complètes me permettront sans doute de déterminer
les conditions d’action de ces extraits. D’autre part, il importera d’essayer d’isoler le principe actif de
ces extraits, c’est-à-dire de la sécrétion interne du pancréas et d’en étudier le mode d’action » (28). Eu
égard à ces données, M Gley est donc a priori le premier, 20 ans avant Banting et Best, à

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démontrer l’efficacité chez l’animal diabétique d’une administration d’un EP … Macleod

mentionnera d’ailleurs ce travail de pionnier dans un ouvrage intitulé Carbohydrate Metabo-
lism and Insulin, qu’il publie en 1926 (29).

2. En Allemagne, G.L. Zuelzer (1870-1949)

Georg Ludwig Zuelzer est le deuxième scientifique qui jouera un rôle déterminant dans
la découverte de l’hormone antidiabétique (12, 13). Médecin à l’Université Friedrich
Wilhelm à Berlin, il publie en 1907 ses premiers résultats. Il décrit, lui aussi, que l’adminis-
tration parentérale d’un EP d’origine animale réduisait la glycosurie de chiens pancréatec-
tomisés mais aussi celle de malades diabétiques. Huit patients, dont un enfant de six ans
(qui décédera quelques semaines plus tard par manque d’EP) bénéficient entre 1906 et 1908
de ce « traitement ». Il observe une réduction de la glycosurie et de l’acétonurie chez au
moins six patients traités (30, 31). Au prix hélas d’effets secondaires importants (fièvre,
myalgies, vomissements). Zuelzer persiste malgré ces écueils. Avec la mise au point d’un
nouvel EP qu’il appelle Acomatol (13, 32) (et pour lequel il obtient un premier brevet en
1908), il démontre aussi l’importance de la répétition des injections toutes les trois heures
pour maintenir l’effet hypoglycémiant (30, 31). En 1912-1913, Zuelzer, alors responsable du
Département en Médecine Interne au Hasenheide Hospital à Berlin, signe un contrat avec
la Société Hoffman-La Roche visant d’une part à améliorer les caractéristiques physico-
chimiques de l’Acomatol (qui induisait des hypoglycémies sévères chez l’animal) et d’autre
part à commercialiser cet EP. Zuelzer, si proche du but, devra malheureusement renoncer à
poursuivre ses travaux en raison d’abord de sa mobilisation militaire en 1914 et ensuite de
l’annulation de l’accord de collaboration par l’entreprise pharmaceutique. L’avènement du
national-socialisme et du nazisme en Allemagne le contraint en tant que citoyen allemand
d’origine juive à émigrer en 1934 aux États-Unis où il décède en 1949 sans avoir repris ses
recherches.

3. En Roumanie, N. Paulescu (1869-1931)

Nicolae Paulescu, né à Bucarest, après une scolarité brillante, étudie la médecine à Paris
dès 1888. Étudiant d’excellence, il décroche d’abord un doctorat en Médecine puis d’autres
en Sciences fondamentales. Son parcours de médecin et physiologiste l’amène à une
recherche visant, entre autres, à isoler le mystérieux « principe » anti-diabétique contenu
dans le pancréas, en collaboration avec d’autres dont son mentor Etienne Lancereaux (1829-
1910) (qu’il fréquente comme externe à l’Hôtel-Dieu de Paris). De retour à Bucarest en
1900, il est nommé Professeur de Physiologie à la Faculté de Médecine. La première guerre
mondiale –et l’occupation de la Roumanie par l’Allemagne- ainsi que son état de santé
fragile, perturbent ses activités et empêchent la diffusion internationale de ses travaux,
effectués entre 1916 et 1919. Ils ne seront présentés et publiés qu’en 1921. En résumé,
l’injec­tion par voie intraveineuse à l’animal rendu diabétique par pancréatectomie d’un
extrait aqueux de pancréas qu’il appelle Pancréine (brevetée en Roumanie en 1922),
provoque une réduction (temporaire) de l’hyperglycémie, de la glycosurie, de l’urée et des
corps cétoniques. Paulescu démontre que cet effet hypoglycémiant est dose-dépendant. Il
est observé dès l’injection de l’EP dans une veine jugulaire ou portale ; il est maximal après
2h et se maintient pendant environ 12 h. L’administration à ces animaux diabétiques d’une
solution physiologique ou d’un concentré splénique (groupe contrôle) n’a aucun effet,
comme indiqué dans le Compte-Rendu des Séances de la Société de Biologie (23 juillet
1921) (33) et dans les Archives Internationales de Physiologie (août 1921) (34). La pancréine

