UNIVERSITE MOULOUD MAAMERI DE TIZI OUZOU
FACULTE DE MEDECINE
DEPARTEMENT DE PHARMACIE
Cours
-Complement system
Le système du complément-
4ème ANNEE PHARMACIE
ANNEE UNIVERSITAIRE : 2025-2026
Dr S.S HANNACHI
Plan du cours
Introduction
I. Propriétés
1. Définition
2. Synthèse
3. Activité
4. Nomenclature
II. Les composants du système du complément
III. Les voies d’activation du complément
1. La voie classique
2. La voie des lectines
3. La voie alterne
4. La voie commune finale
IV. Régulation du système du complément
V. Les récepteurs des fractions du complément
VI. Les fonctions
Le système du complément 2025-2026
Introduction :
En 1898, Jules Brodet (Institut Pasteur de Paris), a démontré qu'au moins 2 facteurs sériques étaient
nécessaires à la lyse de bactéries par un sérum immunisé : l'un, thermostable, apparaissant
spécifiquement après immunisation, il s’agit de l'anticorps ; l'autre thermolabile, présent en
permanence dans le sérum indépendamment de toute immunisation, c’est le complément.
Les années suivantes, les chercheurs ont découvert que l’action du complément est le résultat
d’interactions au sein d’un groupe complexe de plusieurs glycoprotéines, de sorte que le terme de
complément comprend maintenant des glycoprotéines plasmatiques et membranaires.
I. Propriétés :
1. Définition :
Le terme de complément fait référence à un ensemble de protéines sériques et membranaires qui
coopère à la fois avec l’immunité innée et adaptative pour éliminer des pathogènes.
2. Synthèse :
La plupart des composants du complément sont synthétisés dans le foie par les hépatocytes, même si
certains sont également produits par d’autres types cellulaires : Monocytes, Macrophages ; les
fibroblastes et les cellules épithéliales (tractus gastro-intestinal…).
3. Activité :
-Système de défense naturel. Il agit contre les infections d’une manière non spécifique.
-Synthétisée sous forme inactive : Proenzyme ou zymogène (sauf facteur D, qui est actif à l’état
natif). L’activation se fait essentiellement par action de protéolyse d’une autre fraction.
-Le système fonctionne comme une cascade de réactions de protéolyse successives.
4. Nomenclature :
Désignées par la lettre « C » suivie de numéros (C1, C2, C3, ...C9) pour les éléments de la voie
classique et du complexe d’attaque membranaire et par des lettres majuscules B, D, MBL, … pour la
voie alterne et la voie des lectines.
Les fragments de clivages enzymatiques sont désignés par : « a, b », le plus grand fragment est
désigné par le suffixe « b » et le plus petit par un « a » (sauf pour la protéine C2).
II. Les composants du système du complément :
1. Les composants initiateurs de la cascade du complément
Initient leur voie d’activation en se fixant sur des activateurs, subissant ainsi des changements
conformationnels qui modifient leur activité biologique, il s’agit du C1q et MBL (Mannose Binding
Lectin).
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2. Les médiateurs enzymatiques
Ce sont des enzymes protéolytiques qui clivent d’autres fractions du complément, certaines sont
actives à l’état natif (Facteur D), d’autres nécessite une activation, soit par changement
conformationnel des initiateurs auxquels elles sont liées (C1r, C1s, MASP1/2), soit par des clivages
protéolytiques (C3 convertase, C5 convertase).
3. Les opsonines
Au cours de l’activation du complément, plusieurs protéines sont clivées en 2 fractions, chacune
ayant une activité biologique propre. Pour le C3b et C4b, ce sont des opsonines, elles se fixent sur les
parois microbiennes, permettant ainsi leur phagocytose par l’intermédiaire des récepteurs des
opsonines (CR1, CR3, CR4).
