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PARTIE I / MODULE 1
APPRENTISSAGE
DE L’EXERCICE MÉDICAL
Q2

La méthodologie
de la recherche clinique
D r Carine Chaix-Couturier, D r Françoise Roudot-Thoraval
Santé publique, Henri Mondor, 94000 Créteil
[Link]-couturier@[Link]

iOBJECTIFSi
POINTS FORTS à comprendre
Analyser et argumenter
les grands types d’études
> La recherche clinique (ou recherche biomédicale) a pour but d’améliorer les connaissances.
cliniques. > Elle se conduit selon un protocole qui précise les objectifs et définit la méthodologie
de la recherche.

> La majorité des études relèvent de la loi dite Huriet-Sérusclat qui définit le cadre

L
a recherche clinique est
réglementaire et éthique de la recherche biomédicale en France.
une recherche menée sur
l’être humain dans le do- > Le nombre de sujets à inclure dans une étude doit être calculé au préalable en fonction
maine de la santé, qui a pour de l’objectif principal et des hypothèses de travail.
but d’améliorer les connais-
sances. Elle représente une > Les sujets participant à une recherche doivent signer un consentement « éclairé »
(loi Huriet-Sérusclat).
activité médicale organisée
qui peut prendre différentes
formes. Elle peut viser à amé-
liorer la connaissance d’une maladie (diagnostic, étiologie, allocation aléatoire le facteur à l’étude (intervention, traite-
déterminants génétiques), ou améliorer une thérapeutique : ment…). En revanche, les études d’observation sont très utiles
étude d’un médicament, d’un dispositif médical, d’une stratégie pour générer de nouvelles hypothèses. Pour la démonstration
thérapeutique ou de prise en charge (v. Pour approfondir 1). d’une efficacité thérapeutique, une méthodologie particulière a
La démarche scientifique se fonde sur des faits réels, vérifiés. été développée : il s’agit d’études expérimentales qui visent à
Les essais cliniques concourent à cette vérification. Ils permet- éliminer les facteurs de confusion et les biais (v. Pour approfondir 2),
tent de confronter certaines théories à la réalité. Il convient de afin de diminuer au maximum les limites de l’observation. On
démontrer que l’utilisation d’un traitement (ou une intervention parle d’essais thérapeutiques.
spécifique) s’accompagne bien d’un bénéfice réel. Plusieurs En effet, la recherche clinique est dominée par les études du
types d’études de recherche clinique peuvent être envisagés médicament administré à l’homme, dans le cadre des essais cli-
pour permettre une confrontation à la réalité des hypothèses niques (clinical trials ou évaluations cliniques) [v. Pour approfondir
thérapeutiques. Elles ne sont pas toutes équivalentes, et ne 3]. Chronologiquement, les essais cliniques comparatifs ont lieu
permettent pas toutes d’obtenir des preuves fiables. La simple après les études dites de pharmacologie expérimentale, qui se
observation n’est pas suffisante, car elle ne permet pas de pren- déroulent en laboratoire (stades précliniques : périodes d’étude
dre en compte les facteurs de confusion et ses résultats sont chez l’animal), puis les études chez l’homme de la toxicité, de
potentiellement biaisés. Ainsi les études d’observation épidé- la dose, des caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacody-
miologiques sont plus faciles à réaliser, mais ne donnent pas suf- namiques (phases I et II). Les essais comparatifs constituent
fisamment de garanties pour fournir les preuves recherchées, l’essentiel des études de phase III.
contrairement aux études expérimentales où l’on contrôle par Les essais cliniques chez l’homme obéissent à une technique

