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Item 164 : Lymphomes malins
Date de création du document 2009-2010
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Table des matières
1 Quand suspecter une maladie lymphomateuse ?...................................................................... 1
1 . 1 Les tableaux principaux :................................................................................................... 1
1 . 2 Trois tableaux d'urgence révélateurs :.............................................................................. 1
2 La conduite à tenir en présence d'adénopathie(s) suspecte(s) d'être lymphomateuse(s)......2
2 . 1 En présence d'une ou plusieurs adénopathie(s) superficielle(s)...................................... 1
2 . 2 En présence d'une ou plusieurs adénopathies profondes................................................ 1
2 . 3 L'étude du ganglion prélevé comportera :........................................................................ 1
3 Les examens nécessaires pour évaluer l'extension, l'évolutivité, le terrain voire l'étiologie. 3
3 . 1 Le bilan d'extension topographique :................................................................................ 1
3 . 2 Le bilan d'évolutivité...........................................................................................................1
3 . 3 Le bilan du terrain et le bilan pré-thérapeutique :.......................................................... 1
4 Les facteurs pronostiques............................................................................................................ 4
4 . 1 Les facteurs pronostiques initiaux liés à la maladie :.......................................................1
4 . 2 Les facteurs pronostiques initiaux liés au malade :..........................................................1
4 . 3 Les facteurs pronostiques liés à la réponse au traitement :.............................................1
5 Les principes thérapeutiques...................................................................................................... 5
6 Annexe : Lymphomes Non-Hodgkiniens (LNH) : Principes de la classification....................6
6 . 1 Le développement et la maturation du système lymphoïde sont maintenant bien
connus........................................................................................................................................... 1
6 . 1 . 1 Différenciation B........................................................................................................ 1
6 . 1 . 2 Différenciation T/Natural Killer.............................................................................. 1
6 . 2 La transformation maligne des cellules lymphoïdes........................................................ 1
6 . 3 Les classifications.................................................................................................................1
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OBJECTIFS
ENC :
● Diagnostiquer un lymphome malin.
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Les proliférations lymphomateuses recouvrent l'ensemble de la pathologie tumorale clonale
développée aux dépens des cellules du tissu lymphoïde ganglionnaire mais parfois aussi
extra-ganglionnaire (Figure 1).
Figure 1 : Localisations cutanées de lymphome (lymphome T anaplasique)
Le Lymphome de Hodgkin (LH) et les autres lymphomes (Lymphomes Non-Hodgkiniens
(LNH)) peuvent survenir à tout âge. Les lymphomes constituent un groupe pathologique
hétérogène dont certaines formes constituent des urgences thérapeutiques (Lymphome de
Burkitt (LB) par exemple).
Leur fréquence est en augmentation constante dans les pays développés (incidence actuelle
d'environ 8 pour 100 000 habitants). Ils sont favorisés par un terrain d'immunodépression,
telle l'infection à VIH.
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I QUAND SUSPECTER UNE MALADIE LYMPHOMATEUSE ?
Un lymphome peut avoir n'importe quelle localisation et donc se manifester par des
symptômes cliniques et biologiques très variés ; cependant certains tableaux sont plus
importants ou fréquents :
I.1 LES TABLEAUX PRINCIPAUX :
● Adénopathie périphérique
○ sa taille est supérieure à 2 cm
○ elle est indolore (sauf les exceptionnelles adénopathies douloureuses à
l'ingestion d'alcool dans le LH)
○ elle est non-satellite d'une porte d'entrée infectieuse
○ elle est non-contemporaine d'un épisode fébrile transitoire
○ son ancienneté est supérieure à 1 mois
○ elle est accompagnée d'une splénomégalie
● Une fièvre au long cours (température supérieure à 38°C pendant plus de trois
semaines) inexpliquée.
● Un prurit inexpliqué.
I.2 TROIS TABLEAUX D'URGENCE RÉVÉLATEURS :
● Un syndrome cave supérieur rapidement progressif (œdème en pèlerine,
turgescence des jugulaires, circulation veineuse collatérale thoracique).
● Une masse abdominale d'évolution rapidement progressive, notamment
révélatrice d'un Lymphome de Burkitt chez l'enfant ou l'adulte jeune (douleurs
abdominales, syndrome occlusif, compression veineuse).
