réalités Ophtalmologiques – n° 302_Juin 2023

Revues générales

Ciclosporine : du nouveau ?
RÉSUMÉ : Les collyres à la ciclosporine se sont imposés dans le traitement des pathologies cortico-
dépendantes de la cornée et de la surface oculaire. Depuis les premières publications, dans les an-
nées 1980 jusqu’au début des années 2000, avec la mise sur le marché aux États-Unis du Restasis,
la fabrication de ces collyres est restée longtemps exclusivement hospitalière.
Si les indications n’ont pas fondamentalement changé, de nouvelles formulations industrielles – dont
une a obtenu une AMM et le remboursement en France en 2020 – ont vu le jour ces dernières années,
facilitant l’accès à ce traitement qui modifie profondément le pronostic de certaines maladies.
Après des rappels sur le mode d’action et les différentes indications des collyres à la ciclosporine,
nous aborderons les formulations disponibles et les nouveautés dans ce domaine.

L
es effets secondaires oculaires, seurs bloquent la transcription de l’in-
parfois dramatiques, des collyres terleukine 2, une cytokine responsable
aux corticoïdes prescrits au long de la mise en place et de l’amplification
cours sont à l’origine du développe- de la réponse lymphocytaire T [6]. La
ment des collyres à la ciclosporine qui ciclosporine agirait également en limi-
se sont imposés dans le traitement des tant l’apoptose via l’inhibition de cer-
pathologies cornéennes ou de surface taines protéines mitochondriales [7, 8],
inflammatoire corticodépendantes. propriété qui serait en cause dans la sur-
Depuis les premières publications rap- venue de tumeurs épithéliales [8].
portant son utilisation, dans les années
1980 jusqu’au début des années 2000 2. Les effets de la ciclosporine topique
avec la mise sur le marché aux États- sur la surface oculaire
A. ROUSSEAU, M. LABETOULLE Unis du Restasis [1], la préparation de
Service d’Ophtalmologie, Hôpital Bicêtre, ces collyres est restée exclusivement Les études cliniques ont permis d’ob-
LE KREMLIN-BICÊTRE. hospitalière. Si les indications n’ont pas jectiver l’efficacité de la ciclosporine
fondamentalement changé [2-5] depuis, topique pour améliorer les paramètres
de nouvelles formulations industrielles biologiques accompagnant l’inflamma-
– dont une a obtenu une AMM et le rem- tion de la surface oculaire (notamment
boursement en France en 2020 – ont vu le la proportion de cellules exprimant les
jour ces dernières années, facilitant l’ac- marqueurs HLA-DR) [9]. En outre, les
cès à ce traitement qui modifie profondé- collyres à la ciclosporine permettent une
ment le pronostic de certaines maladies. diminution des marqueurs d’apoptose
(surexprimés par les cellules épithéliales
des patients souffrant de sécheresse ocu-
Quelques rappels sur les effets laire) et une réduction de la perte des
biologiques de la ciclosporine cellules à mucus, indispensables pour
l’ancrage du film lacrymal et diminuées
1. Un inhibiteur de la réponse dans les pathologies inflammatoires de
lymphocytaire T et de l’apoptose la surface oculaire [10].

La ciclosporine, tout comme le tacroli- Enfin, les effets anti-inflammatoires de

mus, appartient à la classe des inhibiteurs la ciclosporine pourraient expliquer son
de la calcineurine. Ces immunosuppres- effet positif sur l’innervation et la sensi-

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dépendantes d’allergie oculaire, telles

que la kératoconjonctivite vernale (KCV)
POINTS FORTS et la kératoconjonctivite atopique (KCA).
Comme nous le verrons plus loin, une
formulation industrielle d’émulsion
❙ Une émulsion cationique de ciclosporine à 0,1 % a obtenu une AMM
cationique de ciclosporine a fait ses
et le remboursement dans le traitement des kératoconjonctivites
preuves et vient d’obtenir le rembour-
vernales sévères de l’enfant et l’adolescent, en échec des collyres
antiallergiques et corticodépendante. sement en France dans cette indication.

