Système du complément
Dr TAISSO MAHAMAT MOUSSA H. 1
Dr TAISSO MAHAMAT MOUSSA H.
Système du complément
I. Introduction
qC'est un ensemble de protéines à synthèse principalement
hépatique, circulant dans le plasma ou membranaires
présentes à la surface de nombreux types cellulaires.
qCe système fait partie de l'immunité innée et son activation
repose sur des interactions physico-chimiques.
2
Dr TAISSO MAHAMAT MOUSSA H.
Système du complément
I. Introduction
qLes voies classique, alterne et des lectines sont les trois
voies du système du complément qui peuvent être activées
par des composants chimiques qui leur sont spécifiques.
qCes trois voies d'activation convergent vers la protéine
centrale du système du complément, appelée C3.
Dr TAISSO MAHAMAT MOUSSA H. 3
Système du complément
I. Introduction
vLe système du complément est un des plus anciens
mécanismes de défense contre les infections dans
l'évolution.
vIl intervient non seulement dans la destruction des
agents infectieux et l'élimination des complexes immuns,
mais aussi dans le contrôle des réponses inflammatoires
et la modulation des réponses immunitaires adaptatives.
qL'ensemble du système est étroitement régulé par un réseau de protéines
plasmatiques et membranaires intervenant à différents niveaux.
4
Dr TAISSO MAHAMAT MOUSSA H.
Système du complément
I. Introduction
L'ensemble du système est étroitement régulé par un réseau de
protéines plasmatiques et membranaires intervenant à différents
niveaux.
● la lutte contre les infections à l'aide de trois « outils» :
l'opsonisation, le recrutement des cellules inflammatoires et la
destruction directe de l'agent infectieux par lyse osmotique ;
● l'élimination des complexes immuns circulants et des cellules
apoptotiques ;
● la modulation des réponses immunitaires adaptatives.
5
Dr TAISSO MAHAMAT MOUSSA H.
Système du complément
II. Les voies d'activation du complément
A. La voie classique
qL'activation par la voie classique est initiée par la
fixation de la protéine de reconnaissance, C1q, à un de
ses ligands. Parmi ceux-ci, les plus importants sont les
domaines CH2 du fragment Fc des immunoglobulines
IgG1, IgG2, et IgG3, et le domaine CH4 des IgM.
qCette activation fait intervenir un complexe
macromoléculaire composé de trois protéines : la
protéine de reconnaissance, C1q, qui est associée à
deux serines estérases C1r et C1s. 6
Dr TAISSO MAHAMAT MOUSSA H.
Système du complément
7
Dr TAISSO MAHAMAT MOUSSA H.
Système du complément
II. Les voies d'activation du complément
B. La voie des lectines
vLa voie des lectines est activée par des groupements
carbohydrates ou acétylés spécifiques des micro-
organismes ou des cellules apoptotiques.
vIl existe une similitude avec la voie classique. Les
protéines de reconnaissance, considérées comme des
PRRs solubles, sont principalement la MBL (Mannose-
Binding Lectin) et les ficolines.
8
Dr TAISSO MAHAMAT MOUSSA H.
Système du complément
9
Dr TAISSO MAHAMAT MOUSSA H.
Système du complément
II. Les voies d'activation du complément
C. La voie alterne
vLa voie alterne est la voie la plus ancienne dans la phylogénie.
C'est un système de surveillance qui fonctionne en permanence
à bas bruit, avec hydrolyse spontanée d'une faible quantité C3
en C3 hydrolysé.
vCette voie peut être activée par des substances activatrices
d'origine bactérienne telles que le LipoPolySaccharide (LPS) des
bactéries Gram négatives, par des bactéries Gram positives,
des virus ou des cellules infectées ou transformées.
Dr TAISSO MAHAMAT MOUSSA H. 10
Système du complément
11
Dr TAISSO MAHAMAT MOUSSA H.
Système du complément
III. Les voies effectrices du système du complément
vÀ l'issue des trois voies d'activation, deux C3 convertases : C4b2a
(la C3 convertase classique) et C3bBb (la C3 convertase alterne)
peuvent être formées.
vCes deux complexes moléculaires ont une même activité
enzymatique qui assure le clivage de la protéine C3 en C3a et C3b.