● Un syndrome neurologique de compression médullaire
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II LA CONDUITE À TENIR EN PRÉSENCE D'ADÉNOPATHIE(S)
SUSPECTE(S) D'ÊTRE LYMPHOMATEUSE(S)
II.1 EN PRÉSENCE D'UNE OU PLUSIEURS ADÉNOPATHIE(S) SUPERFICIELLE(S)
La ponction ganglionnaire à l'aiguille fine peut orienter rapidement le diagnostic. Elle
peut :
● Ramener du pus franc (à envoyer pour analyse microbiologique),
● Montrer des cellules métastatiques de cancer solide,
● Montrer des cellules lymphomateuses (comme par exemple les cellules de Sternberg
d'un LH).
● Être peu contributive.
● Dans les deux derniers cas la biopsie-exérèse ganglionnaire s'impose, pour affirmer
le diagnostic, en préciser le type histologique et participer au pronostic et à la
décision thérapeutique.
La biopsie-exérèse ganglionnaire doit être effectuée rapidement, sans perte de temps liée à
la répétition de sérologies virales ou de recherche de BK. Le ganglion prélevé sera :
● Le plus suspect, surtout si la ponction a confirmé qu'il était envahi par la tumeur.
● Le plus facile d'accès parmi les suspects.
● En évitant autant que possible l'exérèse d'un ganglion inguinal (risque de
lymphœdème).
● En envoyant le ganglion non fixé au laboratoire d'anatomie pathologique.
II.2 EN PRÉSENCE D'UNE OU PLUSIEURS ADÉNOPATHIES PROFONDES
Les adénopathies peuvent être abordées selon les cas par ponction guidée sous scanner ou
chirurgie : c'est une décision multidisciplinaire incluant le radiologue, le spécialiste
d'organe, le chirurgien et l'hématologiste.
II.3 L'ÉTUDE DU GANGLION PRÉLEVÉ COMPORTERA :
Un examen d' anatomopathologie classique (Figures 2, 3, 4, 5, 6 et 7) distinguant :
● Le Lymphome de Hodgkin (LH), caractérisé par la présence de la cellule de Reed-
Sternberg et d'une réaction cellulaire qui permet de le classer en différents types.
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● Les Lymphomes Non-Hodgkiniens (LNH) : l'examen morphologique précise
l'architecture de la tumeur (folliculaire ou diffuse), l'aspect des cellules tumorales
(petites ou grandes). L'étude immunophénotypique
Figure 2 : Lymphome de Hodgkin
Lymphome de Hodgkin. Ganglion axillaire au faible grossissement (X25) : longues bandes de fibrose
délimitant des nodules cellulaires (coloration HES : Hémalun-Éosine-Safranine).
Figure 3 : Lymphome de Hodgkin
Lymphome de Hodgkin. Fort grossissement (X400) : quelques cellules de Sternberg (grande taille, noyau
volumineux parfois bi- ou plurinucléé et montrant de volumineux nucléoles) entourées de nombreux
lymphocytes (coloration HES : Hémalun-Éosine-Safranine).
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Figure 4 : Lymphome folliculaire
Lymphome folliculaire. Ganglion observée au faible grossissement (X25) : nombreux follicules sur toute la
surface ganglionnaire (coloration HES : Hémalun-Éosine-Safranine).
Figure 5 : Lymphome folliculaire
Lymphome folliculaire. Fort grossissement (X400) : les cellules de ces follicules sont presque toutes de petite
taille, avec un noyau dense; quelques cellules seulement sont plus grandes et ont un noyau plus clair
(coloration HES : Hémalun-Éosine-Safranine).
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Figure 6 : Lymphome diffus à grandes cellules B
Lymphome diffus à grandes cellules B. Faible grossissement (X25) : la prolifération cellulaire lymphomateuse
a totalement envahi le ganglion de manière diffuse, entraînant la disparition (destruction) de l'architecture
ganglionnaire (coloration HES : Hémalun-Éosine-Safranine).
Figure 7 : Lymphome diffus à grandes cellules B
Lymphome diffus à grandes cellules B. Au fort grossissement (X400) les cellules lymphomateuses ont une
grande taille et un noyau avec une chromatine claire contenant un ou plusieurs nucléoles ; de nombreuses
mitoses sont visibles (coloration HES : Hémalun-Éosine-Safranine).
