CHAPITRE 01
1- Les mission du laboratoire de mise en point et de développement
galénique ?
2- Quelle est l’objectif de l’étape de pré formulation ?
✓ aboutir à une formule qui s'adapte aux différentes méthodes de fabrication
✓Aboutir à une formule simple (nombre minimale de constituants) L’optimisation de la
formule commence par une bonne connaissance de principe actif et en particulier de ces
propriétés physicochimiques fondamentales, mais ce qui intéresse d’avantage le
formulateur, ce sont les propriétés dérivés ayant une influence directe sur
l’optimisation de la formulation.
3- Donner la différence entre un pa amorphe et cristalline ?
le principe actif se trouve soit à l’état cristallin c'est-à-dire sous une forme organisée, soit
à l’état amorphe c'est-à-dire sous une forme non organisée (irrégulière)
La forme amorphe est la plus soluble que la forme cristalline mais elle est toujours
instable.
4- Donner les méthodes d’analyse pour connaitre la structure cristalline d’un
pa ?
Analyse de DRX (diffraction des rayons X)
par observation sous microscope optique ou balayage (MEB : microscopique électronique
a balayage).
par observation sous microscope a transmission (MET : microscopique électronique a
transmission ).
Diffraction des électrons
Spectroscopie de renonce magnétique nucléaire RMN
Analyse thermique différentielles ATD
5- Explique les relation entre les paramètre suivants : taille, surface spécifique
, solubilité , vitesse de dissolution et dureté de la substance ?
Lorsque la taille de la poudre est petite , la surface spécifique devient important
(augmente ) et par conséquent vitesse de dissolution augmente simultanément la
solubilité devient bonne et la dureté augmente .
6- C est quoi l’étude de stabilité, dans quel cas elle est préconisée , quelle est
son but et comment elle est réalisé ?
C’est quoi :
La stabilité est définie comme le temps pendant lequel le médicament conserve ses
propriétés qualitatives et quantitatives .
Quel cas elle est préconisée :
Principe actif nouveau ;
Principe actif connu, obtenu par un procédé de synthèse nouveau;
Modification du conditionnement primaire;
Commercialisation sur une nouvelle zone climatique. Principe actif nouveau;
Le but :
Le but des études de stabilité est de déterminer les
conditions d’entreposage de médicaments.
Comment elle est réalise :
A -études de stabilité du PA seul : réalisées sur le PA conservé dans l’emballage proposé
pour le stockage et la distribution du médicament.
B -Les études de stabilité sous contraintes : il s’agit de soumettre le PA à des agents
stressants afin de déterminer sa stabilité intrinsèque, les produits de dégradation et les
différentes voies de dégradation.
C- Étude de la stabilité du PA+excipient : comparaison possible dans les même conditions
entre divers excipients et choix de ceux qui dégradent le moins. L’étude se fait en
plusieurs étapes : PA+lubrifiant+diluant.
Après on va retenir la meilleure formule : PA+le meilleur couple diluant/lubrifiant+divers
liants et désintégrant.
7- Quelle est l’objectif de l’étude de la stabilité du pa ?
• Définir la stabilité intrinsèque de la molécule;
• Identifier ses produits de dégradation;
• Prévenir certaines incompatibilités
• Déterminer la durée de validité et les conditions de stockage
8- Citer les propriétés technologiques en expliquant chaque propriété ?
Propriété technologique :
D.1. Etude de la distribution granulométrique :
L’analyse granulométrique permet de classer les poudres en fonction de la taille de leurs
particules, elle peut être étudié par différentes techniques directes et/ou indirectes
D.2. la fluidité ou la coulabilité :
La mesure de l’écoulement de la poudre est importante dans le choix de l’excipient. Elle est
appréciée par l’essai d’écoulement qui est destiné à déterminer, dans les conditions
définies, l’aptitude de la poudre à s’écouler verticalement.
