Cours 02

Développement d’un
médicament

Dr. BOUROUBA Y
 ‫‪Termes‬‬

‫متناهية الصغر ‪➢ Infinitésimales :‬‬

‫التكنولوجيا الحيوية ‪➢ Biotechnologie :‬‬
‫العالج بالنباتات ‪➢ Phytothérapie :‬‬
‫العالج بالحيوانات ‪➢ Opothérapie :‬‬ ‫‪Placébo‬‬

‫الدواء الوهمي ‪➢ Placébo :‬‬

‫علم سالمة االدوية ‪➢ Pharmacovigilance :‬‬
‫المواد االولية ‪➢ MP :‬‬
‫مواد التعبئة و التغليف ‪➢ AC :‬‬
‫ممارسات تصنيعية جيدة ‪➢ BPF :‬‬
‫ممارسات توزيعية جيدة ‪➢ BPD :‬‬
‫‪Biotechnologie‬‬
 Le médicament
❑ 1- Définition
• Toute substance, association de substances ou produit qui, administré à l'homme ou à l'animal, permet de
traiter, de prévenir ou de diagnostiquer les maladies humaines ou animales ou de restaurer, corriger, modifier
ses fonctions organiques.
❑ 2- Classification selon la réglementation
❖ A) Spécialités pharmaceutiques
• Tout médicaments préparés à l’avance, présenté sous un conditionnement particulier, et caractérisé par une
dénomination spéciale.
• Représentent plus de 98% des médicaments en vente sur le marché.
• Sont fabriquées en quantité industrielle selon les BPF.
• Commercialisation soumise à une autorisation préalable (AMM) délivrée par une autorité compétente
➢ Spécialité de référence ou spécialité princeps :
• Il s’agit d’une spécialité contenant un PA innovant, mise sur le marché ou utilisée à l’hôpital pour la première
fois.
➢ Spécialité générique :
• Spécialité ayant la même composition qualitative et quantitative en PA que la spécialité de référence dont elle
veut être la copie.
• La même forme pharmaceutique.
• Administrée par la même voie.
• Donc la bioéquivalence avec la spécialité de référence a été démontrée par des études appropriées de
biodisponibilité.
❖ B) Préparation magistrale
• Médicaments préparés extemporanément en pharmacie d’officine ou à l’hôpital selon une prescription destinée
à un malade déterminé.
• Intérêt :
o Ajustement posologique, notamment chez les enfants.
o Associations de PA inexistantes sous forme de spécialités.
❖ C) Médicaments officinaux
• Médicament dont la formule ou la composition est consignée dans un document officiel (Pharmacopée) ou
(formulaire national).
❑ 3- Classification selon la méthode thérapeutique
❖ A) Médicaments allopathiques
• Mode habituel de traitement médical qui combat la maladie en utilisant des médicaments qui ont un effet
opposé aux phénomènes pathologiques : médecine classique.
• C’est la méthode thérapeutique la plus répandue.
• Théorie fondée sur la « loi des contraires ».
❖ B) Médicaments homéopathiques
• Mode qui consiste à traiter les maladies par des doses infinitésimales de produits capables (à plus fortes doses)
de déterminer des symptômes identiques aux troubles que l'on veut supprimer : médecine non conventionnelle.
• Repose notamment sur le « principe de similitude ».
• Inventée par Samuel Hahnemann en 1796.

Médicaments homéopathiques
❑ 4- Fabrication d’un médicament
• Médicament = PA + excipient :
o PA : principe actif, substance douée de propriétés thérapeutiques, il est le support de l’activité
pharmacologique.
o Un excipient : désigne toute substance autre que le principe actif dans la formule du médicament.
• Une forme galénique désigne la forme individuelle sous laquelle sont mis les principes actifs et les excipients
pour constituer un médicament.
• Les noms des formes pharmaceutiques ont été harmonisés en Europe afin d’éviter les confusions et
éventuellement les erreurs de manipulation.
❑ 5- Caractéristiques d’un médicament
• Efficacité, innocuité, qualité et stabilité.
 Les matières premières
❑ 1- Définition
• On entend par matières premières à usage pharmaceutique tous les composants des médicaments :
o Les principes actifs.
o Les excipients.
o Les éléments de mise en forme pharmaceutique pour l’utilisation du médicament (technologie).
• Un médicament peut contenir plusieurs PA.
❑ 2- Origine des principes actifs
• Végétale, animale, minérale, synthétique.
• Microbiologique et biotechnologique.
❖ A) PA d’origine végétale
• Phytothérapie : traitement des affections par des substances actives végétales.
• On utilise :
o Plantes entières ou parties de plantes.
o Préparations à base de plantes.
o Substances chimiques pures isolées des plantes.
❖ B) PA d’origine animale
• Opothérapie : traitement par les tissus ou les organes animaux.
• On utilise :
o Organes, tissus ou glandes desséchés : poudre ou liquide.
o Extraits de tissus ou de glandes : extraits de foie, de bile, de la thyroïde.
o Constituants purifiés.
❖ C) PA d’origine microbiologique et biotechnologique
• PA obtenus à partir de micro-organismes divers ou à partir de cellules.
• On utilise :
o Utilisation de micro-organismes proprement dits : champignon, levure.
o Utilisation des bactéries ou virus tués ou atténués : les vaccins.
o Produits élaborés par les micro-organismes : pénicilline.
o Produits élaborés par des cellules qui ont été préalablement modifiées à cet effet : insuline.
❖ D) PA d’origine minéral
• Utilisation ancienne, très peu d’exemples actuellement et peu d’innovation attendue dans cette source de PA
(ex : bicarbonate de sodium comme correcteur d’acidité gastrique).
❖ E) PA d’origine chimique
• Actuellement, la plus grande source de PA disponibles.