C3a est une petite molécule libérée en phase fluide, appelée
anaphylatoxines, qui possède des activités biologiques importantes
dans la réaction inflammatoire
vPar ailleurs, C3b se fixe de façon covalente par son pont thioester à
un résidu hydroxyle ou amine de la surface activatrice à proximité de
la C3 convertase, et son devenir est multiple, déterminant les
différentes voies effectrices du système du complément.
Dr TAISSO MAHAMAT MOUSSA H. 12
Système du complément
III. Les voies effectrices du système du complément
A. La voie d'amplification
vUne molécule C3b nouvellement formée peut s'associer avec une nouvelle
molécule de facteur B pour former une C3 convertase alterne qui clive de
nouvelles molécules de C3 et ainsi participe à la boucle amplificatrice de la
voie alterne.
vLa voie alterne peut également amplifier l'activation du complément initiée
par les deux autres voies, classique et des lectines.
vCeci permet l'opsonisation de la surface activatrice (une bactérie par
exemple), c'est-à-dire son recouvrement rapide par des molécules de C3b,
ce qui va favoriser la phagocytose du pathogène par les polynucléaires
neutrophiles les macrophages exprimant des récepteurs aux fragments de
C3.
vCette double fonction – reconnaissance et amplification – de la voie alterne
souligne l'importance de son rôle dans la défense de l'hôte contre les
pathogènes.
13
Dr TAISSO MAHAMAT MOUSSA H.
Système du complément
III. Les voies effectrices du système du complément
B. La voie finale commune
L'association des C3 convertases avec des molécules supplémentaires de C3b peut
changer leur affinité pour leur substrat et leur conférer une activité dite «C5 convertase ».
En effet, la protéine C5 peut alors être soumise à l'activité enzymatique des complexes
(C4b2a) C3b ou (C3bBb)C3b.
La protéolyse de C5 (par les sous-unités C2a ou Bb des complexes) détache un petit
peptide, le C5a, qui est une autre anaphylatoxine libérée en phase fluide. Le fragment
restant est la molécule C5b.
C5b peut s'associer aux composants C6, C7, C8 et C9 pour former le complexe d'attaque
membranaire. C5b s'associe d'abord à C6, puis le complexe peut s'associer à C7 puis à
C8 qui commencera un ancrage dans la membrane plasmique de la cellule cible.
Le complexe (dit «sublytique») C5b8 s'associe alors à plusieurs molécules de C9 qui en
se polymérisant créent un véritable pore transmembranaire. Ainsi, le complexe d'attaque
membranaire – appelé mC5b9 – permet une lyse osmotique de la cible (micro-
organisme, cellule transformée). 14
Dr TAISSO MAHAMAT MOUSSA H.
Système du complément
IV. La régulation
vComme pour toute cascade d'activation, il existe une régulation très
fine du système du complément.
vLe premier niveau de régulation physiologique repose sur la
dissociation spontanée (le decay) des convertases. De plus, un
réseau de protéines circulantes ou membranaires est en place avec
deux modes d'action principaux : l'accélération de la dissociation des
convertases et l'inactivation de C4b et C3b les rendant inaptes à se
lier à C2 et facteur B, sans former des convertases. Cette régulation
se fait au plus près de chacune des voies.
vLa voie classique est régulée par deux protéines circulantes
spécifiques, le C1-Inhibiteur qui interagit avec le complexe C1 et
avec la forme activée de C1s, et la C4 binding protein (C4bp), qui se
liant à C4b favorise sa dégradation en C4d par le facteur I.
15
Dr TAISSO MAHAMAT MOUSSA H.
Système du complément
IV. La régulation
vLa régulation, au niveau de l'initiation et de la dissociation de la C3
convertase alterne, est assurée par une protéine plasmatique, le facteur
H, qui joue un rôle central pour discriminer les surfaces du soi et du
non-soi.
vLa protéine membranaire DAF (Decay Accelerating Factor ou CD55)
est un régulateur négatif des C3 et C5 convertases, classique ou
alterne, qui accélère leur dissociation.
vEnfin, le complexe d'attaque membranaire est sous le contrôle de deux
protéines, une plasmatique, la protéine S, et une membranaire, CD59,
qui empêchent la formation sur les membranes, respectivement des
complexes C5b-7 et C5b-8, et la polymérisation de C9.
16
Dr TAISSO MAHAMAT MOUSSA H.