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APPRENTISSAGE
DE L’EXERCICE MÉDICAL
La méthodologie de la recherche clinique
(méthodologie des essais cliniques), à une législation (plus préci-  comparaison : l’évaluation du nouveau produit nécessite
sément, la loi du 20 décembre 1988, dite loi Huriet-Sérusclat qui un cadre de comparaison (un groupe témoin, et un traitement de
a défini les recherches de ce type sous le vocable « recherches référence ou un placebo) ;
biomédicales » : tout essai ou expérimentation… organisé ou  signification : la différence observée peut-elle résulter des
pratiqué sur l’être humain… en vue du développement des seules fluctuations d’échantillonnage ou au contraire est-elle
connaissances biologiques ou médicale et à une éthique). bien réelle ? C’est le calcul statistique qui permettra de conclure ;
Ils ne sont réalisés qu’à plusieurs conditions : – causalité : la différence est-elle imputable au traitement ?
 être menés pour augmenter les connaissances médicales ; Cela nécessite deux groupes semblables en tous points ; pour
 être menés par des personnes compétentes (une métho- l’obtenir les techniques utilisées sont : l’attribution aléatoire des
dologie et une formation) ; traitements, associée aux procédures d’insu.
 prendre toutes les mesures pour protéger les personnes Un essai correspond donc à comparer sur deux groupes (ou
qui se prêtent à la recherche (législation) ; plus) de patients, les effets de deux (ou plus) traitements mesu-
 les responsables de ces recherches doivent avoir accompli rés par un critère de jugement précisément défini.
toutes les obligations légales et réglementaires nécessaires La méthodologie est décrite dans le protocole, est le docu-
(législation) ; ment écrit qui définit et décrit dans le détail l’essai : objectif,
 les recherches ne peuvent être entreprises que si les per- méthodologie, schéma d’étude, sujets à inclure, traitements à
sonnes qui s’y prêtent sont informées, volontaires, et ont donné appliquer, critères d’évaluation, analyse prévue, organisation
leur consentement par écrit. Il ne s’agit en aucun cas d’un enga- pratique, marche à suivre devant l’apparition d’un événement
gement. Autrement dit, il est possible à tout moment de se reti- critique. Élaboré en commun par les différents partenaires, il est
rer de la recherche. le document de référence qui doit être strictement respecté et
Les documents remis exposent l’objet de la recherche, ses dont la qualité garantit la valeur scientifique de l’essai.
avantages et ses inconvénients, ses contraintes et ses risques.
La recherche peut être interrompue par l’équipe de recherche
OBJECTIF DE L’ESSAI
ou l’organisme de tutelle : Un essai thérapeutique a pour objectif de prouver l’efficacité
 si une découverte met en évidence la supériorité d’un d’un nouveau médicament (ou d’un traitement ou l’efficacité
traitement dans la pathologie d’étude ; dans une nouvelle indication), en répondant à une question
 si l’efficacité du traitement testé est remise en cause ; médicale précise et cliniquement pertinente. L’adage « un essai
 si le rapport bénéfice/risque entre les avantages prévisi- pour une question » doit être respecté.
bles et les inconvénients du traitement se révèle défavorable au Il peut s’agir d’un essai de « supériorité » qui cherche à démon-
cours de l’étude ; trer une efficacité différente, en règle supérieure, définie à
 si un manquement majeur aux bonnes pratiques est l’avance. Il s’agit d’une comparaison contre placebo, ou d’un nou-
constaté. veau médicament constituant une véritable avancée thérapeutique.
Il peut également s’agir d’un essai d’équivalence qui permet-
tra de montrer que deux traitements ont une efficacité équiva-
MÉTHODOLOGIE DE LA RECHERCHE CLINIQUE, lente, c’est-à-dire que le nouveau traitement n’est pas différent
EXEMPLE DE L’ESSAI THÉRAPEUTIQUE (inférieur) de plus d’une certaine différence définie à l’avance.
C’est le cas d’une comparaison à un produit de référence d’effi-
ANALYSER ET ARGUMENTER cacité reconnue ou de la recherche d’une nouvelle forme de
LES GRANDS TYPES D’ESSAIS CLINIQUES tolérance.
Ces études peuvent se dérouler soit en médecine de ville, soit En général, le progrès thérapeutique est représenté par une
dans les centres hospitaliers soit dans des structures de recher- efficacité supérieure à celle du traitement de référence. Dans ce
che agréées publiques ou privées, en dehors des phases préco- cas, la preuve de cette efficacité est apportée par un essai visant
ces de développement des médicaments qui doivent être effec- à montrer la supériorité du nouveau traitement (essai de supé-
tuées dans des lieux agréés. riorité). Cependant, dans certaines situations, une avancée thé-
Un essai thérapeutique (v. Pour approfondir 4) vise à préci- rapeutique peut ne pas être une efficacité supérieure mais sim-
ser l’efficacité, la tolérance et la place dans l’arsenal thérapeu- plement une plus grande facilitée d’utilisation (voie
tique d’un nouveau médicament, d’une nouvelle indication, d’administration plus simple : voie orale par rapport à intravei-
d’une stratégie thérapeutique (médicamenteuse, chirurgicale, neuse) ou une meilleure tolérance (moins d’effets secondaires).
ou autre) comparativement à l’absence de traitement ou au trai- C’est souvent le cas d’études de la place dans la pharmacopée
tement (ou stratégie thérapeutique) de référence. d’une nouvelle molécule d’une classe déjà connue. Ces avan-
Chaque essai répond à un protocole précis et une méthodolo- tages pourront être suffisamment intéressants pour justifier l’a-
gie rigoureuse. Celle-ci est aujourd’hui relativement standardi- doption du nouveau traitement, même si son efficacité n’est pas
sée. Pour plus de clarté, nous allons prendre comme référence supérieure à celle du traitement de référence. Les médecins et
l’exemple du médicament, et l’essai thérapeutique de phase III. les patients sont prêts à accepter de perdre un peu d’efficacité
La méthodologie des essais cliniques repose sur 3 principes : étant donné les autres avantages. La démonstration de l’intérêt