Il doit être complété par un examen cytogénétique recherchant des anomalies acquises,
clonales, non-aléatoires : translocation 14-18 des lymphomes folliculaires, translocation 8-14
des Lymphomes de Burkitt, translocation 11-14 des lymphomes du manteau…
La recherche du transcrit de fusion, équivalent de la translocation, peut être recherchée par
biologie moléculaire.
Dans tous les cas une congélation du tissu tumoral sera effectuée.
Le diagnostic de lymphome est affirmé à ce stade et son type histologique déterminé.
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III LES EXAMENS NÉCESSAIRES POUR ÉVALUER L'EXTENSION,
L'ÉVOLUTIVITÉ, LE TERRAIN VOIRE L'ÉTIOLOGIE
III.1 LE BILAN D'EXTENSION TOPOGRAPHIQUE :
● L'imagerie :
Cliché thoracique de face.
Examen tomodensitométrique (TDM) (Figure 8) : thorax, abdomen et pelvis.
Figure 8 : Scanner thoracique avec injection
Scanner thoracique avec injection : multiples adénopathies latéro-aortiques gauches et de la loge thymique
(Lymphome de Hodgkin).
Tomographie par Émission de Positons (TEP-Scan) (Figure 9) : dans certaines formes
histologiques (lymphomes agressifs, Lymphome de Hodgkin).
Figure 9 : Tomographie d'émission de photon (TEP) couplé à une tomodensitométrie (TDM) /
scintigraphie au 18FDG
Tomographie d'émission de photon (TEP) couplé à une tomodensitométrie (TDM) / scintigraphie au 18FDG :
A : TDM, B : TEP, C : TEP/TDM couplé : LNH folliculaire avec atteintes bilatérales cervicales volumineuses
(jugulo-carotidienne et sus-claviculaire), sous-claviculaire, axillaire, épitrochléenne gauche, médiastinales
minimes, mésentériques disséminées, ilio-fémorales gauches, inguinale droite.
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● L' hémogramme : la plupart des lymphomes sont non-leucémiques et les cellules
tumorales ne sont pas retrouvées dans le sang. Anémie inflammatoire, lymphopénie
et polynucléose neutrophile sont plus fréquents. Rarement une anémie hémolytique
sera présente.
● La biopsie ostéo-médullaire
● Le bilan hépatique
● Une ponction lombaire dans les lymphomes agressifs et dans certaines localisations
(cerveau, testicule…).
● Au terme du bilan d'extension, le lymphome sera classé selon les différents stades
d'Ann Arbor
○ Stade I : Un seul territoire ganglionnaire atteint
○ Stade II : Au moins 2 territoires ganglionnaires atteints du même côté du
diaphragme
○ Stade III : Atteinte ganglionnaire sus- et sous-diaphragmatique
○ Stade IV : Atteinte viscérale (foie, poumon) ou médullaire
III.2 LE BILAN D'ÉVOLUTIVITÉ
● LDH
● VS
● CRP
● Fibrinogène
● Électrophorèse des protides (et immunofixation en présence d'un pic)
III.3 LE BILAN DU TERRAIN ET LE BILAN PRÉ-THÉRAPEUTIQUE :
● Créatinine, glycémie, ionogramme,
● Anticorps antinucléaires, facteur rhumatoïde,
● Test de Coombs direct,
● Bilan pré-transfusionnel,
● Sérologies virales : EBV, HIV, hépatite B, hépatite C,
● Échographie cardiaque.
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IV LES FACTEURS PRONOSTIQUES
IV.1 LES FACTEURS PRONOSTIQUES INITIAUX LIÉS À LA MALADIE :
● Le type anatomopathologique : le pronostic est meilleur pour :
○ Les lymphomes folliculaires comparés aux lymphomes diffus,
○ Les lymphomes à petites cellules (« indolents, de bas grade ») comparés aux
lymphomes à grandes cellules (« agressifs »),
○ Les Lymphomes de Hodgkin comparés aux Lymphomes Non-Hodgkiniens,
● Le stade Ann Arbor
● Le nombre d'atteintes viscérales dans les lymphomes agressifs,
● Le nombre d'atteintes ganglionnaires dans les lymphomes de bas grade,
● Une masse tumorale volumineuse,
● Une anémie,
● Des LDH élevées.