❙ Un collyre à la ciclosporine à 2 % de fabrication industrielle est 3. Dysfonctionnement des glandes de

désormais disponible en autorisation d’accès précoce pour la Meibomius/rosacée oculaire
prévention du rejet de greffe de cornée transfixiante chez les
patients à haut risque et en autorisation d’accès compassionnel Deux types d’atteintes liées aux dys-
pour les autres indications potentielles. fonctions des glandes de Meibomius,
❙ Les préparations hospitalières de ciclosporine à différentes s’intégrant ou non dans le cadre d’une
concentrations, et préparées avec différents excipients, restent rosacée, peuvent bénéficier des collyres
à la disposition des prescripteurs. à la ciclosporine :
– les sécheresses par hyperévapora-
tion, pour lesquelles les ciclosporines
bilité cornéenne, également altérée dans rares. Le traitement est le plus souvent topiques faiblement dosées (0,05 à
de nombreuses pathologies de la surface sous la responsabilité du prescripteur. 0,1 %) pourraient être utiles dans les
oculaire [1]. cas sévères, et en cas d’échec des traite-
1. Kératoconjonctivite sèche sévère ments habituels (hygiène palpébrale et
3. Les risques théoriques des collyres à antibiotiques topiques ou systémiques)
la ciclosporine Les formes sévères de sécheresse ocu- bien conduits [15] ;
laire hyposécrétoire, accompagnées de – les complications cornéennes (néovas-
Il faut garder à l’esprit que la ciclosporine lésions de kératoconjonctivite sèche cularisation, infiltrats et opacifica-
est un immunosuppresseur puissant sévère (définies classiquement par un tion) d’origine immunologique, dans
qui, de surcroît, inhibe l’apoptose des score d’Oxford ≥ 3), constituent des lesquelles il est habituel d’utiliser une
cellules épithéliales, mécanisme qui, indications habituelles de traitement ciclosporine plus concentrée (1 ou 2 %),
comme vu plus haut, est en cause dans par collyre à la ciclosporine. Les prin- qui sera prescrite plusieurs mois, en
l’augmentation de la fréquence de sur- cipales étiologies dans ce contexte sont association aux autres traitements et le
venue des cancers épithéliaux chez les le syndrome de Goujerot-Sjögren [13], plus souvent après un traitement initial
patients traités par voie systémique [11]. la polyarthrite rhumatoïde et l’atteinte par collyres corticoïdes [16].
Dans les rares cas de néoplasies de la sur- oculaire de la maladie du greffon contre
face oculaire rapportés chez des patients l’hôte [14]. Afin d’améliorer la tolérance 4. Kératites immunologiques d’origine
traités par collyres à la ciclosporine, le et donc, à terme, l’adhésion au traite- virale
lien de causalité n’a pas pu être formel- ment, on peut réaliser une “induction”
lement établi [12], mais la prudence reste initiale avec un collyre aux corticoïdes En diminuant l’inflammation de surface,
de mise. avant d’initier la ciclosporine. les collyres à la ciclosporine peuvent
constituer un moyen de réduire la fré-
Dans ces pathologies souvent difficiles à quence des récurrences des kératites
Indications des collyres traiter, il est fréquent d’associer d’autres herpétiques. Dans l’expérience de notre
à la ciclosporine mesures thérapeutiques spécifiques centre, nous utilisons le plus souvent
telles que les bouchons méatiques, le des collyres concentrés, à 1 ou 2 %,
Les collyres à la ciclosporine font partie collyre au sérum autologue, voire les sous couvert de prophylaxie antivirale
depuis plus de 30 ans de la pharmaco- verres scléraux. per os [17]. Les collyres à la ciclosporine
pée des ophtalmologistes pour prendre concentrés peuvent également être utiles
en charge les maladies inflammatoires 2. Maladies allergiques sévères de dans les formes sévères de kératite num-
chroniques de la cornée et de la surface la surface oculaire mulaire secondaire aux kératoconjonc-
oculaire. Dans ces situations cliniques, tivites à adénovirus, s’accompagnant
les indications “officielles” et les sché- Les collyres à la ciclosporine ont leur d’une altération visuelle significative et
mas thérapeutiques standardisés sont place dans les formes sévères et cortico- corticodépendantes [18].

