Modélisation mathématique de l’évolution de la diversité

génétique

Raphaël Forien

INRA - BioSP - Avignon

Master class - CIRM 2019

Raphaël Forien Master class CIRM 2019 27-29/05/19 1 / 36

Un peu d’histoire...

Figure – Charles Darwin publie On the origin of species by means of natural

selection en 1859, où il expose pour la première fois sa théorie de l’évolution.

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La sélection naturelle

Figure – Sélection artificielle et sélection naturelle

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La théorie de l’évolution
a14 q14 p14 b14 f 14 o14 e 14 m14 F 14 n14 r 14 w 14 y 14 v 14 z 14
XIV

XIII

XII

XI
a10 f 10 m10 E10 F10 w10 z 10
X
9 9 9 9
a 9 f m w z
IX
8 8 8 8 8 8
a8 f k l8 m u w z
VIII
a7 f7 k7 l7 m7 u7 w7 z7
VII
f 6 6 6 6 6
a 6 k m u z
VI
a5 k5 m5 u5 z5
V
4 4
a 4 i 3 m z
IV
i 2 3 3 3
a3 m t z
III
a2 s2 m2 t2 z2
II
1 1
a1 m z
I

A B C D E F G H I K L

[Link] lith. Hatton Garden

Figure – La diversification progressive associée à la sélection naturelle est à l’origine

de la diversité du vivant. Cette théorie repose sur l’héritabilité des caractéristiques
des êtres vivants, accompagnée d’une dose de variabilité.
Raphaël Forien Master class CIRM 2019 27-29/05/19 4 / 36
Les lois de l’héritabilité

Figure – Gregor Mendel publie les résultats de ses expériences sur les croisements
de plantes en 1866. Ils seront largement ignorés par la communauté scientifique
jusque dans les années 1900. Le mot gène est inventé en 1909 par W. Johannsen
pour désigner l’unité opérationnelle qui obéit aux lois de Mendel.

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La synthèse moderne

Figure – Dans les années 1920, Ronald Fisher, Sewall Wright et John B. S.
Haldane mettent au point les premiers modèles mathématiques de la génétique des
populations et permettent de réconcilier les travaux de Mendel avec la théorie de
l’évolution de Darwin.

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La séquence génétique

Figure – Les chromosomes sont le support de la séquence génétique

OpenStax via Wikimedia Commons CC-BY-4.0

Raphaël Forien Master class CIRM 2019 27-29/05/19 7 / 36

Le support des gènes

Figure – Caryotype humain

Serviermedicalart CC-BY-2.0

Raphaël Forien Master class CIRM 2019 27-29/05/19 8 / 36

La Méiose
Daughter
Nuclei II
Daughter
Nuclei

Interphase Meiosis I

Homologous Meiosis II
Chromosomes

Figure – Les chromosomes sont répartis au hasard lors de la production des

gamètes.

Raphaël Forien Master class CIRM 2019 27-29/05/19 9 / 36

Transmission des chromosomes

Figure – Chaque individu reçoit un chromosome de chaque parent. Chaque

chromosome est le résultat d’une éventuelle recombinaison entre les deux
chromosomes du parent en question.
adapté de Gklambauer [CC-BY-SA 3.0] via Wikimedia Commons

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 1. Premiers modèles

Raphaël Forien Master class CIRM 2019 27-29/05/19 11 / 36

Le modèle de Wright-Fisher
N individus se reproduisent aléatoirement. Chaque individu de la génération
n + 1 choisit son parent uniformément au hasard dans les individus de la
génération n.

time
Figure – modèle de Wright-Fisher à N = 15 individus
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Le modèle de Wright-Fisher
N individus se reproduisent aléatoirement. Chaque individu de la génération
n + 1 choisit son parent uniformément au hasard dans les individus de la
génération n.

time
Figure – modèle de Wright-Fisher à N = 15 individus
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Le modèle de Wright-Fisher
N individus se reproduisent aléatoirement. Chaque individu de la génération
n + 1 choisit son parent uniformément au hasard dans les individus de la
génération n.