Biotechnologique
❑ 3- Approvisionnement en matière première
• Les MP à usage pharmaceutique sont :
o Fabriquées et stockées selon les bonnes pratiques de fabrication (BPF).
o Distribuées selon les bonnes pratiques de distribution (BPD).
• Il est recommandé aux fabricants de médicaments de s’approvisionner en matières premières de préférence
auprès d’établissements justifiant d’un statut conforme aux BPF.
 Cycle de vie d’un médicament
❑ 1- Phase de recherche
• Obtention de nouvelles molécules :
o Soit par synthèse chimique, purification d’une source naturelle ou par biotechnologique.
o Des équipes pluridisciplinaires (médecins, chimistes, pharmaciens, ingénieurs) conjuguent ainsi leurs
efforts dans le but d'isoler une molécule " intéressante ".
• Screening de l’activité biologique des produits obtenus lors de la première étape : méthode d'investigation
permettant d'effectuer un tri parmi des principes actifs dont on ignore les propriétés pharmacologiques
éventuelles, dans la perspective de la recherche d'un médicament.
❑ 2- Essais précliniques
• Consiste à expérimenter le PA sur l'animal :
o Etude pharmacologique : étude du mode d’action du principe actif permettant de connaître les
caractéristiques de l'effet principal et des effets indésirables éventuels.
o Etude toxicologique : a pour but de s'assurer de l'innocuité de la molécule et d'analyser ses effets toxiques
sur l'organisme.
o Etude pharmacocinétique : science qui observe le devenir d'un médicament dans l'organisme notamment
son ADME.
• A l'issue de l'ensemble de ces études précliniques, au cas où le produit semble intéressant et non toxique, il sera
décidé de passer aux essais cliniques chez l‘homme
• Le nombre d’animaux utilisés pour le développement de médicaments a diminué de moitié depuis les années 90.
• De nouveaux modèles de cellules en culture, ou encore des programmes informatiques de simulations d’effets
thérapeutiques sur des cibles données, permettront de réduire encore le recours aux animaux dans les années à
venir ou de renoncer à certaines pratiques invasives.
• Néanmoins, l’expérimentation animale sur des organismes vivants et entiers reste incontournable avant de
passer chez l’homme.

Cellules en culture
❑ 3- Essais cliniques
• Ensemble des étapes d’étude du médicament chez l‘homme.
• Consistent en 4 phases :
o 3 phases avant la commercialisation: I, II, III.
o 1 après la commercialisation : IV.
❖ A) La phase I :
• Elle est menée sur une vingtaine de volontaires, sains ou malades en fonction de la molécule évaluée.
• Il s’agit de la tester pour la première fois chez l’homme afin d’observer son évolution dans l’organisme en
fonction du temps (cinétique) et d’évaluer sa toxicité.
• Pour cela les volontaires sont en général hébergés pendant quelques jours dans un centre spécialisé afin de subir
une batterie d’examens permettant de vérifier de très nombreux paramètres cardiaques, respiratoires,
sanguins…