IV.2 LES FACTEURS PRONOSTIQUES INITIAUX LIÉS AU MALADE :
● Âge supérieur à 60 ans
● Atteinte de l'état général avec un score OMS supérieur à 2
LE SCORE OMS
0 : Absence de symptôme
1 : Sujet symptomatique mais pouvant poursuivre une activité ambulatoire normale
2 : Sujet alité moins de 50 % de la journée
3 : Sujet alité plus de 50 % de la journée
4 : Sujet alité en permanence, nécessitant une aide pour les gestes quotidiens
● Présence de signes généraux :
○ A = absence de signe
○ B = présence de l'un des signes : fièvre, sueurs profuses, amaigrissement
(plus de 10 % du poids du corps les 6 derniers mois).
● Co-morbidité associée
Ces critères sont évolutifs dans le temps et appelés à être modifiés avec l'évolution des
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traitements.
Ils sont regroupés en index pronostiques internationaux : IPI et FLIPI.
IPI (Index Pronostique International) pour les lymphomes diffus à grandes cellules : il est établi à
partir de 5 facteurs :
- l'âge (supérieur à 60 ans),
- le stade clinique (III ou IV),
- un index de performance (égal ou supérieur à 2),
- un taux de LDH (élevé),
- l'atteinte d'au moins de 2 sites extra-nodaux.
L'IPI constitue un modèle prédictif significatif à court terme du devenir des patients atteints d'un
lymphome agressif. Quatre groupes IPI sont définis :
- faible risque (0 facteur) ;
- faible risque intermédiaire (1 facteur) ;
- haut risque intermédiaire (2 facteurs) ;
- haut risque (3 facteurs ou plus).
Index FLIPI (Follicular Lymphoma International Prognostic Index) pour les lymphomes
folliculaires : il est établi à partir de 5 facteurs :
- âge (supérieur à 60 ans),
- stade clinique (III ou IV),
- LDH sanguine (élevée)
- Atteinte nodale (supérieure à 4),
- hémoglobine (inférieure à 120 g/L)
IV.3 LES FACTEURS PRONOSTIQUES LIÉS À LA RÉPONSE AU TRAITEMENT :
Les critères de bon pronostic sont :
● La mise en rémission complète,
● La normalisation précoce du TEP-Scan après 2 ou 3 cures pour les lymphomes
agressifs,
● La disparition de la maladie moléculaire dans certaines formes de LNH : bcl2 dans
les lymphomes folliculaires, bcl1 dans les lymphomes du manteau.
Globalement, pour les LNH de bas grade de malignité, la durée de survie est longue (de
l'ordre de 10 ans) mais les guérisons sont exceptionnelles. Celles-ci sont obtenues dans 50 %
des LNH agressifs au prix de traitements lourds. Pour le Lymphome de Hodgkin,
l'espérance de guérison est de 90 % dans les formes précoces, d'un peu plus de 50 %
seulement dans les formes étendues.
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V LES PRINCIPES THÉRAPEUTIQUES
Les décisions thérapeutiques, essentiellement le choix des chimiothérapies, doivent être
prises en concertation pluridisciplinaire par des spécialistes car les stratégies sont en
évolution permanente. Ces tumeurs sont très chimiosensibles et il n'y a pas d'intérêt pour la
chirurgie d'exérèse.
Le traitement des Lymphomes Non-Hodgkiniens B, les plus fréquents, repose sur la chimio-
immunothérapie. Elle associe anticorps monoclonaux anti-B et protocoles de chimiothérapie
dont le nombre de cures et l'intensité dépendent de l'âge, du bilan d'extension et de facteurs
pronostiques spécifiques.
L'association chimiothérapie-radiothérapie est souvent utilisée dans la maladie de Hodgkin
parce que son mode d'extension est longtemps locorégional : ceci justifie une surveillance
particulière à très long terme des complications suivantes (« rançon de la guérison ») :
pathologie thyroïdienne notamment hypothyroïdie, sténose des artères coronaires,
leucémies aiguës et cancers du sein secondaires.