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5. Prévention du rejet de greffe de au traitement par ciclosporine [20]. Les tion doit être initiée par un ophtalmolo-
cornée concentrations et les posologies sont giste hospitalier (le renouvellement peut,
adaptées en fonction de la gravité [14]. quant à lui, être effectué par tous les oph-
Bien qu’aucune étude prospective bien Dans les ulcères cornéens immunolo- talmologistes), hors AMM. Les concen-
conduite n’ait permis de le démontrer giques (Mooren ou kératites ulcérantes trations disponibles varient de 0,05 à 2 %.
de manière formelle [19], le collyre à la périphériques), la ciclosporine en col- Les excipients utilisés pour la solubilisa-
ciclosporine concentré (1 à 2 %), instillé lyre peut constituer une thérapeutique tion varient selon les établissements (le
2 à 4 fois par jour pendant une durée pro- adjuvante intéressante en complément plus souvent Miglyol ou huile de ricin) et
longée, pourrait diminuer le risque de des immunosuppresseurs systémiques. peuvent expliquer les différences de tolé-
rejet de greffe dans les kératoplasties à Elle peut également être utile dans rance selon les patients. Les posologies
risque, en association au traitement par les formes chroniques de kératites de ne font l’objet d’aucune recommandation
corticostéroïdes [7]. Thygeson [21]. officielle, mais varient habituellement de
1 à 4 instillations par jour.
6. Autres atteintes inflammatoires de la
surface oculaire Les différents collyres 2. Les formulations industrielles
à la ciclosporine (tableau I) “historiques”
La kératoconjonctivite limbique supé-
rieure est souvent difficile à traiter : 1. Les préparations magistrales >>> Le Restasis (AbbVie), dosé à 0,05 %
les formes résistantes aux autres trai- et prescrit à la posologie d’une goutte
tements (substituts lacrymaux, bou- Préparées en salle blanche dans certaines 2 fois par jour. Dilué dans l’huile de ricin,
chons méatiques) peuvent répondre pharmacies hospitalières, leur prescrip- il a été approuvé par la Food and Drug

Nom Formulation/ Disponibilité/

Concentration Laboratoire Indications
commercial présentation Remboursement
Restasis 0,05 % Solubilisation AbbVie Traitement de la l Pharmacie hospitalière
dans l’huile de kératoconjonctivite sèche l Demande de traitement
ricin sévère résistante aux substituts à l’ANSM réalisée via le
lacrymaux logiciel e-Saturne (AAC)
l Remboursement Sécurité
sociale

Ikervis 0,1 % Émulsion Santen Traitement de la l Pharmacie de ville

cationique/ kératoconjonctivite sèche l Déremboursé depuis
unidose sévère résistante aux substituts octobre 2022
lacrymaux

Verkazia 0,1 % Émulsion Santen Traitement de seconde intention l Pharmacie de ville

cationnique/ dans la KCV sévère de l’enfant (à l Remboursement Sécurité
unidose partir de 4 ans) et l’adolescent, en sociale
échec des collyres antiallergiques
et corticodépendante

Ciclograft 2% Solubilisation KÔL l  Autorisation d’accès précoce : l Pharmacie hospitalière

Miglyol Prévention du rejet de greffe l Demande de traitement
(huile d’origine de cornée chez les patients à à l’ANSM réalisée via le
végétale)/ risque de rejet en association logiciel e-Saturne (AAC ou
unidose (simultanée ou non) avec les AAP selon l’indication)
corticoïdes
l Remboursement Sécurité
l  Autorisation d’accès sociale
compassionnel : accordée au cas
par cas dans d’autres indications
(rosacée avec complications
cornéennes, kératite virale
récidivante, sécheresse sévère,
kératoconjonctivite vernale et/
ou atopique sévère…)

Tableau I : Ciclosporines de fabrication industrielle actuellement disponibles. AAC : autorisation d’accès compassionnel ; AAP : autorisation d’accès précoce.

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par collyre à la dexaméthasone, à la dis-

crétion de l’investigateur.