time
Figure – modèle de Wright-Fisher à N = 15 individus
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Le modèle de Wright-Fisher
N individus se reproduisent aléatoirement. Chaque individu de la génération
n + 1 choisit son parent uniformément au hasard dans les individus de la
génération n.

time
Figure – modèle de Wright-Fisher à N = 15 individus
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Le modèle de Wright-Fisher
N individus se reproduisent aléatoirement. Chaque individu de la génération
n + 1 choisit son parent uniformément au hasard dans les individus de la
génération n.

time
Figure – modèle de Wright-Fisher à N = 15 individus
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Le modèle de Wright-Fisher
N individus se reproduisent aléatoirement. Chaque individu de la génération
n + 1 choisit son parent uniformément au hasard dans les individus de la
génération n.

time
Figure – modèle de Wright-Fisher à N = 15 individus
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Le modèle de Wright-Fisher
N individus se reproduisent aléatoirement. Chaque individu de la génération
n + 1 choisit son parent uniformément au hasard dans les individus de la
génération n.

time
Figure – modèle de Wright-Fisher à N = 15 individus
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Le modèle de Wright-Fisher
N individus se reproduisent aléatoirement. Chaque individu de la génération
n + 1 choisit son parent uniformément au hasard dans les individus de la
génération n.

time
Figure – modèle de Wright-Fisher à N = 15 individus
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Le modèle de Wright-Fisher
On note X (t) le nombre d’individus portant le gène rouge à la génération t.
Alors, conditionnellement à X (t),
 
X (t)
X (t + 1) ∼ Bin N, .
N

C’est équivalent à
   
n x k x N−k
P ( X (t + 1) = k | X (t) = x) = 1− .
k N N

On remarque que dès que X (t) = 0 ou X (t) = N, alors

X (t + 1) = X (t + 2) = . . . = X (t). On dit que 0 et N sont des états
absorbants.
On peut noter Tfix la première génération pour laquelle X (t) ∈ {0, N}. On
appelle Tfix le temps de fixation.

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Le point de vue généalogique
On peut reconstruire la composition de la population à partir de ses ancêtres.

Figure – modèle de Wright-Fisher à N = 18 individus

On parle de relation de dualité.
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Le point de vue généalogique
On peut reconstruire la composition de la population à partir de ses ancêtres.

Figure – modèle de Wright-Fisher à N = 18 individus

On parle de relation de dualité.
Raphaël Forien Master class CIRM 2019 27-29/05/19 14 / 36
Le point de vue généalogique
On peut reconstruire la composition de la population à partir de ses ancêtres.

Figure – modèle de Wright-Fisher à N = 18 individus

On parle de relation de dualité.
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Le point de vue généalogique
On peut reconstruire la composition de la population à partir de ses ancêtres.

Figure – modèle de Wright-Fisher à N = 18 individus

On parle de relation de dualité.
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Le point de vue généalogique
On peut reconstruire la composition de la population à partir de ses ancêtres.

Figure – modèle de Wright-Fisher à N = 18 individus

On parle de relation de dualité.
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Le point de vue généalogique
On peut reconstruire la composition de la population à partir de ses ancêtres.

Figure – modèle de Wright-Fisher à N = 18 individus

On parle de relation de dualité.
Raphaël Forien Master class CIRM 2019 27-29/05/19 14 / 36
Ancêtre commun le plus récent
Soient deux individus dans la population. On note T le nombre de
générations qu’il faut remonter dans le passé pour trouver l’ancêtre commun
le plus récent entre ces deux individus.

Figure – Ancêtre commun le plus récent de deux individus

Raphaël Forien Master class CIRM 2019 27-29/05/19 15 / 36
Ancêtre commun le plus récent
Soient deux individus dans la population. On note T le nombre de
générations qu’il faut remonter dans le passé pour trouver l’ancêtre commun
le plus récent entre ces deux individus.
La variable aléatoire T suit une loi géométrique de paramètre 1/N, i.e. pour
n ≥ 0,

1 n−1
 
1
P (T = n) = 1− .
N N

En particulier,

E [T ] = N.

