03/03/13 Rejoignez nous sur Facebook: “La Radiologie Poue Tous”

Anesthésie-Réanimation
[36-305-A-10]

Propofol

Xavier Viviand : Praticien hospitalier

Département d'anesthésie-réanimation, hôpital Nord, chemin des Bourrellys, 13915 Marseille cedex
20 France

Résumé
Le propofol est le plus récent agent hypnotique intraveineux proposé à la communauté
anesthésique. Sa structure chimique est originale et il ne possède qu'un effet hypnotique. Il est
caractérisé par un délai d'endormissement rapide et une courte durée d'action. Ses effets
indésirables sont une hypotension artérielle et une douleur à l'injection lors de l'induction
anesthésique. Une administration en perfusion continue permet de minimiser les effets
secondaires hémodynamique et ventilatoires. Il est à la base du renouveau de l'anesthésie
totale intraveineuse et est particulièrement adapté au cadre ambulatoire du fait de la qualité du
réveil obtenu et de ses effets antiémétiques. Ses propriétés pharmacocinétiques et ses effets
favorables sur l'hémodynamique cérébrale sont intéressants dans le cadre de la
neuroanesthésie et de la sédation en réanimation. Des indications controversées demeurent :
l'enfant de moins de 3 ans, la femme enceinte, l'utilisation préhospitalière et le patient à
l'estomac plein, la sédation en réanimation de l'enfant de moins de 15 ans. Des considérations
pharmacoéconomiques limitent son utilisation en routine comme agent d'entretien et sa place
comme successeur du thiopental comme étalon-or pour l'induction de l'anesthésie. Il marquera
une date dans l'histoire de l'anesthésie car il est le premier agent à bénéficier officiellement
d'une nouvelle technique d'administration : l'anesthésie à objectif de concentration (AIVOC).

© 1998 Éditions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS - Tous droits réservés

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INTRODUCTION

Le propofol (Diprivan®, Zeneca Pharma) est le dernier agent hypnotique intraveineux (IV) mis à
la disposition de la communauté anesthésique. Il a été l'un des facteurs du renouveau de
l'anesthésie totale intraveineuse (TIVA ou total intravenous anaesthesia des Anglo-Saxons). Il
demeure un produit innovant puisqu'il est le premier agent IV à bénéficier d'un nouveau mode
d'administration : l'AIVOC ou anesthésie IV à objectif de concentration (TCI : target controlled
infusion). Cet agent possède une bibliographie extrêmement abondante et a fait l'objet en 1994
d'une synthèse remarquable en français [27]. Le but de cette mise au point est d'apporter de
façon synthétique les données considérées comme acquises et de présenter les nouveautés
des dernières années.

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HISTORIQUE

Le propofol est le résultat de recherches menées au début des années 1970 sur les dérivés
alkyls du groupe phénol qui avait démontré une activité hypnotique chez l'animal. Il s'en est
suivi la découverte du 2,6 di-isopropylphénol. La première publication rapportant son utilisation
comme agent d'induction chez l'homme date de 1977 [72]. Cependant très rapidement, des
réactions anaphylactoïdes dues au solvant (Crémophor EL) ont été décrites. Il a donc été
nécessaire de reconditionner la molécule dans une émulsion lipidique (1983). La
commercialisation en France date de 1987.

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PROPRIÉTÉS PHYSICOCHIMIQUES

Le propofol est le 2,6-di-isopropylphénol (IC 35868) (fig 1). Son poids moléculaire est de 178.
Le propofol pur se présente sous la forme d'un liquide clair ou discrètement jaune paille, très
peu soluble dans l'eau (coefficient octanol/eau de 15 pour un pH = 7,4) et avec un pKa dans
l'eau de 11. Son solvant est une émulsion lipidique à base d'huile de soja, de phosphatides
d'oeuf et de glycérol (Intralipide ® à 10 %). Il est alors isotonique et possède un pH neutre. La
formulation actuelle possède une concentration de 1 % (10 mg/mL) mais une concentration de 2
% est en cours de développement. Le propofol doit être stocké entre 2°C et 25°C.

La solution ne contient ni conservateur, ni agent antimicrobien. Plusieurs formes de

conditionnement existent : ampoule de 20 mL, flacons de 50 et 100 mL et seringues
préremplies. Ces seringues préremplies, d'une capacité de 50 mL, possèdent un code de
reconnaissance automatique et sont destinées à l'appareil de perfusion Diprifusor® dans le
cadre d'une administration par AIVOC.