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Pour approfondir…
1/ Exemples de démarche de facteurs. L’allocation aléatoire contrôle charge virale entre le début du traitement
recherche clinique non médicamenteuse les facteurs de confusion a priori. et la semaine 12.
La stratification revient à prendre en
Étude de la valeur diagnostique compte un facteur de variabilité identifié 5/ Exemples d’études soumises
d’un examen comme pouvant influencer la comparabilité à la loi Huriet
Faut-il faire refaire un écho-doppler des résultats. Des méthodes statistiques,
pour toute suspicion de phlébite profonde dites d’ajustement les contrôlent ❚ Une étude cas-témoins proposant aux
non objectivée ? Lancet 1997 ; 350 : a posteriori. patients de remplir un simple questionnaire.
1795-8. Les patients concernés étaient atteints
Le biais est une erreur systématique d’une maladie très grave et le questionnaire
Exploration cognitive entre une estimation et la véritable a été considéré comme induisant
Le précurseur de la protéine β amyloïde valeur du paramètre estimé. L’erreur une modification de la prise en charge
comme marqueur diagnostique de induite par un biais demeure constante habituelle, par la fatigue entraînée.
la maladie d’Alzheimer ? Neurology quel que soit le nombre de sujets.
2001 ; 57 : 2243-8. Il existe plusieurs types de biais. ❚ Une étude épidémiologique nécessitant
des examens supplémentaires non
Étude de la prévalence d’une affection
dans une population donnée
3/ Intérêt des essais cliniques prévus dans la prise en charge habituelle
(on parle d’ « examens à visée de
Prévalence de la toxoplasmose chez la femme ❚ Ils visent à améliorer la connaissance. recherche »).
enceinte et risque de transmission materno- ❚ Ils permettent de trouver des nouveaux
fœtale, faut-il faire du dépistage moyens pour mieux connaître ou traiter
systématique ? Lancet 1999 ; 353 : 1834-7.
6/Article 15
des maladies.
❚ Ils sont obligatoires pour obtenir I. L’article L. 1122-1 du Code de la santé
Étude de la valeur d’une stratégie
l’Autorisation de mise sur le marché (AMM) publique est ainsi modifié :
diagnostique
d’un médicament dans une indication
Quel est l’intérêt de la stratégie du 1. Le neuvième alinéa est complété par
donnée.
couple angioscanner et échographie une phrase ainsi rédigée : « À l’issue de
❚ Ils sont le support de la médecine
doppler des membres inférieurs dans la recherche, la personne qui s’y est
factuelle ou Evidence based medicine
le diagnostic d’une embolie pulmonaire ? prêtée est informée des résultats
et permettent la définition des niveaux
Lancet 2002 ; 360 : 1914-20. globaux de cette recherche. »
de preuve.
Étude d’amélioration des pratiques ❚ Ils sont la principale source pour se 2. Dans la première phrase du dernier
médicales forger une opinion sur la sécurité, alinéa, après les mots : « et que seul
La visite confraternelle peut-elle améliorer l’efficacité et parfois le coût d’une sera sollicité celui des membres de
les pratiques et les résultats médicaux ? thérapeutique. sa famille s’ils sont présents », sont
The Cochrane Library, 1997, issue 4. ❚ Ils permettent de mettre en évidence insérés les mots : « et à défaut, l’avis
des éléments que la seule démarche de la personne de confiance prévue
individuelle (relation médecin-malade) ne à l’article L. 1111-6 ».
2/ Facteur de confusion permet pas de voir. Ils sont un complément
nécessaire à la démarche individuelle, II. L’article L. 1124-6 du même code est
On entend par facteurs de confusions, complété par un alinéa ainsi rédigé :
des facteurs qui produisent des effets en tant que démarche collective.
« Par dérogation aux dispositions du
pouvant être confondus avec un effet du premier alinéa, les recherches sans
traitement ou de l’intervention étudiée. 4/ Exemples d’essais thérapeutiques
bénéfice individuel direct en épidémio-
portant ou non sur le médicament logie, génétique, physiologie, physio-
Les principaux facteurs de confusion
sont l’évolution de la maladie, l’effet ❚ Linézolidine versus vancomycine dans pathologie peuvent être réalisées par
placebo, la régression à la moyenne ou le traitement des neutropénies fébriles des professionnels de santé, dans leurs
l’effet de traitements concomitants. Il chez des patients atteints de néoplasie lieux d’exercice habituel lorsque ces
existe des méthodes permettant de les ou d’hémopathies malignes. recherches ne nécessitent pas d’actes
prendre en compte. La solution consiste ❚ Comparaison de l’observance et de autres que ceux qu’ils pratiquent
à comparer un groupe contrôle, qui n’est l’efficacité de deux modalités de ventilation usuellement dans le cadre de leur
pas soumis à l’intervention étudiée, mais chez l’insuffisant cardiaque porteur d’un activité médicale. Le comité consultatif
est soumis aux mêmes facteurs de syndrome d’apnées centrales du sommeil. de protection des personnes dans
confusion, que le groupe « traité » (qui ❚ Comparaison de 48 semaines versus la recherche biomédicale s’assure alors,
lui est soumis à l’intervention). Seule 96 semaines de bithérapie interféron avant de rendre son avis, que les
une attribution au hasard peut garantir pégylé α  2b  ribavirine chez les conditions du présent article sont
la totale indépendance de la nature de malades atteints d’hépatite chronique C satisfaites. »
l’intervention donnée vis-à-vis de ces ayant baissé de moins de 2 log leur