4. Les médiateurs de l’inflammation
Certaines petites fractions (issues du clivage protéolytique) : C5a, C3a, C4a, sont des médiateurs
inflammatoires « anaphylatoxines » et ce en se fixant sur leur récepteurs exprimés par les cellules
inflammatoires (C5aR, C3aR, C4aR).
5. Les protéines du complexe d’attaque membranaire (CAM) :
Induisent la lyse des pathogènes par formation de pores au niveau des membranes, il s’agit du C5b,
C6, C7, C8 et C9.
6. Les récepteurs du complément
Certaines fractions du complément nécessitent des récepteurs afin de transmettre des signaux
spécifiques de fonctions cellulaires, ex : CR1 : récepteur du C3b, intervenant dans l’opsonisation
des pathogènes.
7. Les composants régulateurs
Les cellules de l’hôte sont protégées d’une éventuelle lyse inappropriées de la part du complément
grâce à la présence de protéines régulatrices membranaires ou solubles (FH, FI, C4BP, CD59…)
III. Les voies d’activation du complément
Il existe 3 voies d’activation qui convergent vers une protéine effectrice du système du complément,
qui est la C3 convertase ; un complexe enzymatique qui cible la protéine C3 et qui sera à l’origine de
l’activation d’une enzyme la C5 convertase, aboutissant à la production du fragment C5b : essentiel à
la formation du CAM de la voie lytique.
1. La voie classique : (intervient dans l’immunité innée et adaptative)
A. Les activateurs
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La voie classique est généralement initiée par les complexes immuns (Ag-Ac), mais aussi par certains
agents pathogènes et d’autres structures telles que l’ADN, la protéine C-réactive (CRP), la ß-
amyloïde ou les corps apoptotiques.
Seules les IgM+++, IgG1+++ et IgG3+++ (IgG2+/-) sont capables de fixer le C1q. Le site de liaison
se situe sur le domaine CH2 des IgG et CH3 des IgM, inaccessibles à l'état natif, ces Ac sont capables
de l'exposer après fixation de l'Ag.
B. Les composants : C1→C5 (numérotés selon l’ordre dans lequel ils ont été découverts).
a. Initiateurs : C1q :
Le C1q a une structure particulière, formée de 18 chaînes polypeptidiques assemblées trois par trois
pour former 6 unités, formant une structure en « bouquet ».
Le C1q possède deux extrémités :
- Extrémité N-terminale : les tiges collagène like qui lient les zymogènes C1r et C1s.
- Extrémité C-terminale : Chaque unité (trois chaines) forme une tête globulaire. Une
molécule C1q possède 6 têtes globulaires qui interviennent dans la liaison au Fc des
immunoglobulines (IgM et IgG).
L’activation du complément nécessitant la fixation d’au moins deux têtes globulaires du C1q, les IgM
sont plus efficaces que les IgG pour l'initiation de l'activation du complexe C1 (IgM pentamérique)
puisqu'une molécule d'IgM suffit là où il faut deux molécules d'IgG déposées à une distance adéquate
pour lier efficacement le C1q.
b. Les médiateurs enzymatiques :
- Zymogènes C1r et C1s (2molécules chacune) : font partie du complexe C1, sont inactifs à
l’état natif, et acquièrent une activité de sérine protéase après leur activation.
- C3 convertase (C4b+C2a) et C5 convertase (C4b+C2a+C3b).
Figure N°1 : Structure de la fraction C1 de la voie classique du complément.
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C. Déroulement de la cascade enzymatique
La fixation du C1q par ses structures globulaires entraîne un changement de conformation (rotation
de la tête globulaire, et ce en présence de Mg2+ et Ca2+) qui aboutit à l’activation catalytique du C1r.
Le C1r activé active à son tour le C1s, dévoilant ainsi son activité protéolytique qui va s’exercer sur 2
substrats : C4 et C2.