Système du complément
V. L'interaction des fragments du complément avec les récepteurs membranaires :
modulation de la réponse immunitaire
A. Les anaphylatoxines
Les fragments C3a et C5a générés lors du clivage de C3 et
C5 par les convertases ont des propriétés biologiques
importantes.
Après fixation sur leurs récepteurs (C3aR pour C3a et CD88 et
C5L2 pour C5a) exprimés à la surface des granulocytes, des
monocytes, des macrophages, mais aussi des lymphocytes
activés, C3a et C5a participent aux mécanismes de
recrutement tissulaire de ces cellules par chimiotactisme et à
leur activation.
17
Dr TAISSO MAHAMAT MOUSSA H.
Système du complément
V. L'interaction des fragments du complément avec les récepteurs membranaires : modulation de
la RI
B. Les fragments de C3
C3b (autre fragment de clivage de C3) peut être inactivé en C3bi puis en C3dg, par protéolyse par une
enzyme, le facteur I
Cette protéolyse nécessite que C3b interagisse avec des protéines qui serviront de cofacteurs. Il
s'agit d'une protéine circulante, le facteur H, et de deux protéines membranaires, MCP (Membrane
Cofactor Protein ou CD46) et CR1 (Complement Receptor ou CD35).
Le fragment C3dg peut être protéolysé par des enzymes tissulaires en C3d. Les fragments de
clivage de C3 (C3b, C3bi, C3dg et C3d) peuvent interagir avec différents récepteurs cellulaires
(CR1 ou CD35, CR2 ou CD21, CR3 ou CD11b/CD18, CR4 ou CD11c/CD18). Ces récepteurs, présents à la
surface de cellules de l'immunité, possèdent une expression cellulaire et des fonctions spécifiques.
Via l'opsonisation de la cible par C3b, ils permettent de participer à la phagocytose et à la
modulation des réponses immunitaires spécifiques.
Enfin, la fixation de C3b sur ses récepteurs cellulaires permet également une modulation de la
réponse immunitaire, notamment au niveau du seuil d'activation des lymphocytes B
(principalement via CR2 ou CD21) et des lymphocytes T via C3aR et C5aR et probablement MCP
ou CD46). 18
Dr TAISSO MAHAMAT MOUSSA H.
Système du complément
VI. Le complément et l'inflammation
vLe complément, une fois activé, joue un rôle important dans l'induction de
l'inflammation.
vEn effet, la formation des C3 et C5 convertases induit la libération des
anaphylatoxines C3a et C5a qui possèdent d'importantes capacités
chimiotactiques sur les cellules inflammatoires dont les ganulocytes, les
monocytes et macrophages ainsi que les lymphocytes T et B activés via
leurs récepteurs, C3aR et les C5aR (CD88 et C5L2).
vCes petites protéines peuvent activer les cellules endothéliales et les
plaquettes, mais aussi induire la sécrétion de cytokines et de chimiokines
à activité pro-inflammatoire.
vDe plus, C3b par l'intermédiaire des récepteurs CR1, CR3 et CR4 peut
activer les leucocytes.
19
Dr TAISSO MAHAMAT MOUSSA H.
Système du complément
VI. Le complément et l'inflammation
vEnfin, C5b9, y compris des complexes sublytiques C5b7 et C5b8 formés à
la surface des cellules cibles, induisent l'hydrolyse des phospholipides
membranaires et l'activation des protéines G. Ces complexes sont ainsi
capables de transmettre un signal et de stimuler différentes fonctions
cellulaires comme la synthèse de cytokines ou l'activation de proto-
oncogènes intervenant dans le cycle cellulaire.
vL'ensemble de ces phénomènes, présents dans de nombreuses situations
pathologiques (maladies autoimmunes, syndrome d'ischémie reperfusion,
chocs septiques, mais aussi dans l'allergie ou les contextes de rejet de
greffe) ont fait du système du complément, depuis quelques années, la cible
de plusieurs molécules à visées thérapeutiques.
Dr TAISSO MAHAMAT MOUSSA H. 20
SYNTHESE
Dr TAISSO MAHAMAT MOUSSA H. 21
Introduction
v Ensemble de protéines plasmatiques et
membranaires.
v Mécanisme de l’immunité innée, collaborant avec
l’immunité adaptative.
v Complète l’action des anticorps pour détruire les
agents pathogènes.