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APPRENTISSAGE
DE L’EXERCICE MÉDICAL
La méthodologie de la recherche clinique
du nouveau traitement sera apportée par un essai cherchant à PLAN D’ÉTUDE
mettre en évidence la non-infériorité de celui-ci par rapport au
traitement de référence (essai de non-infériorité ou essai d’équi- S’agissant d’un essai thérapeutique comparatif, il s’agit tou-
valence). Ce type d’essais repose sur des hypothèses statis- jours d’une étude prospective.
tiques différentes des principes classiques de l’essai de supério- Le schéma le plus usuel est l’essai en groupes parallèles ; la
rité ; ils ne seront pas abordés ici. comparaison porte sur les résultats moyens observés sur un
groupe de patients souffrant de la maladie à traiter et recevant
CHOIX DE LA POPULATION D’ÉTUDE le produit à étudier et sur un groupe identique de patients
1. Définition de la maladie « groupe témoin » recevant soit un placebo soit un produit de
Les patients sont tout d’abord sélectionnés sur la maladie référence et étudiés simultanément.
dont le traitement est l’objet de l’étude. La définition de la ma- Dans certains cas, le malade est son propre témoin et reçoit
ladie, de ses symptômes et de ses formes évolutives doit être successivement, dans un ordre tiré au sort, les deux traitements
précise et universelle, à une époque où les essais sont le plus à l’étude : on parle d’essai croisé ou en cross over. Ce type d’es-
souvent multicentriques, voire internationaux. sai suppose un certain nombre de conditions : le patient a une
affection ou des symptômes chroniques et stables, il reste sem-
2. Caractéristiques des malades à recruter blable à lui-même tout au long de l’essai, les traitements n’ont
Les patients doivent également répondre, d’une part à des pas d’effet rémanent (période de wash out). Il permet une éco-
critères d’inclusion (liste de caractéristiques des patients), d’autre nomie en terme de nombre de patients, mais double le temps de
part à des critères de non-inclusion (caractéristiques cliniques l’essai. Ce type d’essai est intéressant, en terme de puissance
ou biologiques contre-indiquées). L’ensemble forme les critères statistique, si l’on est sûr que la variabilité intra-individuelle
d’éligibilité qui visent à inclure un groupe homogène de mala- (variabilité de la réponse d’un patient aux deux traitements) est
des, les plus sains possibles en dehors de la maladie, et aux plus faible que la variabilité interindividuelle (variabilité de la
caractéristiques psychosociales garantissant les meilleures réponse de sujets différents à ces mêmes traitements). D’autres
chances d’observance. Enfin, les patients doivent respecter plans expérimentaux plus complexes peuvent être proposés en
la clause d’ambivalence, qui veut que tout patient inclus puisse fonction de l’objectif de l’essai (essai factoriel, essais en carré
recevoir indifféremment l’un ou l’autre traitement alloué par latin). Les caractéristiques personnelles, les expériences, les
le hasard. réactivités individuelles, font varier les réponses individuelles.
Les plans factoriels et en carré latin permettent de résoudre les
TRAITEMENTS problèmes à plusieurs variables, de mettre en évidence l’effet
Pour certains essais, les malades doivent être « naïfs », c’est- respectif de chaque variable, mais aussi leurs éventuelles inter-
à-dire n’avoir encore jamais été traités pour la maladie objet de actions. Ces plans permettent des observations qui ne seraient
l’étude. Dans d’autres cas, les malades sont déjà traités (hyper- pas possibles si l’on avait choisi un plan à groupes indépendants,
tension artérielle, affection rhumatologique, hépatite chronique puisque le sujet ne serait mesuré qu’une fois. Cela permet d’éli-
virale) ; d’un point de vue éthique, leur recrutement ne se conçoit miner de l’erreur expérimentale, la variabilité due aux différen-
que s’ils peuvent supporter une « fenêtre thérapeutique » et que ces interindividuelles.
le nouveau traitement peut améliorer l’efficacité ou la tolérance Le plan factoriel est un plan où toutes les combinaisons des
du traitement antérieur. facteurs sont représentées le même nombre de fois, contraire-
En règle générale, un placebo sera utilisé quand on désire ment au plan en carré latin où le nombre de répétition diffère
mesurer l’efficacité d’un médicament, et qu’il est éthique de d’une case à l’autre.
ne pas traiter (absence de traitement de référence, affection Le déroulement en pratique de l’étude doit être précisé : pro-
bénigne), au moins pendant la durée de l’essai. Dans les aut- cédures cliniques (nombre et lieu des consultations, des exa-
res cas, le groupe contrôle recevra le traitement de référence mens complémentaires…), procédures biologiques (nombre et
qui devra être choisi le plus honnêtement possible : meilleur place des prélèvements et leurs horaires, si pertinent) pour les
traitement, à la dose optimale pendant une durée suffisante. deux groupes de l’étude. Cela revient à décrire ce qui sera fait,
Pour les procédures d’insu, on doit avoir recours à la tech- quand cela sera fait, et par qui. Les critères d’arrêt de l’étude
nique du double placebo. pour un sujet qui y participe, la durée prévue pour l’ensemble de
Les traitements associés autorisés et ceux qui sont interdits l’étude et la durée de la participation prévue pour un sujet
doivent être précisément définis avant l’essai. L’idéal serait une donné qui sera inclus, seront également décrits.
monothérapie, le traitement à l’essai, mais cela n’est pas tou- L’essai peut être monocentrique ou multicentrique.
jours possible. Il faut donc éviter les médicaments qui pourraient
interférer avec le traitement à l’essai ou son évaluation, décider
ATTRIBUTION DES TRAITEMENTS
des médicaments autorisés pour le traitement des effets secon- Elle se fait obligatoirement par allocation aléatoire (on parle
daires et, de façon générale, prévoir la même liste de médica- en franglais de randomisation, ou à tort de tirage au sort) dont
ments autorisés et interdits dans les deux groupes. on précise les modalités et le moment par rapport au début de
l’intervention. Il peut s’agir d’une allocation aléatoire de l’ordre