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ne sera cependant pas utilisée en clinique, eu égard aux effets secondaires. Ces résultats
publiés par Paulescu étaient très comparables à ceux qui ne seront obtenus que quelques
années plus tard par le groupe de Toronto (13, 15).
En parallèle, l’ouverture intellectuelle de Paulescu et son brio l’amènent à mener des
investigations fondamentales en Endocrinologie générale, en particulier la description
d’une technique d’hypophysectomie chez l’animal qui sera validée et adaptée par
H.  Cushing. En collaboration avec Lancereaux, il publiera en 1930 un traité de Médecine
en quatre tomes (3870 pages), où il développera dans un chapitre ses données et résultats
concernant la sécrétion interne antidiabétique du pancréas (35).
Au-delà de la médecine, il est légitime de ne pas gommer les choix idéologiques de
Paulescu. Il ressort entre autres de ses engagements et écrits des prises de position radicales
univoques antisémites (36-38). Au moment où il allait être honoré solennellement en 2003
à Paris, à l’occasion d‘un Congrès de l’International Diabetes Fédération (IDF) furent publiés,
« la veille » de la réunion, une mise en garde du Centre Simon Wiesenthal et, dans le « Le
Monde » du 26 août 2003, un article signé par N. Weill, intitulé « Paris manque d’honorer
l’inventeur antisémite de l’insuline ». Dans ce contexte, comme rapporté et justifié par G.
Slama dans une lettre au Lancet, l’inauguration d’une plaque commémorative et d’un buste
aux côtés d’E. Lancereaux dans la cour de l’Hôtel-Dieu de Paris a été annulée (37).

4. Aux États-Unis
A côté de ces figures iconiques en Europe, il y eut encore d’autres pionniers outre-Atlan-
tique qui ont retrouvé et confirmé, avant l’ère de Banting et Best, l’efficacité d’un EP pour
juguler l’hyperglycémie d’animaux diabétiques, comme aux États-Unis, le biochimiste
I.S. Kleiner (1885-1996) par des expériences menées avec succès entre 1915 et 1919 au
Rockefeller Institute et le physiologiste J.P. Murlin (1864-1960) à Rochester en 1913 (voir 1,
13 pour références).

Figure 1. - Les pionniers dans la découverte de l’hormone antidiabétique.

LA SUITE DES ÉVÈNEMENTS : L’APRÈS 1923

Au Canada…
L’attitude de l’équipe canadienne, en particulier celle de Banting et de Best, quant à la
découverte de l’insuline, fut très identitaire. Elle est restée leur pré carré… Dans leur publi-
cation princeps de 1922, Banting et Best citeront, certes, Paulescu mais avec une phrase

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contraire à ce que le chercheur roumain avait effectivement écrit. Best, en 1969, dans une
lettre au Professeur Pavel à Bucarest regrettera cette erreur qu’il attribuera à sa connais-
sance médiocre de la langue française et/ou à des erreurs de traduction ! Jamais néanmoins,
il ne reconnaîtra en public cette maladresse politico-sémantique. Dans son discours au Prix
Nobel, Banting ne citera qu’incidemment le nom des pionniers. Au contraire, Macleod les
mentionnera avec plus de véracité, d’honnêteté et de rigueur scientifique.
Au cours des années qui suivent les premiers honneurs et ors, Banting et Best vont
progressivement « confisquer » à leur avantage la découverte de l’insuline en occultant les
rôles (pourtant essentiels) de Macleod et de Collip. Par ailleurs, dès 1923, les autorités poli-
tiques du Canada et certaines institutions académiques vont ancrer ce point de vue en
orchestrant des campagnes d’information (ou de désinformation ?), attribuant sans nuance
la découverte de l’insuline au binôme Banting et Best. Confronté à cette injustice, Macleod
quitte Toronto en 1928 et retourne à l’Université d’Aberdeen, son Alma Mater. Il aura
encore démontré avant son départ l’origine « insulaire » de l’hormone en comparant l’effet
d’EP constitués exclusivement d’ilôts de poissons (téléostères) vs un tissu pancréatique
zymogène sans ilôts d’un élasmobranche (26). Quant à Collip, il poursuit hors les murs de
l’UT une carrière brillante dans d’autres champs de recherche en Endocrinologie, d’abord
à Edmonton puis, à partir de 1928, à l’Université McGill à Montréal, où son impact scien-
tifique restera majeur dans des domaines divers de l’endocrinologie, comme celui de la
parathormone ou de l’ACTH.
Banting, dont la personnalité est décrite comme « difficile » occupera dès 1923 la chaire
de Recherche (Chair of Research, Department of Pharmacology) à l’UT puis dirigera au Canada
l’Unité de Recherche Biomédicale au sein du Conseil National de Recherche (39). Sa
carrière scientifique en période « post-insuline » sera néanmoins sans grand éclat. En 1940,
il s‘engagera à nouveau dans l’armée canadienne pour coordonner si nécessaire un éventuel
programme anglo-canadien de guerre biologique contre l’Allemagne au cours du second
conflit mondial. Il décédera en 1941 dans un accident d’avion au-dessus de Terre-Neuve.
Quant à Best, personnalité très charismatique, il sera promu à l’âge de 29 ans Professeur de
Physiologie à Toronto à la place de Macleod. Sa production scientifique sera féconde et
brillante dans d’autres domaines que l’insuline. Après le décès de Banting, il restera jusqu’à
sa mort en 1978 le héraut infatigable porteur du message univoque à ses yeux de la décou-
verte de l’insuline par Banting et lui-même. Avec, même en 2023, un certain succès…