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PROPRIÉTÉS PHARMACOCINÉTIQUES

La pharmacocinétique du propofol a fait l'objet de très nombreuses études prenant en compte

divers facteurs de variation : la dose, le type d'administration (bolus, perfusion continue,
perfusion à objectif de concentration), le terrain et le type de chirurgie. De plus, les dernières
années ont vu l'é mergence de nouveaux concepts mieux à même d'expliquer le comportement
clinique du propofol administré en perfusion continue.

Administration en bolus
Après une injection IV en bolus, les concentrations sanguines de propofol diminuent rapidement
à la suite à la fois de phénomènes de distribution et d'élimination. La distribution se fait vers les
compartiments périphériques superficiels (muscles) et surtout profonds (graisse) du fait de la
liposolubilité de la molécule. La pharmacocinétique du propofol obéit à un modèle
tricompartimental [47]. Le propofol est très fortement lié aux protéines humaines (97-98 %), en
particulier à l'albumine, et aux érythrocytes. Son métabolisme est rapide par glucuro- et
sulfoconjugaison hépatiques [135]. Les produits de dégradation sont solubles dans l'eau et
excrétés par le rein (plus de 88 % de la dose injectée). Moins de 1 % de la dose est éliminé
inchangé dans l'urine et 2 % dans les selles. Le volume du compartiment central (V1) est de
l'ordre de 15 à 20 L et le volume de distribution à l'état d'équilibre (VdSS) est compris entre 150
et 700 L. La clairance métabolique du propofol est très élevée de l'ordre de 25 à 35
mL·kg -1 ·min -1 . Elle est supérieure au débit sanguin hépatique, ce qui traduit l'existence d'autres
sites de biotransformation comme l'ont démontré les études pharmacocinétiques réalisées lors
de la phase anhépatique des transplantations du foie [54]. Il existe une fixation pulmonaire
transitoire qui ne semble pas avoir de conséquence clinique notable. Pour d'évidentes raisons
éthiques, il n'est pas possible de mesurer directement les concentrations cérébrales de
propofol. C'est la raison pour laquelle plusieurs auteurs ont utilisé les modifications
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électroencéphalographiques induites par le propofol comme reflet de l'évolution des
concentrations cérébrales. Grâce à cette technique, il est possible d'ajouter au modèle
pharmacocinétique traditionnel un nouveau compartiment théorique appelé biophase. Ce sont
les concentrations atteintes à ce niveau qui règlent l'intensité de l'effet clinique. La relation
entre la concentration au niveau de la biophase et l'effet observé obéit de façon classique à une
forme sigmoïdienne.

Il existe un délai pour obtenir un équilibre entre les concentrations sanguines et les
concentrations cérébrales. Ce délai est appelé hystérèse et est résumé par le paramètre
pharmacocinétique T1/2ke0 (2,9 min). Ainsi, après une injection en bolus, le pic d'effet cérébral
s'observe entre la 2e et la 3e minute (fig 2 A).

Perfusion continue
La pharmacocinétique du propofol administré en perfusion continue et aux doses habituellement
utilisées est linéaire : le plateau de concentration mesuré (steady-state) est proportionnel au
débit de perfusion. La concentration mesurée après 2 heures de perfusion continue est
d'environ 85 % de la valeur d'équilibre. Du fait des phénomènes d'hystérèse précédemment
décrits, le temps nécessaire pour observer un équilibre entre les concentrations sanguine et
cérébrale, lors d'une administration par AIVOC, est compris entre 10 et 15 minutes (fig 2 B).

Notion de demi-vie contextuelle

À l'arrêt de la perfusion, la courbe de décroissance des concentrations sanguines est
caractérisée par deux périodes successives. En premier lieu, on observe une diminution très
prononcée et rapide des taux sanguins. Cette décroissance est secondaire au transfert du
propofol du sang vers les compartiments périphériques.