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des expériences (étude cognitive), de l’ordre des traitements (en qui ne peut être exprimée que par le patient, en général sous
cas d’essai croisé dans lequel le patient reçoit successivement forme d’échelles visuelles analogiques. De façon générale, et
les deux traitements, c’est l’ordre des traitements qui est attri- quels que soient les critères retenus, il faudra veiller à ce qu’ils
bué de façon aléatoire), des traitements (groupes parallèles). soient recueillis de la même manière, aux mêmes temps dans
Elle seule peut assurer la comparabilité initiale des deux grou- les deux groupes de malades. En cas de dosage non standar-
pes. Si l’essai est scientifiquement justifié (donc éthique), l’allo- disé, il faut privilégier la centralisation de la mesure du critère.
cation aléatoire des traitements est éthiquement justifiée.
ANALYSE DES DONNÉES
PROCÉDURES D’INSU À L’AIDE DE TESTS STATISTIQUES
On parle de simple insu, si le malade ne connaît pas le traite- Elle doit être prévue depuis longtemps, et décrite dans le
ment qui lui est attribué, et de double insu, si ni le médecin inves- protocole. Elle doit porter sur l’ensemble des malades inclus
tigateur ni le malade ne connaissent le traitement attribué. Ces dans l’étude et évaluables, selon le traitement attribué par le
procédures d’insu permettent de maintenir la comparabilité des sort (qu’ils aient reçu le traitement de l’étude ou pas, quel que
groupes en cours d’étude. En effet, la connaissance par le soit le traitement reçu) ; c’est ce qu’on appelle une « analyse en
malade du traitement reçu pourrait modifier son comporte- intention de traiter ». Elle porte sur le critère principal et les cri-
ment, son observance ou les effets ressentis, différemment tères accessoires, mais la conclusion de l’essai est portée à par-
selon son groupe d’appartenance. De même, la connaissance tir de l’analyse du critère principal. On peut également envisager
par l’équipe soignante du traitement peut influer sur la sur- des analyses per protocole, où seuls les patients traités en
veillance des effets secondaires, la qualité des soins, au pire stricte conformité avec le protocole sont maintenus dans l’ana-
le recueil des critères d’évaluation. lyse. Des analyses intermédiaires (réalisées en intention de trai-
ter ou per protocole) peuvent également être faites au cours de
NOMBRE DE SUJETS NÉCESSAIRES l’essai, si elles ont été prévues dans le protocole. Elles sont
Il est calculé, pour le critère principal de jugement, en fonc- notamment souhaitables si la période d’inclusion ou la durée de
tion d’hypothèses, pour des risques d’erreur consentis : risque l’étude est longue, si l’on désire vérifier en cours d’étude la justi-
de conclure à tort à une différence (5 %) ; risque de conclure à fication de sa poursuite (supériorité évidente du traitement, sur-
tort à l’absence de différence (5 à 20 %). Il dépend notamment venue d’événements indésirables graves). L’analyse des don-
de la différence minimale cliniquement « intéressante » ou nées utilise des méthodes statistiques reposant sur les lois de
« raisonnable » que l’on veut pouvoir montrer, si elle existe, probabilités et conduit, ou non à une signification statistique. Il
avec un risque donné. Cette différence correspond, par exemple, est également important de préciser qui sera responsable de
au gain espéré par l’emploi du nouveau médicament. Il dépend l’analyse des données, où aura lieu cette analyse, quels seront
aussi de la variabilité du critère. Dans le cas d’un essai d’équi- les logiciels utilisés.
valence, c’est la valeur de la différence consentie (il est actuel- Contrairement à l’essai de supériorité, l’analyse potentielle-
lement recommandé de choisir 10 %) qui conditionne le nom- ment la moins biaisée dans l’essai d’équivalence est l’analyse per
bre de sujets. protocole. En pratique, une conclusion n’est possible que lorsque
l’analyse en intention de traiter et l’analyse per protocole don-
CRITÈRES D’ÉVALUATION DES TRAITEMENTS nent des résultats similaires. Un essai d’équivalence est extrê-
Ils sont, si possible, objectifs, directs et uniques parmi les mement sensible à sa qualité méthodologique.
différents critères utiles pour évaluer une maladie et son trai- En règle générale, il ne faut pas transformer un essai de supé-
tement, il est nécessaire de privilégier un critère appelé critère riorité en essai d’équivalence au vu des résultats.
principal de jugement. C’est lui qui est utilisé pour le calcul
du nombre de sujets nécessaires, et c’est lui qui pèsera sur
RÉALISATION PRATIQUE ET SUIVI DE L’ESSAI
la conclusion de l’essai. Les autres critères, dits accessoires ne La qualité d’un essai est le fondement de sa crédibilité. Outre
pourront pas regagner de l’importance au simple vu des résul- sa qualité scientifique, un essai tire profit du bon respect des
tats. Le critère principal doit avoir plusieurs qualités. Il doit : bonnes pratiques cliniques (BPC). Elles sont un ensemble de
être pertinent, c’est-à-dire répondre au problème médical dispositions mises en place en France depuis une quinzaine d’an-
posé ; faire l’objet d’un consensus dans la communauté médi- nées (avant la loi Huriet), pour garantir la qualité des essais dans
cale, être disponible et acceptable pour tous les malades ; sa le respect de l’éthique. Un cadre législatif a été depuis défini, en
mesure doit être facile, précise, reproductible ; il doit être sen- complément des BPC.
sible, c’est-à-dire apte à déceler des petites différences. De
plus, il est souhaitable, dans la mesure du possible, qu’il soit
objectif (par exemple un dosage biologique mesuré de façon ASPECTS RÉGLEMENTAIRES
standardisée), direct, traduisant directement le phénomène
étudié (à la différence des critères dits de substitution), et sim- Toutes les études de recherche clinique n’entrent pas dans
ple (c’est-à-dire non composite). Cependant, certaines évalua- la loi Huriet. Pour y rentrer il faut que la recherche implique une
tions ne peuvent être que subjectives ; c’est le cas de la douleur modification de la prise en charge habituelle (plan expérimental