AMM
❖ B) La phase II :
• Se déroule chez des volontaires malades.
• L’objectif est de déterminer la dose minimale efficace (DE50) du médicament et ses éventuels effets indésirables.
• 2 étapes :
o Une première étape permet de déterminer la dose minimale efficace pour laquelle les effets indésirables
sont inobservables ou minimes.
o Une seconde étape consiste à administrer cette dose à 100 à 300 malades, si possible pour rechercher un
bénéfice thérapeutique.
❖ C) La phase III :
• Est la phase finale avant la mise sur le marché, elle permet d’évaluer l’efficacité du médicament sur une cohorte
de patients plus importante : de quelques centaines en cas de cancer, à des milliers pour des maladies très
fréquentes comme l’hypertension.
• Les volontaires sont le plus souvent répartis en deux groupes afin de comparer l’efficacité du candidat :
médicament à un traitement de référence (s’il en existe un) ou à un placébo.
❖ D) La phase IV :
• Au terme de les 3 premier étapes, le laboratoire fait une demande d'autorisation de mise sur le marché (AMM),
si les autorités de santé la lui accordent, c'est seulement à ce moment-là que le candidat-médicament devient
alors médicament.
• Une phase IV existe après la mise sur le marché, elle permet de suivre l’utilisation du médicament à long terme
dans des conditions réelles d’utilisation afin de détecter des effets indésirables rares, des complications tardives
ou encore des biais de prescription (pharmacovigilance).
 Conception d’un médicament
• Etapes du développement galénique :
❑ 1- Pré-formulation
• Caractères organoleptiques.
• Propriétés physiques :
o Solubilité (à différents pH).
o Coefficient de partage.
o Polymorphisme.
o Granulométrie.
• Propriétés chimiques : stabilité à :
o Température, humidité. Pré-formulation
Formulation
o Compatibilité avec les excipients/adjuvants.
o Oxygène, lumière.
❑ 2- Devenir dans l’organisme
• Pharmacocinétique :
o Absorption, distribution, métabolisme, élimination.
• Activité thérapeutique :
o Lieu, mécanisme, effets secondaires.
• Biodisponibilité :
o Quantité et vitesse de PA entrant dans la circulation sanguine.
❑ 3- Formulation
• Principe actif :
o Choix de la forme cristalline.
o Choix du dérivé.
• Voie d’administration : son choix dépend de :
o Biodisponibilité du PA.
o Vitesse d’action désirée, durée du traitement, nombre de prises par jour.
o Type de malade : son âge, de sa situation debout ou alité, à domicile ou hospitalisé.
• Forme galénique :
o Découle du choix de la voie d’administration.
• Sélection des excipients :
o Inertie chimique et innocuité.
o Produits de composition chimique connue.
o Impuretés connues, décrites dans la Pharmacopée.
o Disponibilité, prix.
• Articles de conditionnement :
o Nature du matériau en contact direct avec le médicament.
o Compatibilité contenant - contenu : pas de migration du PA dans le matériau d’emballage, pas de relargage
de composants de l’emballage dans le médicament.
❑ 4- Autorisation de mise sur le marché (AMM)
• Le dossier complet de demande d’AMM est constitué de 04 parties :
❖ A) Partie pharmaceutique
• Coordonnées du fabricant.
• Dénomination spéciale du médicament.
• Composition qualitative et quantitative.
• Description du procédé de fabrication.
• Contrôles des MP et des AC.
• Contrôles sur les produits semi-finis et finis.
• Description des conditions de conservation et du mode d’administration.
• Echantillon du modèle et des notices d’information.
❖ B) Partie toxicologique
• Études de toxicologie sur des modèles animaux afin de déterminer la sécurité d'emploi à des doses déterminées.
• Toxicité aiguë et chronique.
• Potentiel mutagène et cancérogène.
• Toxicité embryofoetale, tolérance locale.
❖ C) Partie pharmacologique
• Sécurité-efficacité pharmacodynamie : afin de repérer les modifications apportées au processus pathologique
dont on recherche à limiter la progression ou les effets.
• Interactions médicamenteuses.
• Pharmacocinétique.
❖ D) Partie clinique
• Essais cliniques : phases I, II et III.

Études de toxicologie
 Production industrielle
❑ 1- Objectif
• Reproduire à des milliers, des centaines de milliers ou même des millions d’exemplaires, le prototype.
• Les opérations de production comprennent plusieurs étapes :
o Contrôle des MP et des AC.
o Fabrication proprement dite.
o Contrôle de la qualité du produit fini.
o Libération des lots fabriqués (reconnus conformes aux spécificités).
o Stockage des lots médicaments en attente de leur distribution.
❑ 2- Architecture d’une unité de production
❖ A) Magasins de stockage (MP, AC)
• La quarantaine : c’est un endroit clôturé, localisé souvent au niveau des magasins de stockage où sont
entreposés :
o Les MP, AC qui ne seront utilisés qu’après analyse,
o Les produits finis qui ne seront libérés pour la vente qu’après analyse.
❖ B) Centrale de pesée
• Les produits pesés sont conditionnés le plus souvent dans des sachets en plastique bien fermés, étiquetés puis
acheminés vers les ateliers de fabrication.

Magasins de stockage
❖ C) Atelier de production
• Les ateliers sont séparés en autant de formes à fabriquer :
o Formes sèches (comprimés, gélules).
o Formes liquides (sirops…).
o Formes pâteuses (pommades, suppositoires).
❖ D) Laboratoire de contrôle
• Comportent aussi plusieurs unités :
o Le contrôle physico-chimique : identité, pureté, dosage.
o Le contrôle galénique.
o Le contrôle microbiologique : unité séparée des autres.
❖ E) Ateliers de conditionnement
❑ 3- Bonnes pratiques de fabrication
• Pour assurer la qualité nécessaire aux médicaments fabriqués, la production doit se faire selon les bonnes
pratiques de fabrication c'est-à-dire la maîtrise de 5 éléments essentiels (5M) :
o Main d’œuvre (ensemble du personnel formé, qualifié).
o Matériel (locaux adaptés, équipements validés).
o Milieu (environnement intérieur et extérieur).
o Méthodes
o Matières (MP et AC : qualité).

5M
 Merci

Dr. BOUROUBA Y