C'est durant cette phase que se produit en 5 à 10 minutes le réveil immédiat (ouverture des
yeux à la commande). Puis la courbe de décroissance s'infléchit fortement. La diminution des
concentrations est alors due au métabolisme de la molécule et au retour très lent du propofol
du compartiment profond vers le sang (fig 2 B). Ceci explique que la demi-vie d'élimination
terminale du propofol soit longue (de l'ordre de 3,5 heures). La discordance entre la rapidité du
réveil clinique et la durée de la T1/2β a conduit Hugues et al à proposer un nouveau paramètre
plus pertinent pour prévoir les délais de réveil immédiat quelle que soit la durée de
l'administration de l'agent IV [65]. Ils ont appelé ce paramètre la demi-vie contextuelle (context-
sensitive half-time) (fig 3). Il est égal au délai nécessaire pour obtenir une diminution de
concentration de 50 % à l'arrêt d'une perfusion de durée déterminée. En cas de perfusion de
courte durée, la demi-vie contextuelle du propofol est de l'ordre de 5 à 10 minutes. Si la durée
d'administration augmente, la demi-vie contextuelle en fait de même sans toutefois atteindre la
valeur de la T1/2β (fig 3). Le propofol est l'hypnotique dont la demi-vie contextuelle est la plus
courte.

Facteurs de variation de la pharmacocinétique

Sexe
Chez la femme, le volume de distribution est diminué est diminué et la clairance augmentée
lorsqu'on exprime les paramètres en fonction du poids. L'implication clinique de ces modifications
semble faible mais pourrait expliquer un réveil plus rapide par rapport à l'homme [52].

Âge

L'âge est le principal facteur de variation de la pharmacocinétique du propofol [73]. La

diminution du volume du compartiment central V1 et de la clairance (- 20 %) expliquent que pour
une dose identique, la concentration mesurée est plus importante chez le vieillard que chez le
sujet jeune. La diminution de la protidémie entraîne également une augmentation de la
concentration de propofol libre. Enfin, du fait d'une diminution du débit cardiaque, les
phénomènes de distribution sont perturbés. En revanche, les paramètres pharmacodynamiques
ne semblent pas différents de ceux de l'adulte jeune [33].

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Obésité
Il existe une corrélation positive entre le poids, la clairance métabolique et le VdSS en cas
d'obésité majeure [133]. Le volume initial de distribution et la demi-vie d'élimination terminale
demeurent inchangés. Ces modifications pharmacocinétiques expliquent que la dose d'induction
soit similaire à celle d'un patient de poids normal mais que les doses d'entretien doivent être
augmentées.

Insuffisance rénale et hépatique

La pharmacocinétique du propofol chez les patients cirrhotiques [132] et insuffisants rénaux est
peu différente de celle de l'adulte sain. En revanche, chez l'alcoolique chronique, les doses
d'induction sont plus élevées (2,7 mg·kg-1 ) [38].

Interactions pharmacocinétiques avec d'autres agents de l'anesthésie

En cas d'administration d'alfentanil, la cinétique du propofol ne semble pas modifiée mais on
observe une diminution de la clairance du morphinique et par suite une augmentation des taux
sanguins d'alfentanil [48]. Le propofol ne modifie pas la pharmacocinétique du fentanyl [29, 49].
L'halothane et l'isoflurane sont responsables d'une augmentation des concentrations de
propofol et d'une diminution de sa clairance [56]. Il ne semble pas exister d'interaction
pharmacocinétique entre le propofol et le midazolam [141].

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EFFETS PHARMACODYNAMIQUES

Les effets pharmacodynamiques décrits dans ce paragraphe sont avant tout ceux observés
chez le sujet sain. Les effets et les conséquences cliniques en cas de pathologie sous-jacente
seront abordés dans le paragraphe concernant l'utilisation clinique du propofol.

Effets sur le système nerveux central

Effets hypnotiques et sur les fonctions cérébrales supérieures

Le propofol est de façon prédominante, sinon exclusive, un agent hypnotique. Il interagit au
niveau du site GABA (gamma aminobutyrique), mais à un niveau distinct de celui des
benzodiazépines [24]. Après l'injection d'un bolus de 2,5 mg·kg-1 en 20 secondes, la perte de
conscience est rapide (délai bras-cerveau d'environ 30 secondes) et dure en moyenne 5 à 10
minutes [50]. Il est deux fois plus puissant que le thiopental (de 1 : 1,3 à 1 : 2,89 en fonction
du critère de jugement choisi) [78, 96]. Il entraîne une amnésie marquée [148, 158] qui est
cependant inférieure à celle produite par les benzodiazépines pour un même degré de sédation
[108]
. Ces différents effets sont reliés à la propofolémie [79]. En revanche, le risque de
mémorisation implicite persiste au cours d'une sédation sous propofol [25]. L'existence d'un
effet analgésique est controversée chez le sujet conscient. Certains auteurs démontrent cette
propriété sur des modèles paracliniques (potentiels évoqués) [5] ou cliniques (douleur de type
central et non neuropathique) [18]. Pour d'autres, le propofol posséderait au contraire un effet
hyperalgésiant similaire à celui décrit avec le thiopental [37]. La réalité pourrait être plus
complexe avec une évolution biphasique en fonction de la concentration sanguine de propofol et
du type de la douleur ou du mécanisme en cause [53]. Quel que soit l'effet final, l'intérêt
clinique semble négligeable [157].