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APPRENTISSAGE
DE L’EXERCICE MÉDICAL
La méthodologie de la recherche clinique
pour l’attribution d’un traitement ou d’un examen sur une per- 4. Le Comité consultatif de protection des personnes
sonne vivante ou en état de mort cérébrale). Des études souvent dans la recherche biomédicale (CCPPRB)
qualifiées d’observationnelles (études épidémiologiques de préva- Composé de membres de diverses compétences (biomédica-
lence ou d’incidence, études cas-témoins, études de cohorte) qui les, éthiques, sociales, psychologiques et juridiques) nommés
ne rentrent pas le plus souvent dans le cas de la loi Huriet, peuvent par le préfet de région, il est indépendant de l’hôpital. Il donne
être amenées à y rentrer (v. Pour approfondir 5). Une autre parti- son avis sur les conditions de validité de la recherche au regard
cularité est celle des recherches qui nécessitent le prélèvement de la protection des personnes et notamment sur les modalités
d’éléments ou de produits du corps humain (hors cheveux, dents, d’information des personnes et les modalités du recueil du
ongles, poils et gamètes), certaines de ces études peuvent entrer consentement. Il doit rendre son avis dans un délai de 5 semai-
dans le cadre de la loi Huriet ou dans celui des lois de bioéthiques nes, formulé par écrit, que le promoteur devra transmettre
selon l’existence d’une caractérisation génétique ou non. à l’autorité compétente. Ainsi, le CCPPRB joue un rôle essentiel :
une recherche ne peut pas démarrer sans son avis favorable.
LA LOI HURIET-SÉRUSCLAT DITE LOI HURIET
La loi du 20 décembre 1988 modifiée, et le décret d’application 5. Le pharmacien de l’établissement
du 27 septembre 1990 forment le livre II bis du Code de la Santé où s’effectue l’essai
publique, qui organise la protection des personnes qui se prêtent à Il doit être préalablement informé de l’essai. Les médica-
des recherches biomédicales. Elle définit le cadre légal de la recher- ments utilisés dans le cadre de l’essai sont détenus et dispensés
che biomédicale. Les essais thérapeutiques font partie, en règle par lui-même.
générale, des recherches avec bénéfice individuel direct, ce qui
signifie qu’ils sont conduits sur des personnes ayant donné leur 6. Le ministère chargé de la Santé
consentement et susceptibles de bénéficier du traitement. Nous et les autorités administratives compétentes
présenterons les grands principes de la loi dite « Huriet-Serusclat » Dans le cadre des essais utilisant des médicaments à usage
concernant les essais. Elle définit les différentes personnes phy- humain, c’est l’Agence française de sécurité sanitaire des ali-
siques ou morales concernées par la loi et leurs obligations. ments et des produits de santé (Afssaps) qui est l’autorité admi-
nistrative compétente. Les attributions du ministre chargé de la
1. Le promoteur santé sont essentiellement d’agréer les CCPPRB, de fixer le
Il peut s’agir d’une personne physique ou morale, qui prend montant du droit versé par les promoteurs au CCPPRB
l’initiative de la recherche et ce, de façon volontaire, avec envoi (1 448,27 euros quand le promoteur est une personne morale,
d’une lettre d’intention au ministère de tutelle. C’est lui qui choi- telle qu’une industrie pharmaceutique ; 137,2 euros quand le
sit le (ou les) investigateur(s), constitue les dossiers nécessaires promoteur est une personne physique ou un établissement de
(dont le protocole), fournit gratuitement les médicaments de soins ou de recherche à but non lucratif). L’Afssaps a un rôle de
l’étude ; il doit souscrire un contrat d’assurance responsabilité contrôle et de surveillance générale des recherches sur le
civile spécifique à l’étude. Rien ne s’oppose en théorie à ce que médicament, dans un but de sécurité sanitaire. C’est elle qui
l’investigateur soit également promoteur. reçoit la lettre d’intention du promoteur, est informée de l’avis
émis par le CCPPRB. Elle doit également être informée immé-
2. L’investigateur diatement par le promoteur de tout fait nouveau concernant le
Il s’agit toujours d’une personne physique, obligatoirement déroulement de la recherche et susceptible de porter atteinte à
docteur en médecine. Il dirige et surveille la réalisation de la sécurité des personnes, ainsi que tout effet grave ou tout
la recherche. S’il existe plusieurs investigateurs, le promoteur arrêt prématuré de l’étude. Elle peut suspendre ou interdire
désigne un « investigateur coordonnateur ». Il soumet un dos- une recherche biomédicale, en cas de risque pour la santé
sier à un CCPPRB (v. infra) de sa région d’exercice ; la liste des publique ou de non-respect des dispositions légales.
informations qu’il doit communiquer à ce CCPPRB (et à un seul
par projet) est réglementairement fixée. C’est lui qui recueille le
DÉFINITION ET RÈGLES
DU CONSENTEMENT ÉCLAIRÉ
consentement des personnes qui se prêtent à la recherche. Il est
tenu au secret professionnel, et ne peut donner d’informations L’obtention d’un consentement libre, éclairé, exprès de la
sur la recherche, sans l’accord du promoteur, qu’au ministre part de la personne se prêtant à la recherche biomédicale est
chargé de la Santé et aux médecins et pharmaciens inspecteurs obligatoire avant toute investigation. Par exemple, si des exa-
de la santé. En clair, l’investigateur ne peut pas publier les résul- mens sont nécessaires en période de pré-inclusion, pour la véri-
tats de la recherche sans l’accord du promoteur. fication des critères d’éligibilité, mais non nécessaires en
dehors de l’essai, ils ne pourront être faits qu’après obtention
3. La personne qui se prête du consentement. Il est important de noter que le consente-
à une recherche biomédicale ment n’a pas valeur d’engagement définitif et que le malade
C’est pour la protéger que la loi a été créée. Son consente- peut se retirer à tout moment de l’essai sans préjudice.
ment éclairé est requis avant toute investigation, pour éviter, Pour donner son consentement, la personne doit être infor-
notamment, qu’une recherche soit menée à son insu. mée le plus précisément possible de la recherche, par une lettre