De plus, lorsque N → ∞,
1 loi
T −→ E(1).
N N→∞

Raphaël Forien Master class CIRM 2019 27-29/05/19 15 / 36

Le coalescent de Kingman
Cela suggère de considérer l’objet suivant :

On attache à chaque paire T_9

d’individus une variable

exponentielle de paramètre 1/N.
Soit T1 la plus petite de ces
variables exponentielles, alors à T_8

t = T1 , les deux lignées T_7

corresondantes fusionnent, puis on

retire de nouvelles variables T_6
T_5
exponentielles pour chaque paire T_4
T_3
T_2

d’individus restant, et ainsi de T_1

suite. Figure – Coalescent de Kingman avec 10

lignées

Raphaël Forien Master class CIRM 2019 27-29/05/19 16 / 36

Ancêtre commun le plus récent

On échantillone k individus dans une population qui en compte N au total

et on note TMRCA (k) l’âge de leur ancêtre commun le plus récent. Alors
 
1
E [TMRCA (k)] = 2N 1 − .
k
et
k−1
" #
X 1 2k + 1
V [TMRCA (k)] = 4N 2 × 2 −3+ .
i2 k2
i=1

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Ancêtre commun le plus récent

~2N

Figure – Temps de coalescence dans le modèle de Wright-Fisher

Raphaël Forien Master class CIRM 2019 27-29/05/19 18 / 36

Et pour homo sapiens ?
Les cellules de tous les eucaryotes contiennent des mitochondries, qui
produisent l’ATP, servant à la production d’énergie dans la cellule. Les
mitochondries contiennent des petites séquences d’ADN, qu’on appelle ADN
mitochondrial.

Figure – L’ADN mitochondrial

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Et pour homo sapiens ?
Les cellules de tous les eucaryotes contiennent des mitochondries, qui
produisent l’ATP, servant à la production d’énergie dans la cellule. Les
mitochondries contiennent des petites séquences d’ADN, qu’on appelle ADN
mitochondrial.

Figure – L’ADN mitochondrial est hérité uniquement de la mère

Raphaël Forien Master class CIRM 2019 27-29/05/19 19 / 36

Et pour homo sapiens ?
Les cellules de tous les eucaryotes contiennent des mitochondries, qui
produisent l’ATP, servant à la production d’énergie dans la cellule. Les
mitochondries contiennent des petites séquences d’ADN, qu’on appelle ADN
mitochondrial.
← Ève mitochondriale

Pour homo sapiens, on estime

que cette Ève mitochondriale
vivait en Afrique il y a entre
~2N
100 000 et 200 000 ans.

N = 4000? (une génération ≈

25 ans)

Figure – La généalogie de l’ADN mitochondrial

correspond à un modèle de reproduction haploide

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Un modèle diploïde
On reprend le modèle de Wright-Fisher, mais à chaque génération, chaque
individu choisit deux parents au hasard parmi ceux de la génération
précédente.

Figure – Modèle de Wright-Fisher diploide

Raphaël Forien Master class CIRM 2019 27-29/05/19 20 / 36
Un modèle diploïde
On reprend le modèle de Wright-Fisher, mais à chaque génération, chaque
individu choisit deux parents au hasard parmi ceux de la génération
précédente.

Figure – Modèle de Wright-Fisher diploide

Raphaël Forien Master class CIRM 2019 27-29/05/19 20 / 36
Ancêtres communs en population diploide

On note TN le nombre de générations qu’il faut remonter pour trouver un

individu qui est un ancêtre de tous les individus de la génération présente.

Lorsque N tend vers l’infini, TN est du même ordre que

1 N?
2 N/2 ?
√
3 N?
4 1?

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Ancêtres communs en population diploide

On note TN le nombre de générations qu’il faut remonter pour trouver un

individu qui est un ancêtre de tous les individus de la génération présente.

Lorsque N tend vers l’infini, TN est du même ordre que

1 N?
2 N/2 ?
√
3 N?
4 1?

T N ≈ log 2 (N)

Raphaël Forien Master class CIRM 2019 27-29/05/19 21 / 36

Ancêtres communs en population diploide

On note TN le nombre de générations qu’il faut remonter pour trouver un

individu qui est un ancêtre de tous les individus de la génération présente.