C1s clive la protéine C4 en:
❖ Un petit fragment libre : C4a (anaphylatoxine)
❖ Un grand fragment : C4b exposant un site de fixation aux membranes et s’attache à la
surface activatrice (pathogène). Le C4b fixé crée un site de fixation au C2 sur la membrane et
devient ainsi sensible au clivage par C1s. Le clivage de C2 se fait en:
❖ Un petit fragment libre : C2b
❖ Un grand fragment : C2a qui reste associé à C4b fixé à la surface activatrice.
Le complexe C4b2a (C4b+C2a) constitue la C3 convertase classique.
Figure N°2 : Activation de la voie classique et formation de la C3 convertase classique.
La C3 convertase de la voie classique clive la protéine C3 en :
❖ Un petit fragment libre : C3a (anaphylatoxine)
❖ Un grand fragment : C3b exposant un site de fixation aux membranes. Le C3b se fixe sur la
membrane activatrice et s’associe avec le complexe C4b2a pour former le complexe C4b2a3b
(C4b+C2a+C3b) qui représente la C5 convertase classique.
La C5 convertase clive la protéine C5 en :
❖ Un petit fragment : C5a qui est libéré (anaphylatoxine)
❖ Un grand fragment : C5b qui se fixe sur la membrane activatrice (ne s’associe pas à la C5
convertase).
Après le clivage de la C5, la voie classique se poursuit par l’installation de la voie commune qui
aboutit à la formation complexe d’attaque membranaire (CAM).
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Figure N°3 : Formation de la C5 convertase de la voie classique.
2. voie des lectines : (intervient dans l’immunité innée)
A. Les activateurs
Glucides : mannose, D-glucose, N- acétylglucosamine, L-fucose, exprimés à la surface de certains
pathogènes (Bactériens : Salmonelles, Listeria, Neisseria ; fonqiques : Cryptococcus, Candida ;
viraux…)
B. Les composants : Comme la voie classique, cette voie fait intervenir les protéines C4, C2, C3
et C5. Les C3 et C5 convertases qui interviennent sont également identiques
a. Initiateurs : MBL (Mannose Binding Lectin)
Fait partie de la famille des lectines, protéines qui reconnaissent des glucides. Le MBL ressemble
structurellement au C1q, formé de 18 chaines polypeptidiques organisées en 6unités, chaque unité est
formée de :
➢ Partie lectinique → tête globulaire : reconnaissance des glucides
➢ Partie collagène → lie les zymogènes MASP1/2/3
b. Les médiateurs enzymatiques
➢ Zymogènes MASP1 et MASP2 (MBL Associated Serine Protease) : inactifs à l’état natif, et
acquièrent une activité de sérine protéase après leur activation.
➢ C3 convertase (C4b2a) et C5 convertase (C4b2a3b).
Figure N°4 : Structure de l’initiateur de la voie des lectines.
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C. Déroulement de la cascade enzymatique :
La voie des lectines est initiée par les protéines de la famille des lectines telles que le MBL, qui
circule en association avec des zymogènes MASP1/2 et 3.
Suite à sa liaison à la surface d’un microorganisme, le MBL subit un changement conformationnel
qui induit l’activation des MASPs. Tout comme le C1s le fait dans la voie classique, la protéase
MASP-2 agit sur deux substrats : le C4 et le C2. Il y’a formation comme dans la voie classique de la
C3 convertase C4b2a, et par la suite de la C5 convertase C4b2a3b. Enfin, la voie commune
intervient avec les protéines C6, C7, C8 et C9 qui forment avec le C5b le complexe d’attaque
membranaire (CAM).
3. voie alterne : (intervient dans l’immunité innée)
A. Les activateurs
Bactéries, LipoPolySaccharides (LPS), virus, IgA agrégés, GR xénogéniques.
B. Les composants
-Le facteur D : sérine protéase active même à l’état natif.