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écrite en des termes clairs et compréhensibles. L’information

doit porter sur : l’objectif de la recherche, sa méthodologie, les POINTS FORTS à retenir
traitements à l’étude, la durée de l’essai et son déroulement > La méthodologie des essais cliniques repose sur
(ce qui change par rapport aux soins habituels), les bénéfices les 3 principes de : comparaison ; signification ; causalité.
attendus pour le patient, les contraintes et les risques prévisi-
bles, y compris en cas d’arrêt de participation, l’avis du CCPPRB, > Elle consiste à comparer sur deux groupes (ou plus)
de sujets, les effets de deux (ou plus) interventions mesu-
le droit de refus ou de retrait de consentement, les lois qui por-
rées par un critère de jugement.
tent sur la recherche médicale et le respect de l’anonymat.
À titre exceptionnel, l’investigateur peut réserver certaines > L’essai peut être un essai de supériorité ou essai d’équivalence.
informations concernant notamment le diagnostic lorsque
celui-ci, dans l’intérêt du patient, ne peut lui être révélé. En > La méthodologie est définie dans le protocole :
revanche, l’attribution aléatoire des traitements doit être préci- 1. objectif de l’essai : unique et simple ;
sée de même que la possibilité de recevoir, le cas échéant, un
2. choix de la population d’étude ;
placebo (ou produit dépourvu de principe actif). Le consente-
ment est donné sous forme écrite (c’est-à-dire signé) ou, en cas 3. intervention ;
d’impossibilité, attesté par un tiers. 4. plan d’étude ;
CAS PARTICULIERS 5. attribution aléatoire des traitements (par tirage au sort,
randomisation) ;
Si la personne est mineure non émancipée, le consentement
est donné par les titulaires de l’autorité parentale, c’est-à-dire 6. procédures d’insu (simple ou double aveugle) ;
les deux parents s’ils exercent en commun cette autorité. 7. calcul du nombre de sujets nécessaires ;
Le consentement du mineur doit être recherché lorsqu’il est
8. critères d’évaluation des traitements (si possible objec-
apte à exprimer sa volonté. S’il refuse, il ne peut être passé outre tifs, directs et simples) ;
à son refus ni à la révocation de son consentement.
Si la personne est en situation d’urgence, le bénéfice de 9. analyse des données à l’aide de tests statistiques (choix
de la méthode) ;
la recherche doit être non seulement direct mais majeur.
Le consentement de la personne ne peut être recherché ; il est 10. organisation générale de l’essai.
recueilli auprès des membres de la famille présents. Le malade
est informé dès que possible et son consentement est demandé
pour la poursuite éventuelle de la recherche (NB).
En pratique, lorsqu’il est décidé de proposer à un malade de la recherche clinique (v. Pour approfondir 6). Il s’inscrit dans
participer à un essai et que le malade, informé de cette décision, le processus de révision de la loi Huriet-Sérusclat et en constitue
n’oppose pas de refus a priori, la lettre d’information lui est une étape pour conformer la législation française à la directive
remise pour lui en permettre une lecture attentive. Cette lecture européenne.
peut donner lieu à des questions du malade, auxquelles l’investi- La mise en œuvre d’un traitement automatisé de données
gateur est tenu de répondre. Au terme de ce dialogue, la feuille nominatives et la constitution d’un fichier informatique conte-
de consentement, nominative, est signée par le malade. Cette nant des informations relatives à un patient imposent la saisine
démarche correspond donc à un engagement mutuel, de l’inves- d’un ou deux organismes :
tigateur et du malade.  le comité consultatif sur le traitement de l’information en
L’article 15 de la loi no 2002-303 du 4 mars 2002 relative aux matière de recherche dans le domaine de la santé, institué
droits des malades et à la qualité du système de santé concerne auprès du ministère chargé de la recherche ;
 la Commission nationale informatique et liberté (CNIL).
C’est une obligation du promoteur pour une étude entrant
*NB. La législation européenne interdit de recueillir le consentement dans le cadre de la loi Huriet. Ça l’est également, pour les études
auprès de la famille. Par conséquent, l’harmonisation européenne hors loi Huriet, dans la mesure où elles nécessitent un traite-
risque d’aboutir, de fait, à rendre impossible la réalisation d’étude
ment automatisé de données nominatives.
dans les situations d’urgence et donc plus particulièrement pour
les urgentistes ou les réanimateurs. Cela posera des problèmes dans
la mesure où ces services sont le lieu d’une importante activité de
ASPECTS ÉTHIQUES
recherche clinique. En vue de l’harmonisation au sein des États Un essai clinique est dit éthique :
membres des procédures de déroulement des essais cliniques,
la Commission européenne a publié le 23 avril 2003 des indications  s’il est précédé d’études précliniques ;
détaillées appelées par la directive 201/20/CE concernant  s’il a une valeur scientifique, c’est-à-dire un intérêt médical,
le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires scientifique ou de santé publique et une rigueur méthodologique ;
et administratives des États membres relatives à l’application
 s’il n’expose les patients consentants qu’à un risque accep-
de bonnes pratiques cliniques dans la conduite des essais cliniques
de médicaments à usage humain, dite directive essais cliniques table compte tenu de leur état et de la gravité de la pathologie à
▼