D.3. aptitude au tassement :
Le tassement des poudres représente la capacité des particules à se réarranger
spontanément ou sous l’effet de sollicitations mécaniques.
D.4. test de compressibilité :
C’est l’aptitude d’une poudre ou d’un mélange de poudres à réduire son volume sous
l’action d’une contrainte.
D.5. test de comprimabilité ou la cohésion :
C’est l’aptitude d’une poudre ou d’un mélange de poudres à donner des comprimés sous
l’action d’une contrainte ou lorsque la pression augmente.
9- C est quoi une interaction contenu contenant et dans quel cas elle est
préconisée ?
L’adsorption :
Le PA peut être adsorbé par le conditionnement primaire, lorsque celui-ci est constitué
d’une matière plastique.
La désorption :
La préparation pharmaceutique peut solubiliser certains additifs des matériaux plastiques
du conditionnement primaire, ceux-ci vont diffuser dans le médicament et peuvent
provoquer soit :
une altération de la forme pharmaceutique;
une toxicité.
10- Que signifie le polymorphisme , Comment peut-on identifie ?
Le polymorphisme est la possibilité d’un PA à se trouver sous différentes formes
cristallines , ca peut affecter considérablement les propriétés technologiques
( comprimabilité, stabilité) et les propriétés biopharmaceutiques (vitesse de dissolution et
biodisponibilité) des substances médicamenteuses.
On l’identifie par :
par diffraction de la lumière polarisée et par observation
sous microscope optique ou balayage (MEB : microscopique électronique a balayage).
11- Comment peut-on intervenir pour corriger la granulométrie d’un PA ?
✓ La vitesse de dissolution ;
✓ L’homogénéité et la stabilité ;
✓ La qualité des comprimés ;
✓ La stabilité des suspensions ;
✓ La biodisponibilité des principes actifs peu soluble administrés par voie orale ;
12- quel sont les différentes méthodes afin d’étudié la granulométrie ?
Elle peut être étudié par différentes techniques directes et/ou indirectes à savoir : la
microscopie optique et à balayage, tamisage, turbidité, sédimentation
13- l’intérêt de la solubilité d’un pa et comment l’améliore ?
La solubilité est le volume de liquide nécessaire pour dissoudre une quantité donnée de la
substance active. La solubilité peut orienter le choix de la forme galénique . La solubilité
dépend de :
Les caractéristiques du soluté, Le pH du milieu,
La nature du solvant, La température du milieu.
On peut l’améliore par :
Formation de sel :
les médicaments qui se trouvent sous forme ionisés sont plus solubles que les formes non ionisées.
Utilisation des Co-solvants : éthanol, glycérol, PEG
Formation d’ester :
Permet d’éviter la dégradation du PA au niveau gastrique, de retarder ou
prolonger l’action de certains PA, et de masquer une saveur désagréable.
Utilisation de tensio-actif :
c'est ce qu'on appelle la micellisation . EXP : Tween ; Le Tensio-
actif diminue la tension superficielle S/L qui favorisera l’interaction solvant/soluté.
14- Quelle sont les études à faire sur le principes actif lors de l’étape
de pré formulation ?
- c’est l’ensemble des études des propriétés physico-chimiques, biologiques et
technologiques de la substance actif .
Les paramètres a étudiés :
A. Les propriétés organoleptiques :
Observation macroscopique du PA, essentiellement : L’aspect, la forme, la couleur, l’odeur
et le gout .
B. Caractéristiques physico-chimiques :
(15- Donner les différentes propriétés physiques et chimiques nécessaire pour
caractériser un produit pharmaceutique ? )
B.1. Structure cristalline :
QUESTION 3 + 4
B.2. le polymorphisme :
QUESTION 10
[Link] :
√ Le PA doit être contrôlé par le service de chimie. Afin de détecter éventuelles impuretés
qui peuvent affectés la stabilité et l’aspect du PA
Exp : Les amines aromatiques
B.4. solubilité:
QUESTION 13
[Link] dissolution :
QUESTION 5
Elle dépend aussi de la granulométrie et l’état de la poudre
L’équation de Noyes et Whitney
dc/dt=K.S. (Cs-C)
(16- Quel est la relation de tension actif avec la solubilite ? )
√ l’ajout d’un TA solubilise la substance, augmente la surface spécifique et ainsi la
biodisponibilité.