Dr TAISSO MAHAMAT MOUSSA H. 22
Composition du système du complément
v Environ 30 protéines plasmatiques
(C1 à C9, facteurs B, D, H, I,
properdine...)
v Synthétisées par le foie, présentes
sous forme inactive (zymogènes).
Dr TAISSO MAHAMAT MOUSSA H. 23
Voies d’activation du complément
Trois voies principales :
1⃣ Voie classique → déclenchée par les complexes
Antigène-Anticorps (IgG ou IgM)
2⃣ Voie des lectines → MBL se lie au mannose des microbes
3⃣ Voie alterne → activée directement par les surfaces
microbiennes
Dr TAISSO MAHAMAT MOUSSA H. 24
Voie classique
C1 (C1q, C1r, C1s) se fixe au
complexe Ag-Ac
Activation en cascade de C4 et
C2 → C4b2b (C3 convertase)
Dr TAISSO MAHAMAT MOUSSA H.
25
Voie des lectines et voie alterne
v MBL active MASP-1 et MASP-2 → C4b2b
(identique à la voie classique)
v Voie alterne : activation spontanée de C3
→ formation de C3bBb (C3 convertase)
Dr TAISSO MAHAMAT MOUSSA H. 26
Étapes communes finales
v Toutes les voies produisent C3 convertase →
clive C3 en C3a et C3b
v C5 convertase clive C5 en C5a et C5b
v Formation du complexe d’attaque membranaire
(MAC) : C5b-9 → lyse cellulaire
Dr TAISSO MAHAMAT MOUSSA H. 27
Fonctions biologiques
v Lyse des cellules : C5b-9
v Opsonisation : C3b facilite la phagocytose
v Inflammation : C3a, C4a, C5a
v Chimiotaxie : C5a attire les phagocytes
v Élimination des complexes immuns : C3b
Dr TAISSO MAHAMAT MOUSSA H. 28
Régulation du complément
v Facteurs H et I : inactivent C3b
v CD55 (DAF) : empêche la formation de
C3 convertase
v CD59 (Protectine) : bloque la
formation du MAC
Dr TAISSO MAHAMAT MOUSSA H. 29
Déficits du complément
v Déficit en C1, C2, C4 → infections
bactériennes, maladies auto-immunes
v Déficit en C3 → infections graves
v Déficit en C5-C9 → infections à Neisseria
v Déficit en inhibiteur de C1 → œdème
angioneurotique héréditaire
Dr TAISSO MAHAMAT MOUSSA H. 30
Importance clinique et conclusion
v Rôle dans les maladies auto-immunes,
infectieuses et inflammatoires
v Équilibre entre activation et régulation
essentiel
v➡ Le système du complément est un maillon
central de l’immunité.
Dr TAISSO MAHAMAT MOUSSA H. 31
Système du complément
À retenir
■ Le système du complément fait partie de l'immunité innée.
■ La voie classique est principalement activée par les fragments Fc des
immunoglobulines agrégées.
■ La voie des lectines est activée par des groupements carbohydrates présents
chez les micro-organismes.
■ La voie alterne est activée par des substances d'origine bactérienne telles que
le LPS des bactéries Gram négatives, des bactéries Gram positives, des virus ou
des cellules infectées ou transformées.
■ Les trois voies d'activation aboutissent à la formation de deux complexes
moléculaires (les C3 convertases) ayant la même activité enzymatique qui est le
clivage de la protéine C3 en C3a et C3b.
Dr TAISSO MAHAMAT MOUSSA H. 32
Système du complément
À retenir
■ Le dépôt de C3b sur une surface participe à l'opsonisation.
■ L'activation de la voie finale commune aboutit à la formation du complexe
d'attaque membranaire qui détruit la cible par lyse osmotique.
■ Les fragments de clivage de C3 peuvent interagir avec différents récepteurs
cellulaires présents à la surface de cellules de l'immunité et ainsi moduler la
réponse immunitaire spécifique.
■ Un réseau étroit de protéines circulantes ou membranaires est en place afin de
réguler les différentes voies d'activation.
■ Le système du complément est un acteur important de l'inflammation locale et
des lésions tissulaires par l'intermédiaire des anaphylatoxines C3a et C5a.
Dr TAISSO MAHAMAT MOUSSA H. 33