de médicaments. traiter (notion de rapport bénéfice/risque). B

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APPRENTISSAGE
DE L’EXERCICE MÉDICAL
La méthodologie de la recherche clinique

MINI TEST DE LECTURE Question 2

▼

A / VRAI OU FAUX ? B / VRAI OU FAUX ?

2 La connaissance des thérapeutiques
À propos de la loi Huriet : 1 Une analyse en intention de traiter par l’équipe soignante.
1 Seuls les essais thérapeutiques sont est une analyse qui porte sur l’en-
3 Le nombre de sujets inclus dans
semble des malades inclus dans l’é-
concernés. l’essai a été calculé au préalable.
tude et évaluables, selon le traite-
ment attribué par le sort.
2 Elle définit le cadre légal de 4 Le choix d’un essai de supériorité.
la recherche biomédicale. 2 Une analyse per protocole est une
analyse intermédiaire.
3 Un contrat d’assurance responsabilité
civile spécifique à l’étude doit être 3 Un essai thérapeutique comparatif POUR EN SAVOIR PLUS

souscrit par l’investigateur principal. est toujours prospectif. ◗ Directive 2001/20/CE du Parlement
européen et du conseil
4 Une recherche biomédicale peut C / QCM (parution au Journal officiel des
démarrer sans l’avis du Comité Communautés européennes du 1er mai
consultatif de protection des personnes Parmi ces éléments, quels sont ceux qui 2001)
dans la recherche biomédicale permettent de s’assurer de la qualité ◗ Apprentissage de l’exercice médical,
(CCPPRB). d’un essai thérapeutique ? module 1
Réponses : A : F, V, F, F / B : V, F, V, / C : 1, 3. 1 L’attribution aléatoire des thérapeu- Housset B
Abrégés Masson. Paris : Masson, 2002 : 271
tiques dans les 2 groupes.
◗ Essais cliniques. Théorie, pratique
et critique, 2e édition
Bouvenot G, Vray M
Paris : Médecine-Sciences Flammarion,
1996 : 409

VOIR AUSSI

◗ Lecture critique : un outil pragmatique

Cucherat M
(Rev Prat Med Gen 2003 ; 17 [615] : 752-4)

MINI TEST DE LECTURE Question 252 ( v. p.81)

A / VRAI OU FAUX ?
1 La mortalité des insuffisances
2 La toxicité tubulaire des produits de 2 Une hématurie macroscopique.
rénales aiguës est de 50 %, toutes contraste iodés diminue lorsque le
causes confondues patient a été correctement hydraté 3 Des œdèmes.
au préalable.
2 La cause la plus fréquente 4 Une augmentation importante
d’insuffisance rénale aiguë est
3 La présence d’une sténose
unilatérale de l’artère rénale de l’urée plasmatique par rapport à
la nécrose tubulaire aiguë. la créatinine plasmatique.
protège du risque d’insuffisance
3 Une protéinurie supérieure à 3 g/j rénale aiguë secondaire à la prise
doit faire suspecter une néphrite
d’inhibiteurs de l’enzyme 5 Une insuffisance rénale rapidement
de conversion de l’angiotensine. progressive.
interstitielle aiguë.
C / QCM
4 Devant une insuffisance rénale Il faut suspecter une néphropathie
aiguë organique, il n’est pas toujours d’origine glomérulaire devant :
nécessaire de faire une échographie DEJÀ PARU DANS LA REVUE
rénale si la cause est évidente. 1 Une hématurie microscopique.
◗ Prévenir l’insuffisance rénale ou
B / VRAI OU FAUX ? comment faire mieux
1 La toxicité tubulaire des aminosides Grünfeld JP
est indépendante de la dose (Rev Prat 2001 ; 51 [4] : 363-4)
administrée. Réponses : A : V, V, F, F / B : V, F, F / C : 1, 2, 3, 5.

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