[Link] pka et coefficient de partage :
√ La plupart des médicaments se présentent sous forme soit d’un acide faible ou base
faible,
√ l’état d’ionisation du médicament dépend du pH du milieu dans lequel il se trouve.
√ Seule la forme non ionisée qui présente un certaine lipophilie qui peut franchir la
barrière Castro- intestinale par diffusion passive (+ -). En pratique les acides faibles sont
mieux absorbés au niveau de l’estomac tandis que les bases sont mieux absorbées au
niveau de l’intestinn
Coefficient de partage :
Permet de quantifier la capacité d’une substance de se solubiliser dans un milieu lipophile
et hydrophile
B.7. Structure chimique :
√ La présence de groupement acide ou amine libre donne des indications sur d’éventuelle
incompatibilité notoire,
B.8. le point de fusion :
√ représente la température a une pression donnée, a laquelle un élément pure ou passe
de l’état solide à l’état liquide.
√ il est important à connaître car il détermine la stabilité des molécules à la température
lors du séchage ou de stérilisation.
B.9. Hygroscopicité :
L’hygroscopicité est la capacité d’un matériau a atteindre un état d’équilibre dans des
conditions de température et de pression de vapeur d’eau donnée .
(17- Quel est l’intérêt de l’étude de l’hygroscopicité ? )
√ L’étude de cette propriété renseigne sur la réactivité vis à vis de l’eau.
√ Un produit Hygroscopique absorbe une quantité d’eau relativement importante à faible
humidité relative à temperature et à pression atmosphérique.
C. Propriété pharmacologique :
Étudie les mécanismes d'interaction entre une substance active et l'organisme dans lequel
elle évolue pour ces résultats à des fins thérapeutiques, comme l'élaboration d'un
médicament (principalement) ou son amélioration .
Les études pharmacocinétiques nous renseignent sur sa répartition et ses
biotransformations dans l’organisme puis sur son élimination
D. Propriété technologique :
Question 8 +11 +12
(18- Quel sont les qualités nécessaire dans une poudre destine a la
compression ? )
La fluidité ou la coulabilité :
√ Une des qualités nécessaire à une poudre pour être comprimée, est son aptitude à
s’écouler de manière régulière à travers la trémie d’alimentation d’une machine à
comprimer.
√ Cette aptitude à l’écoulement de la poudre est indispensable à l’obtention de
comprimés de masse et de dureté constantes, quelle que soit la cadence de production.
√ Elle garantit également la constance de la dose thérapeutique.
(19- comment réalise le test de comparabilité et quelle est son intérêt ? )
Le test de comprimabilité consiste à adapter sur la machine à comprimé un système
permettant de mesurer l’enfoncement du poinçon supérieur dans la matrice.
Le test de comprimabilité permet de choisir les excipients les plus adéquats.
E. Etude de la stabilité du PA :
E.1. conditions pour lesquelles une études de stabilité est exigée pour un PA :
QUESTION 6
E.2. compatibilité PA EXCIPIENT :
Les interactions principe actif-excipients sont le résultat d’une incompatibilité chimique
avec certains excipients pendant la fabrication ou au cours du stockage, il en résulte :
• Dégradation intrinsèque du PA sans réactions covalentes avec les excipients :
hydrolyse, oxydation.
• Dégradation consécutive à des réactions covalentes : les amines primaires et
secondaires réagissent avec le lactose mais pas avec le mannitol
E.3. Interactions contenu-contenant :
QUESTION 9