En Europe…
La décision par son Comité d’attribuer en 1923 le Prix Nobel de Physiologie ou Médecine
à Banting et MacLeod a fait l’objet de nombreuses polémiques, non seulement au Canada
(en interne) mais aussi en Europe avec, entre autres, des réactions et protestations indignées
d’autres candidats potentiels comme Zuelzer et Paulescu … Malgré plusieurs demandes
d’éminentes personnalités de la communauté scientifique en Europe, le nom de ces pion-
niers et ouvriers de la première heure – et la portée de leurs travaux – n’ont jamais été
vraiment « réhabilités ». En septembre 2005, l’EASD organisait à Delphes un symposium
international consacré à la découverte de l’insuline « Who discovered insulin? ». Il était
organisé, à la demande des professeurs G. Alberti et P. Lefèbvre, après l’annulation en 2003
de la cérémonie à l’IDF de Paris (40). À l’issue de cette réunion, à laquelle participait le
coauteur de cet article, A. de Leiva, il n’a pas été possible de parvenir à un consensus en
raison de circonstances socio-politiques sans rapport avec le débat scientifique ; le vote de
quelque 200 experts sélectionnés sur la base des thèmes scientifiques discutés a été suspendu

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 La véritable histoire de la découverte de l’insuline 153

sans qu’il puisse y avoir de déclaration officielle comme annoncé dans le programme de la
convocation (38).
Il est intéressant avant de conclure de citer M. Bliss qui écrit en 1982 dans son remar-
quable ouvrage que « les résultats obtenus par Banting et Best en février 1922 n’étaient en
rien supérieurs à ceux de Zuelzer et Paulescu ». La cause lui semble entendue… (15).