Effets sur l'hémodynamique cérébrale

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Bien que l'effet direct sur la vascularisation cérébrale in vitro semble être une vasodilatation, le
propofol possède une action vasoconstrictive in vivo comme en témoigne l'augmentation des
résistances vasculaires mesurées (+ 50 %) et la diminution de 26 à 51 % du débit sanguin
cérébral (DSC) [106, 147]. La consommation en oxygène cérébrale (CMRO2 ) diminue de 36 %
mais le couplage DSC-CMRO 2 est conservé. Il s'ensuit une diminution de la pression
intracrânienne (PIC) de l'ordre de 30 %. L'autorégulation cérébrale et la réactivité au CO2 sont
maintenues chez le sujet sain [138]. Le niveau de pression de perfusion cérébrale (PPC)
dépend de la valeur de la pression artérielle moyenne (PAM). L'effet protecteur cérébral, autre
que celui entraîné par la diminution de la CMRO2 , est en revanche controversé. Par rapport à
une anesthésie associant halothane et protoxyde d'azote, il n'y a pas de modification des
manifestations neuropathologiques sur un modèle expérimental d'ischémie globale. Dans les
modèles d'ischémie focale, les résultats sont contradictoires : meilleur pronostic par rapport à
une anesthésie associant fentanyl et protoxyde d'azote [74], absence de différence en cas
d'utilisation d'halothane [111].

Effets électrophysiologiques
Les effets sur l'électroencéphalogramme (EEG) et les potentiels évoqués sont fonction de la
propofolémie. Pour une posologie responsable d'une sédation clinique avec conservation de la
conscience, le rythme normal alpha se transforme en un rythme rapide bêta [131]. Lors de la
perte de conscience, des ondes lentes et amples (rythme delta) apparaissent, entrecoupées de
périodes de silence électrique (burst suppression). Au maximum est observé un tracé
isoélectrique. L'évolution inverse se produit lors de la décroissance des concentrations de
propofol. Ces modifications EEG permettent de créer divers indices (fréquence médiane ou
fréquence seuil 95 %, indice bispectral ou BIS) corrélés à la " profondeur de l'anesthésie " sous
propofol [62]. Les altérations des potentiels évoqués auditifs de latence moyenne sont
marquées par une augmentation de la latence des ondes et une diminution de leurs amplitudes.
Ces altérations sont également corrélées à la profondeur de l'anesthésie et au risque de
mémorisation peropératoire [129]. En revanche, le propofol administré en perfusion continue
modifie peu les potentiels évoqués somesthésiques et permet un monitorage fiable de la
fonction médullaire lors de la chirurgie du rachis [15].

Effets convulsivants
Plusieurs études animales mettent en évidence des propriétés anticonvulsivantes du propofol.
Les modèles expérimentaux sont multiples : administration de substances convulsivantes [59,
82]
, convulsions provoquées par un choc électrique et potentialisées par l'injection de lidocaïne
[58]
. Cependant, plusieurs manifestations cliniques " épileptiques " ont été rapportées dans la
littérature sous forme de cas cliniques, souvent chez des patients épileptiques connus, sans
documentation EEG indiscutable et avec des délais après l'administration de propofol pouvant
aller jusqu'à 5 jours. L'imputabilité est donc douteuse. Inversement, le propofol a été utilisé
avec succès dans le traitement d'états de mal épileptiques et pour l'anesthésie des
sismothérapies.

En revanche, des mouvements anormaux à type de myoclonies et d'hypertonie (pouvant aller

jusqu'à un opisthotonos) sont fréquents, en particulier chez l'enfant et au cours d'une
l'induction lente (en perfusion continue). Ces phénomènes sont plus rarement observés au
moment du réveil. Les enregistrements EEG ne démontrent pas de substratum épileptique à ces
manifestations [14]. Leur origine apparaît donc sous-corticale, voire médullaire, et mettrait en
jeu divers mécanismes (altération de la transmission de la glycine et du GABA responsable d'une
diminution de l'activité inhibitrice médullaire) [112].

