Conception et modification de médicaments
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Traduit par
ScribdTranslationsModification de lead
Principes de conception de médicaments
Modification de la lead : Conception de médicaments et
développement
1. Identification de la partie active : le
pharmacophore
2. Modification des groupes fonctionnels
3. Relations SAR
4. Structures privilégiées et molécules de type médicament
5. Modifications de la structure pour augmenter la puissance
et l'indice thérapeutique
1. Identification de la partie active : le
pharmacophore
analgésique et 3-4 fois Moins puissant
addictif plus puissant analgésique et moins
analgésique et addictif
addictif
3200 fois
plus puissant
analgésique et
moins addictif
2. Modification de groupe fonctionnel
R=NH2
carbutamide
Antibactérien Antidiabétique
Antidiabétique
3. Relation Structure-Activité - RSA
4. Structures privilégiées et ressemblant à des médicaments
molécules
Benzodiazépines
5. Modifications de la structure pour augmenter
potence et indice thérapeutique
a) Homologation
b) Ramification de chaîne
c) Transformations de chaîne cyclique
d) Bioisostérisme
e) Chimie Combinatoire
[Link]
5.b.Dérivation de chaîne
La prométhazine – les activités antispasmodiques et antihistaminiques prédominent
Promazine – activités antispasmodiques et antihistaminiques réduites,
activités sédatives et tranquilizantes renforcées
Trimeprazine – activité tranquillisée réduite avec une activité anti-prurigineuse augmentée
[Link] de chaîne d'anneau
Raisons :
Augmenter la lipophilie
•Diminuer le métabolisme
•Contraindre les groupes dans un cadre particulier favorable
conformation
[Link]érisme
Les bioisostères sont des substituants ou des groupes qui
ont des similitudes chimiques ou physiques, et
qui produisent des caractéristiques biologiques largement similaires
propriétés.
Types
i. Classique
ii. Non classique
i. Bioisostères classiques
Les bioisostères classiques sont des groupes fonctionnels qui possèdent une valence similaire
configurations électroniques.
Par exemple,
l'oxygène et le soufre sont tous deux dans la colonne VI du tableau périodique ; donc, un
thioéther (-C-S-C-) est un substitut bioisostérique classique pour un éther (-C-
Groupe fonctionnel O-C-)
ii. Bioisostères non classiques
Les bioisostères non classiques sont des groupes fonctionnels dissemblables.
configurations des électrons de valence
par exemple, un groupe tétrazole peut être utilisé pour remplacer un
carboxylate puisque de nombreux systèmes biologiques ne peuvent pas
différencier entre ces deux très distincts sur le plan structurel
groupes fonctionnels.
Remplacement de l'anneau en tant que bioisostérique
approche
Effets pharmacologiques de
Bioisostérisme
•Structurelle – tenant d'autres fonctionnalités
où une géométrie particulière, puis taille, forme
et les liaisons hydrogène sont importantes
•Pharmacocinétique – pour l'ADME du médicament,
où lipophilicité, pKa et liaison hydrogène
sont importants
Métabolisme - bloquer ou aider le métabolisme
[Link] Combinatoire
•Bibliothèques chimiques comprenant des éléments de construction
blocs pour offrir une variété diversifiée de molécules
avec un échafaudage commun
•Avantages
–Réalisé sur un support solide (polymère) pour aider
isolation et purification par simple filtration et
lavage
synthèse des peptides