L’efficacité était jugée sur un score com-

posite prenant en compte le marquage
cornéen à la fluorescéine, le recours à des
cures de dexaméthasone et la survenue
d’ulcères cornéens. Au total, 169 patients
ont été inclus. Le score composite était
significativement plus amélioré par les
ECC 0,1 % (aussi bien à 2 qu’à 4 fois par
jour) que par le véhicule. L’amélioration
des symptômes tels que la photophobie,
le larmoiement et le prurit oculaire ainsi
que le recours au traitement de sauvetage
étaient significatifs dans le groupe traité
par ECC 0,1 % 4 fois par jour (la signi-
ficativité statistique n’était pas atteinte
Fig. 1 : Kératoconjonctivite sèche sévère, Oxford IV dans le cadre d’un syndrome de Sjögren : indication de dans le groupe traité 2 fois par jour). La
collyre à la ciclosporine. posologie retenue dans l’AMM est donc
celle de 4 fois par jour.
Administration dès 2003 mais n’a pas 3. Les nouveautés
reçu d’AMM en Europe. Il est disponible >>> Le Ciclograft (Laboratoires KÔL) en
en France uniquement en pharmacie >>> Le Verkazia (Santen) n’est en réa- unidose est un collyre à la ciclosporine
hospitalière sous le statut d’autorisa- lité qu’un nouveau conditionnement à 2 % formulé dans du Miglyol, dispo-
tion d’accès compassionnel (AAC). La de l’Ikervis, mais il a réussi là ou Ikervis nible en autorisation d’accès précoce
demande de traitement doit être réalisée avait échoué : il a reçu en 2020 en France (AAP) en prévention du rejet de greffe
à l’ANSM via le logiciel e-Saturne. une AMM et un remboursement comme de cornée dans les situations à risque,
traitement de seconde intention dans la ou en AAC dans les indications habi-
>>> L’Ikervis (Santen) est une émulsion KCV sévère de l’enfant et l’adolescent, tuelles des préparations hospitalières
cationique de ciclosporine (ECC) dosée en échec des collyres antiallergiques et de ciclosporine à 2 % (fig. 3) [23]. La
à 0,1 %, qui est la première ciclosporine corticodépendante (fig. 2), grâce notam- demande de traitement doit être réalisée
ayant reçu une AMM dans l’Union euro- ment aux résultats de l’étude VEKTIS. à l’ANSM via le logiciel e-Saturne. Une
péenne (en juin 2015), à la posologie Cet essai randomisé multicentrique fois la demande acceptée, le traitement
d’une goutte par jour, pour le traitement en double insu de phase III a comparé est délivré en pharmacie hospitalière et
des sécheresses oculaires de l’adulte le Verkazia à 0,1 % 2 ou 4 fois par jour
avec kératoconjonctivite résistante au à son véhicule, pendant 4 mois [22].
traitement habituel (fig. 1). L’ingéniosité Les patients pouvaient recevoir à tout
de la formulation d’Ikervis réside dans le moment un traitement “de sauvetage”
fait que l’émulsion cationique qui “véhi-
cule” la ciclosporine (en l’occurrence le
Cationorm) permettrait une meilleure
biodisponibilité du médicament. Malgré
le “sésame” européen, les résultats des
esssais cliniques n’ont pas convaincu
la Haute Autorité de santé française.
Après avoir été disponible en pharma-
cie hospitalière dans le cadre d’une ATU
de cohorte, puis d’une ATU nominative
et enfin sur prescription simple, ce pro-
duit n’est plus remboursé depuis 2021. Fig. 2 : Papilles géantes tarsales supérieures dans Fig. 3 : Kératoplastie transfixiante à risque de rejet
le cadre d’une kératoconjonctivite vernale cortico­ (greffe à chaud sur ulcère neurotrophique post-her-
Il reste disponible sur commande en offi- résistante traitée par émulsion cationique de ciclos- pétique surinfecté préperforatif) avec présence de
cine (environ 130 € par mois). porine. néovaisseaux superficiels inférieurs.

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pris en charge par la Sécurité sociale. 6. Donnenfeld E, Pflugfelder SC. Topical 15. Pflugfelder SC, Karpecki PM, Perez VL.
Bien que le Ciclograft n’ait pas fait l’ob- ophthalmic cyclosporine: pharmacol- Treatment of blepharitis: recent clinical
ogy and clinical uses. Surv Ophthalmol, trials. Ocul Surf, 2014;12:273-284.
jet d’essai randomisé, il bénéficie des 2009;54:321-338. 16. Utine CA, Stern M, Akpek EK. Clinical
données publiées sur l’efficacité et la 7. L evy O, L abbé A, B orderie V et al. review: topical ophthalmic use of
sécurité des préparations hospitalières [Topical cyclosporine in ophthalmol- cyclosporin A. Ocul Immunol Inflamm,
de ciclosporine à 2 %. La disponibilité ogy: Pharmacology and clinical indica- 2010;18:352-361.
du traitement en pharmacie de ville, en tions]. J Fr Ophtalmol, 2016;39:292-307. 17. Labetoulle M, Boutolleau D, Burrel S
cours de discussion, pourrait améliorer 8. Norman KG, Canter JA, Shi M et al. et al. Herpes simplex virus, varicella-­
Cyclosporine A suppresses keratino- zoster virus and cytomegalovirus kera-
les difficultés d’accès à la ciclosporine cyte cell death through MPTP inhibi- titis: Facts for the clinician. Ocul Surf,
2 % pour certains patients. tion in a model for skin cancer in organ 2021;S1542-0124(21)00073-2.
transplant recipients. Mitochondrion, 18. Renard G. [Adenoviral keratoconjuncti-
2010;10:94-101. vitis]. J Fr Ophtalmol, 2010;33:586-592.
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inflammatory marker HLA DR in dry laxis of corneal graft rejection after pene-
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Prolonged corneal graft survival using Graft versus host disease: clinical eval- Antoine Rousseau est consultant pour Thea,
topically applied cyclosporin A. Trans uation, diagnosis and management. Horus Pharma, Johnson & Johnson, Allergan.
Ophthalmol Soc U K (1962), 1982;102 Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol, Marc Labetoulle est consultant pour Thea,
(Pt 1):19-20. 2013;251:1257-1266. Alcon, Allergan, Dompe, Santen.

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