Effets cardiovasculaires

Description
Le retentissement cardiovasculaire du propofol est prononcé, associant classiquement
hypotension artérielle et ralentissement de la fréquence cardiaque. Une dose d'induction de 2 à
2,5 mg·kg -1 s'accompagne d'une diminution de 25 à 40 % de la pression artérielle (systolique,
moyenne et diastolique). Cet effet est plus marqué que celui du thiopental. La chute du débit

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cardiaque (- 15 %) et du volume d'éjection systolique (-20 %) est plus modérée. Une diminution
des résistances vasculaires systémiques (-15 à - 25 %) et de l'index de travail du ventricule
gauche (-30 %) est observée.

Chez des sujets de moins de 65 ans ASA I-II et après une injection d'un bolus en 15 secondes,
l'effet hémodynamique maximal est atteint pour une dose de 2 mg·kg-1 [11]. L'adjonction d'un
morphinique (fentanyl) aggrave la diminution de la pression artérielle systolique (environ -50
mmHg versus - 28 mmHg). Les facteurs de risque d'hypotension artérielle sont un âge supérieur
à 65 ans, l'administration concomitante de morphiniques, la chirurgie abdominale et
orthopédique, le sexe féminin, la prise de benzodiazépines et de bêtabloquants et les patients
ASA III [64]. Chez ces patients ASA III-IV, souvent hypovolémiques, il a été rapporté des
collapsus, voire des arrêts cardiaques lors de l'induction anesthésique [155]. Inversement,
l'administration d'atropine et l'intubation trachéale diminuent le risque d'hypotension artérielle.
L'évolution de cette hypotension est caractéristique avec une remontée vers les valeurs basales
dans les 15 premières minutes d'anesthésie sous l'influence de la diminution des concentrations
sanguines et la présence de stimuli anesthésiques (intubation) et chirurgicaux (incision
cutanée). Lors de l'entretien de l'anesthésie, la pression artérielle a tendance à être inférieure
avec le propofol en comparaison avec les autres agents et le niveau d'hypotension artérielle est
corrélé à la concentration sanguine de propofol mesurée [152].

Mécanismes
Plusieurs mécanismes permettent d'expliquer les modifications hémodynamiques observées. En
premier lieu, ces effets sont en partie la conséquence d'une adaptation de l'organisme à la
diminution globale de la consommation en oxygène entraînée par l'état d'anesthésie générale.
Cependant, des mécanismes plus spécifiques sont mis en jeu.
[120]
Le propofol possède un effet vasodilatateur artériel systémique et pulmonaire et
[81]
augmente la compliance et l'impédance aortiques . Ces modifications sont dues à une
sympatholyse rapide et intense et à un effet vasodilatateur direct. Cette sympatholyse aurait
un effet plus prononcé au niveau du lit veineux que du lit artériel [117]. La diminution de la
précharge expliquerait la mauvaise tolérance du propofol chez les patients ayant des troubles
de la relaxation du ventricule gauche. Un effet vasodilatateur direct est également invoqué,
essentiellement lors de l'utilisation de hautes concentrations de propofol, mais son mécanisme
demeure débattu (prostaglandines, monoxyde d'azote, effet calcium-bloquant...).La composante
sympathique de l'activité baroréflexe cardiaque est altérée [35]. La sensibilité du baroréflexe
est corrélée aux concentrations sanguines de propofol, ce qui explique que l'atteinte soit
maximale lors de l'induction anesthésique. L'activité baroréflexe est diminuée pour des
posologies de 12 mg·kg-1 ·h -1 mais semble conservée pour des doses de 6 mg·kg-1 ·h -1 . Le point
de référence est décalé vers la gauche expliquant que la mise en jeu du baroréflexe
n'apparaisse que pour des niveaux d'hypotension importants. La composante vagale est
épargnée et son intégrité se traduit par l'apparition d'une bradycardie au cours d'un épisode
d'hypertension artérielle.