Theorem (Chang 1999)

Pour tout ε > 0, lorsque N tend vers l’infini,
 
TN
P − 1 > ε → 0.
log2 (N)

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Ancêtres communs en population diploide
Après un nombre suffisant de générations, arrive un moment où tous les
individus de la génération n sont soit des ancêtres communs de toute la
population, soit n’ont laissé aucun descendant dans la population.
Soit UN la première génération pour laquelle c’est le cas.

Figure – Illustration avec N = 5.

Raphaël Forien Master class CIRM 2019 27-29/05/19 22 / 36
Ancêtres communs en population diploide
Après un nombre suffisant de générations, arrive un moment où tous les
individus de la génération n sont soit des ancêtres communs de toute la
population, soit n’ont laissé aucun descendant dans la population.
Soit UN la première génération pour laquelle c’est le cas.

Theorem (Chang 1999)

Il existe γ > 1 tel que, pour tout ε > 0,
 
UN
P − γ > ε −→ 0.
log2 (N) N→∞

La valeur de γ est ≈ 1.7698.

Raphaël Forien Master class CIRM 2019 27-29/05/19 22 / 36

Arbres de gènes
Si l’on suit l’histoire d’un gène de chaque individu, on obtient un sous-arbre
de l’arbre diploide correspondant à un modèle de Wright-Fisher haploide.

Figure – Chaque gène possède sa propre généalogie

Raphaël Forien Master class CIRM 2019 27-29/05/19 23 / 36
Arbres de gènes
Si l’on suit l’histoire d’un gène de chaque individu, on obtient un sous-arbre
de l’arbre diploide correspondant à un modèle de Wright-Fisher haploide.

Figure – Chaque gène possède sa propre généalogie

Raphaël Forien Master class CIRM 2019 27-29/05/19 23 / 36
 2. Inférence démographique

Raphaël Forien Master class CIRM 2019 27-29/05/19 24 / 36

Le coalescent de Kingman avec mutations
On suppose que des mutations se produisent chez les individus à un taux
constant µ au cours du temps. On suppose que chaque mutation se produit
à un site différent du génome, un individu présente donc toutes les
mutations qui se sont produites chez ses ancêtres. On définit alors le
coalescent de Kingman avec mutations.

T_14

T_13
Chaque branche présente un nombre
de mutations suivant une loi de
T_12
Poisson de paramètre µl, où l est la
T_11

T_10
longueur de la branche en question.
T_9

T_8
T_7
T_6
T_5
T_4
T_3
T_2
T_1

Figure – Coalescent de Kingman avec

mutations

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L’estimateur de Watterson

Soit S (k) le nombre de mutations présentes dans un échantillon de k

individus. On pose

S (k)
N̂k = Pk−1 1 .
2µ i=1 i

Theorem
Lorsque k tend vers l’infini,
r
2µ  
loi
log(k) N̂k − N −→ N (0, 1).
N k→∞

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L’estimateur de Watterson
0.025 N = 100, k = 10000 0.010 N = 500, k = 10000
Gaussian density Gaussian density
N̂ k N̂ k
0.020 N 0.008 N

0.015 0.006

0.010 0.004

0.005 0.002

0.000 0.000
0 50 100 150 200 250 200 300 400 500 600 700 800

Figure – Histogramme de l’estimateur de Watterson pour k = 10000, N = 100 et

N = 500.

La valeur de cet estimateur correspond très rarement au nombre réel

d’individus dans la population, mais représente plutôt la taille "idéale" de
population qui correspond à la diversité génétique observée dans la
population. On parle de taille efficace de population.
Raphaël Forien Master class CIRM 2019 27-29/05/19 27 / 36
Loi du nombre d’allèles distincts
On associe entre eux les individus qui portent les mêmes mutations. On
obtient ainsi un certain nombre de classes d’individus qui ont la même
séquence génétique (au locus que l’on étudie). On dit qu’ils portent le même
allèle.

Soit Ak le nombre d’allèles distincts (= le nombre de classes) lorsque l’on

séquence k individus.
T_14

T_13

T_12

T_11

T_10

T_9

T_8
T_7
T_6
T_5
T_4
T_3
T_2
T_1

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Loi du nombre d’allèles distincts
On associe entre eux les individus qui portent les mêmes mutations. On
obtient ainsi un certain nombre de classes d’individus qui ont la même
séquence génétique (au locus que l’on étudie). On dit qu’ils portent le même
allèle.