Les approches thérapeutiques actuelles favorisent une optimisation de la prise en charge
pour diminuer ces risques à long terme.
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VI ANNEXE : LYMPHOMES NON-HODGKINIENS (LNH) : PRINCIPES
DE LA CLASSIFICATION
Trois notions sous-tendent la physiopathologie et les classifications des proliférations
lymphomateuses :
● Un lymphome est développé à partir d'un équivalent normal d'une cellule du tissu
lymphoïde : ainsi, la catégorie de la prolifération lymphomateuse répondra aux
critères de différenciation et d'activation du type de cellule lymphoïde impliquée ;
● Des anomalies génétiques sous-tendent la transformation maligne et dérégulent
l'homéostasie cellulaire (par exemple : balance prolifération et apoptose) ;
● Des entités sont définies identifiant des proliférations lymphomateuses répondant à
des aspects histopathologiques, immunophénotypiques, cytogénétiques et
moléculaires spécifiques et à une évolution clinique caractéristique.
VI.1 LE DÉVELOPPEMENT ET LA MATURATION DU SYSTÈME LYMPHOÏDE
SONT MAINTENANT BIEN CONNUS
VI.1.1 Différenciation B
La maturation du système des lymphocytes B est associée à des modifications génomiques,
phénotypiques et morphologiques, réarrangement des gènes des immunoglobulines,
apparition d'antigènes de différenciation, modification de la taille et de la forme des
cellules. Les cellules lymphoïdes B migrent du site précurseur, la moelle osseuse, vers les
organes lymphoïdes périphériques, siège de la réponse immune dépendante de l'antigène
où sont identifiées plusieurs populations lymphocytaires B en fonction de la rencontre avec
l'antigène et de la maturation.
Schématiquement les lymphocytes B périphériques peuvent être divisés en 3 catégories
principales :
● les lymphocytes pré-centre germinatif ou vierges,
● les lymphocytes du centre germinatif,
● les lymphocytes post-centre germinatif (lymphocytes B mémoires et les
plasmocytes).
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VI.1.2 Différenciation T/Natural Killer
Les lymphocytes T acquièrent dans les organes lymphoïdes primaires (moelle osseuse et
thymus) des modifications impliquant aussi les aspects génomiques,
immunophénotypiques et morphologiques avec des remaniements séquentiels des chaînes
du récepteur T (TCR), de l'expression des antigènes de différenciation permettant
l'identification des différents stades de maturation. Après la maturation intra-thymique, les
cellules T migrent vers les organes lymphoïdes secondaires et vers certains sites
préférentiels comme le territoire cutané.
VI.2 LA TRANSFORMATION MALIGNE DES CELLULES LYMPHOÏDES
La transformation maligne des cellules lymphoïdes résultera d'une série de modifications
cellulaires aboutissant à une dérégulation du contrôle du cycle cellulaire et de l'apoptose.
Des translocations chromosomiques récurrentes, impliquant le plus souvent un oncogène et
un gène codant pour les chaînes immunoglobulines ou le récepteur T, sont directement
impliquées dans les modifications cellulaires et sont spécifiquement observées dans certains
lymphomes. La présence de virus à pouvoir oncogénique est aussi un des mécanismes de la
dérégulation de l'équilibre cellulaire.
VI.3 LES CLASSIFICATIONS
De nombreuses classifications de ces proliférations tumorales ont été proposées,
récemment, la classification de l'OMS intègre les 3 notions définies plus haut et distingue :
● Les lymphomes développés aux dépens des cellules lymphoïdes précurseurs B ou
T : les lymphomes/leucémie lymphoblastiques B ou T.
● Les lymphomes B périphériques
○ pré-centre germinatifs ou développés aux dépens de lymphocytes B vierges :
lymphomes à cellules du manteau, leucémie lymphoïde chronique ;
○ d'origine centro-folliculaire : lymphome folliculaire à petites ou grandes
cellules ;
○ post-centre germinatif ou à cellules B mémoire ;
○ lymphome du tissu lymphoïde associé aux muqueuses (lymphome du MALT
gastrique par exemple).
● Les lymphomes T périphériques : développées aux dépens de différentes sous
populations lymphocytaires de nature T : CD4, CD8, CD8 cytotoxique, Natural
Killer.
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