-La proprdine : régulateur positif et stabilisateur de la C3 convertase alterne
-La voie alterne contrairement aux voies classique et des lectines utilise ses propres C3 et C5
convertases. La C3 convertase alterne est formée par le complexe C3bBb et la C5 convertase alterne
est formée par le complexe (C3b)nBb, (n≥2).
C. Déroulement de la cascade enzymatique
Figure N°5 : Déroulement de la cascade enzymatique de la voie alterne.
En dehors de toutes infections, les molécules plasmatiques C3 peuvent subir une hydrolyse
spontanée. La molécule C3 hydrolysée change de conformation et est désignée C3(H2O).
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La molécule C3(H2O) se lie à une autre protéine plasmatique appelée Facteur B. Une fois lié au
C3(H2O), le FB devient sensible au clivage par une protéase sérique appelée Facteur D, et clive le
FB en :
❖ Fragment Ba : de faible PM qui est libéré ; et
❖ Fragment Bb : de haut PM qui a une activité catalytique et qui reste associé au C3(H2O).
Le complexe C3(H2O)Bb (qui à ce stade est seulement en phase fluide (non lié à une membrane)) est
dit C3 convertase alterne d’initiation (Phase fluide spontanée). Cette convertase clive quelques
molécules C3 en C3b et C3a, mais ces produits sont dégradés. Toutefois, en cas d’infection, les
molécules C3b formées se fixent sur les membranes microbiennes.
Le FB se fixe sur les molécules C3b fixées ce qui le rend sensible au clivage par le FD. Le clivage du
FB en Ba et Bb permet de former le complexe C3bBb membranaire qui est la C3 convertase alterne
d’amplification. Le complexe va ensuite être stabilisé par une protéine appelée properdine et
continuer à générer d’importantes quantités de C3b qui se fixent à la membrane microbienne.
L’addition de C3b au complexe de C3 convertase alterne forme la C5 convertase alterne représentée
par le complexe (C3b)nBb (stabilisé par la properdine). Le C5b ainsi généré, par la dégradation du C5
par la C5 convertase alterne, initie la voie commune du complément.
4. La voie commune finale
Sur la molécule de C5b nouvellement formée apparaît transitoirement un site de liaison aux
membranes. Ce site de liaison est stabilisé par l'adjonction de C6 et l'addition de C7 permet l'ancrage
du complexe C5b67 dans la couche lipidique des membranes. Le C8 se lie au complexe C5b67. Cette
liaison induit un changement conformationnel qui permet au C8 de pénétrer dans la partie
hydrophobe de la membrane. Le C5b678 (C5b+C6+C7+C8) a tendance à pénétrer partiellement les
membranes et à initier une réaction de lyse très lente.
L'interaction du C5b678 avec le C9 entraîne une polymérisation de 9 à 18 molécules de C9
constituant le complexe d’attaque membranaire (CAM) qui entraine la lyse de l’agent pathogène par
choc osmotique.
Figure N°6 : Schéma de la formation du complexe d’attaque membranaire CAM.
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IV. Régulation du système du complément
Diverses protéines solubles et membranaires jouent le rôle de régulateurs de l’activation du système
du complément, qui interviennent à différents niveaux de la cascade d’activation.
1. Régulateurs empêchant et/ou limitant l’activation :
a. Le C1 inhibiteur : dissocie C1r du C1q et inhibe le C1s (inhibe également les MASP).
b. Le C4BP : accélère la dissociation de la C3 convertase classique, il s’agit donc d’un cofacteur du
FI.
c. Le facteur H : accélère la dissociation de la C3 convertase alterne, il s’agit donc d’un cofacteur du
FI.
d. Le facteur I : après dissociation des convertases, le FI clive le C3b (C3d, C3dg…) et le C4b.
e. Le récepteurs membranaires : CD46 (MCP), DAF (CD55) et CR1 (CD35) : accélère la
dissociation de la C3 convertase classique et alterne, ce sont donc des cofacteurs du FI.
2. Régulateurs limitant l’activation des anaphylatoxines :
La carboxypeptidase N : clive les anaphylatoxines C3a et C5a.