Soit Ak le nombre d’allèles distincts (= le nombre de classes) lorsque l’on

séquence k individus.

Raphaël Forien Master class CIRM 2019 27-29/05/19 28 / 36

L’urne de Hoppe

On considère une urne dans laquelle on place initialement θ boules noires.

On itère ensuite la procédure suivante
On tire une boule de l’urne uniformément au hasard.
Si c’est une boule noire, on met dans l’urne une boule d’une nouvelle
couleur (pas déjà présente dans l’urne), et on replace la boule noire
dans l’urne.
Sinon on prend une deuxième boule de la même couleur que celle qu’on
vient de tirer et on replace les deux dans l’urne.
On note Ãk le nombre de couleurs différentes (hors boules noires) après k
tirages. Alors si θ = 2Nµ,
d
Ãk = Ak .

Raphaël Forien Master class CIRM 2019 27-29/05/19 29 / 36

La formule d’Ewens
On en déduit

E [Ak ] ∼ θ ln k.

Si de plus on note Nj le nombre d’allèles portés par j individus, alors on a

forcément
k
X
jNj = k.
j=1

Theorem (Formule d’Ewens)

Pk
Soient k ≥ 1 et n1 , . . . , nk tels que j=1 jnj = k, alors
 nj
k θ
1 Y j
P (N1 = n1 , . . . , Nk = nk ) = θ+k−1

.
k−1
nj !
j=1

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 3. La sélection naturelle

Raphaël Forien Master class CIRM 2019 27-29/05/19 31 / 36

Le modèle de Wright-Fisher avec sélection
N individus qui se reproduisent et qui peuvent être de type A ou bien a. On
note

X (t) = le nombre d’individus de type A à la génération t.

Lorsqu’un individu de la génération t + 1 choisit son parent dans la

génération t, la probabilité qu’il choisisse un individu de type A est

(1 + s)X (t)
,
(1 + s)X (t) + N − X (t)

tandis que la probabilité qu’il choisisse un individu de type a est

N − X (t)
.
(1 + s)X (t) + N − X (t)

Si s > 0, l’allèle A est sélectionné positivement, si s < 0, il est sélectionné

négativement.
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Le modèle de Wright-Fisher avec sélection
s0 X (bNtc)
Si s = N, alors X N (t) = N converge vers Xt tel que

Xt+dt = Xt + s0 Xt (1 − Xt )dt + N (0, Xt (1 − Xt )dt).

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2 Proportion de A
0.0
0 20 40 60 80 100 120 140 160
Temps
Figure – Modèle de Wright-Fisher avec sélection

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Le modèle de Wright-Fisher avec sélection
Alors
1 − e −2s0 x0
P ( X∞ = 1 | X0 = x0 ) = .
1 − e −2s0
1.0

0.8
Probabilite de fixation

0.6

0.4

Ns = 10.00
0.2 Ns = 2.00
Ns = 1.00
Ns = 0.20
0.0
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

Raphaël Forien Figure – Probabilité declass

Master fixation en fonction de Ns.
CIRM 2019 27-29/05/19 34 / 36
Références

Sylvie Méléard (2008). « Modèles Aléatoires En Ecologie et

Evolution ». In : Cours de 3ème année à l’Ecole Polytechnique
Alison Etheridge (2011). Some Mathematical Models from Population
Genetics. T. 2012. Lecture Notes in Mathematics. Lectures from the
39th Probability Summer School held in Saint-Flour, 2009, Ecole d’Eté
de Probabilités de Saint-Flour. Springer, Heidelberg. isbn :
978-3-642-16631-0
Joseph T. Chang (1999). « Recent Common Ancestors of All
Present-Day Individuals ». In : Advances in Applied Probability 31.4,
p. 1002–1026
Peter Ralph et Graham Coop (2013). « The Geography of Recent
Genetic Ancestry across Europe ». In : PLoS Biol 11.5, e1001555

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