REMARQUES FINALES : QUI A DÉCOUVERT L’HORMONE

ANTIDIABÉTIQUE ?
En conclusion, la découverte de l’hormone antidiabétique (acomatol, pancréine, insuline)
est le résultat d’un long parcours, complexe, qui a connu plusieurs stades d’évolution- et des
contributions plurielles de plusieurs acteurs. La réponse au conflit de priorité de la décou-
verte peut varier en fonction des angles de vue.
1.   Si la considération première est celle du bénéfice d’une injection d’un extrait pancréatique
à un animal rendu diabétique, le crédit en revient au travail pionnier de M.E. Gley (1900).
2.   Si sont appliqués formellement les critères du priority rule (41), la primauté doit alors être
attribuée à G.L. Zuelzer (première publication en 1906 et brevets pour l’acomatol en
1908, 1909 et 1912).
3.  Si l’étape principale correspond à la démonstration chez l’homme de l’effet antidiabé-
tique d’un extrait pancréatique (même en présence d’effets secondaires « toxiques » colla-
téraux), le mérite doit être accordé à G.L. Zuelzer (1908).
4.  Si est davantage ciblée la qualité scientifique des travaux analysant les bases physiolo-
giques des effets endocrines du pancréas, avec une description précise d’une méthodolo-
gie et des bénéfices d’une injection d’extrait pancréatique dans le diabète expérimental,
c’est à la fois à N. Paulescu (1916) et à JJR Macleod (1922) que revient la priorité de la
découverte.
5.  L’essentiel est l’immense progrès pour l’humanité de cette avancée thérapeutique : les
honneurs doivent alors aussi aller à J. Collip et G. Walden pour leur travail de purifica-
tion de l’extrait pancréatique et à W.R. Campbell et A.A. Fletcher qui ont utilisé les
premiers l’hormone antidiabétique en clinique, sous l’impulsion de Macleod qui mit en
place un programme thérapeutique ambitieux et efficace (1922).
6.   Ainsi, comme rapporté et discuté avec conviction par M. Bliss (15) et confirmé en 2023
par les travaux et enquêtes de de Leiva et al. (42). il n’y a plus guère de place pour le mythe
« Banting et Best », seuls « dépositaires » de cette fabuleuse découverte qu’est celle de l’hor-
mone antidiabétique.
Quoi qu’il en soit, par-delà la médiocrité des querelles et des egos, ces années au début du
20e siècle ont été une révolution dans l’histoire de la médecine (43-44). L’ensemble des
travaux, ceux des précurseurs avec l’acomatol et la pancréine en Europe et ceux du groupe
de Toronto avec l’islétine et l’insuline, ont bouleversé la face du diabète grâce à un traite-
ment qui allait rapidement s’affiner et évoluer avec le développement ultérieur des insulines
humaines puis aujourd’hui des analogues (45). Nous avons un devoir de mémoire pour tous
ces protagonistes, en Europe et au Canada ou aux Etats- Unis, qui doivent donc être consi-
dérés chacun, comme « co-découvreurs » d’une hormone qui a sauvé hier et sauve aujourd’hui
des millions de vies.

Paris, 17-18 novembre 2023

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 154 Martin BUYSSCHAERT, Alejandra DE LEIVA-PÉREZ et Alberto DE LEIVA-HIDALGO

Lien d’intérêt : M. Buysschaert, A. de Leiva-Pérez et A. de Leiva ne déclarent aucun conflit

d’intérêt.

1. Cliniques Universitaires Saint Luc, Université Catholique

de Louvain, 1200 Bruxelles, Belgique
2. Fundacion DIABEM (Diabetes, Endocrinologia y Metabo-
lismo), Barcelona, Spain
3. Universitad Autonoma de Barcelona, Spain
4. Instituto de Historia de la Medicina Lopez-Pinero,
Universidad de Valencia, Spain

Adresse pour la correspondance : Prof. Martin Buysschaert - Cliniques Universitaires Saint-Luc - Service
d’Endocrinologie et Nutrition - Avenue Hippocrate 10 - B-1200 Bruxelles - Belgium
Email : [Link]@[Link]

THE REAL STORY OF INSULIN DISCOVERY

n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n

by Martin BUYSSCHAERT (1), Alejandra DE LEIVA-PÉREZ (2)

and Alberto DE LEIVA-HIDALGO (2-4)
(Bruxelles, Belgique - Barcelone, Espagne)

ABSTRACT
The aim of this article is to revisit the history of the discovery of insulin, "officially" attributed
to F.G. Banting and Ch. Best. The first successful administration in humans of the pancreatic
extract called “insulin” by the Canadian researchers was performed in January 1922 in Toronto.
In reality, history has only made these two names sacred, while others, in Canada and in Europe,
have also contributed in a decisive way to this discovery. In this context, we wish to untangle the
skeins by describing the essential role and the major impact of other researchers in Canada (J.J.R.
Macleod – who shared with F. Banting the Nobel prize in 1923 – and J.B. Collip) and in Europe
(M.E. Gley in France, G. Zuelzer in Germany and N. Paulescu in France and Romania). These
three brilliant European scientists pioneered by showing, several years before the Canadian team,
that the administration of pancreatic extracts to depancreatized diabetic animals or diabetic
patients was associated with a successful reduction of diabetic symptoms and glycosuria. Thereby,
they postulated –and demonstrated – the presence of the antidiabetic hormone called acomatol or
pancrein - before isletine and insulin - in their extract, as already suggested in 1889 by O.
Minkowski and other colleagues. Discovery of insulin is an essential milestone in history of
medicine with millions of lifes saved worldwide.

Key-words : Diabetes, pancreas, insulin discovery, Canada, Europe, Nobel prize, pioneers.

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Paris, 17-18 novembre 2023

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NOTES

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