3. Régulateurs contrôlant la formation du MAC :
La vitronectine.
La clusterine.
Le HRF (CD 59).
V. Les récepteurs des fractions du complément
Récepteurs Ligands Distribution Rôles
CR1 (CD35) C3b, C4b, iC3b, GR, MO, Mθ, PNN Opsonisation
C1q, MBL Clearance des CI
Cofacteur du FI: régulation des convertases
CR2 (CD21) iC3b, C3d, C3b LB+++, CDF Régulation de la réponse des LB
CR3 iC3b, C4b MO, Mθ, PNN, LT, Trafic leucocytaire (molécule d’adhésion)
(CD18/CD11b) CD… Opsonisation
CR4 iC3b, MO, Mθ, PNN, LT, Opsonisation
(CD18/CD11c) CD… Trafic leucocytaire (molécule d’adhésion)
C5aR/ C3aR C5a, C3a Mθ, PNN, PNB, Chimiotactisme
PNE, mastocytes Degranulation cellulaire
Activation des cellules endothéliales
Tableau N°1 : Caractéristiques des récepteurs des fractions du complément.
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VI. Les fonctions :
1. Opsonisation- phagocytose :
Le dépôt du C4b, du C3b ou des fragments inactivés résultant de la dégradation du C3b (iC3b, C3d,
C3dg) sur les microorganismes est un phénomène appelé opsonisation qui mène à une reconnaissance
par les cellules phagocytaires exprimant des récepteurs spécifiques (CR1, CR3 et CR4) et engendre
l’élimination par phagocytose.
2. Elimination des complexes immuns
Les molécules C3b peuvent également se fixer sur les régions Fc des anticorps et marquer les CI
solubles (Ag-Ac). Ces CI marqués par le C3b peuvent alors être capturés par des récepteurs de C3b
sur les phagocytes ou les globules rouges sanguins pour être soit phagocytés ou transportés vers le
foie ou ils seront phagocytés.
Figure N°7 : Fonctions d’opsonisation et d’élimination des CI par les fractions du complément.
3. Lyse membranaire par le CAM
L’activation du complément aboutit à la formation du CAM qui entraîne directement la lyse
osmotique des agents pathogènes.
4. Elimination des corps apoptotiques
La voie classique du complément est directement activée par les corps apoptotiques sans intervention
des complexes immuns. Le dépôt des fragments du complément entraîne l’élimination des corps
apoptotiques par l’intermédiaire des récepteurs du complément (CR1, CR3, CR4) exprimés par les
Mo/ Mϕ, mais aussi via les récepteurs de la fraction C1q.
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Figure N°8 : Rôle des fractions du complément dans la clearance des corps apoptotiques.
5. Rôle dans l’extravasation leucocytaire
Les récepteurs de certaines fractions du complément tel que : le CR3 (CD18/CD11b) et CR4
((CD18/CD11c), ont un rôle de molécules d’adhésion intervenant ainsi dans le trafic leucocytaire.
6. Rôle dans la réaction inflammatoire
La libération des fragments de faible PM tel que le C3a et le C5a, nommés anaphylatoxines,
induisent (après fixation sur les récepteurs C3aR et C5aR exprimés par différentes cellules :
macrophage, PNN, PNE, PNB, mastocytes, cellules endothéliales) divers effets promouvant
l’inflammation : chimiotactisme, dégranulation et libération de médiateurs pro inflammatoires,
production de cytokines, activation des cellules endothéliale et des plaquettes.
7. Activation des LB : voir cours sur les LB
Un antigène portant des fragments issus de la dégradation du C3, engendre une activation intense des
LB et ce grâce au CD21 (CR2) qu’ils expriment à leur surface, cette reconnaissance via le CD21
améliore également la réponse des LB au niveau du centre germinatif face aux Ag présentés par les
cellules dendritiques folliculaires.
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