L'effet inotrope négatif du propofol est un sujet très débattu. Les résultats des multiples études
expérimentales sont discordants en fonction de l'espèce animale et du modèle utilisé. Par
rapport au thiopental et à des concentrations compatibles avec une utilisation clinique, le
propofol n'entraîne pas d'effet inotrope négatif notable aussi bien chez l'animal [91, 114] que
chez l'homme [46]. L'existence d'une cardiomyopathie hypertrophique n'est pas un facteur de
risque [115]. En revanche, une ischémie myocardique pourrait démasquer un effet inotrope
négatif [91, 114]. Sur le plan coronaire, il existe une diminution de la consommation d'oxygène
du myocarde (MVO 2 ) et du débit sanguin coronaire avec conservation du rapport apport-
demande et une absence de production de lactate. Un effet vasodilatateur coronarien est
observé in vitro. Le propofol présenterait un intérêt en cas d'ischémie-reperfusion myocardique
en piégeant les radicaux libres peroxydes coronariens [75]. Cette propriété est liée à la
structure phénol du propofol. Le propofol ne semble pas avoir d'effet notable sur
l'électrophysiologie cardiaque, tant au niveau du noeud sinusal que de la conduction
[119, 134]
auriculoventriculaire . Il posséderait un effet protecteur vis-à-vis de l'effet
[68]
arythmogène de l'adrénaline .

Effets respiratoires
Le propofol a un effet dépresseur respiratoire plus prononcé que celui observé avec le

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thiopental. Après l'injection d'un bolus de 2,5 mg/kg chez le sujet sain, Blouin et al ont observé
dans les 15 premières minutes une diminution du volume courant d'environ 60 % et une
augmentation de la fréquence respiratoire d'environ 40 % [13]. Sur le plan de la mécanique
ventilatoire, le propofol modifie principalement la composante abdominale [39]. Des apnées
transitoires peuvent survenir. La fréquence et la durée de ces apnées dépendent de la dose
administrée, de la vitesse d'injection et des associations médicamenteuses (en particulier du
type de la prémédication et de l'adjonction de morphiniques). Pour des concentrations de
propofol de l'ordre de 1 μg·mL-1 , correspondant à une sédation clinique, c'est-à-dire sans perte
de conscience, les paramètres ventilatoires ne sont pas significativement altérés. L'adjonction
d'un morphinique (alfentanil) potentialise l'hypoventilation alvéolaire, comme en témoigne
l'augmentation du CO 2 expiré recueilli au niveau pharyngé [104]. Le propofol et le thiopental
diminuent de façon similaire la pente de la réponse au CO2 . Cet effet est encore présent chez
un patient réveillé puisque la normalisation de la réponse au CO2 nécessite environ 20 minutes.
La réponse ventilatoire à l'hypoxie est diminuée de façon similaire à ce qui est observé avec
l'halothane [97]. En revanche, la vasoconstriction pulmonaire hypoxique est maintenue et cette
propriété est importante dans le cad re de la chirurgie pulmonaire [146]. Le propofol a un effet
favorable sur la bronchomotricité. Par rapport au thiopental et à l'étomidate, les résistances
respiratoires et la compliance thoracoabdominale demeurent stables lors de l'induction
anesthésique chez les sujets sains [22, 34]. Le même résultat peut être retrouvé chez des
patients ayant une hyperréactivité bronchique [10]. Le propofol apparaît comme l'agent IV de
choix pour l'induction du patient asthmatique [107]. Au niveau des voies aériennes supérieures,
le propofol entraîne une meilleure relaxation et une diminution de la sensibilité de la sphère
oropharyngée par report au thiopental [88]. Cependant, cet effet s'accompagne d'une
diminution du diamètre antéropostérieur du pharynx au niveau du palais mou responsable
d'une diminution du volume de la cavité oropharyngée et d'un risque d'apnée obstructive [87].
Ces effets peuvent être en partie inhibés par l'administration d'une PEP (pression expiratoire
positive) nasale de 10 cm d'H2 O. Dans le cadre de la chirurgie des apnées du sommeil
(uvulopalatopharyngoplastie), le propofol a été comparé à l'isoflurane [61]. Il a été noté
pendant la phase de réveil précoce une meilleure ventilation et une saturation en oxygène plus
élevée dans le groupe propofol. L'incidence des apnées postopératoires était identique dans les
deux groupes.

Autres effets

Effets sur la pression intraoculaire (PIO)

L'administration de propofol lors de l'induction anesthésique diminue d'environ 30 à 50 % la
valeur de la PIO [41]. L'intubation trachéale s'accompagne d'une remontée de la PIO qui ne
dépasse cependant pas les valeurs préopératoires.

Effets musculaires
Le propofol n'a aucun effet sur l'électromyogramme de surface ou provoqué. Il n'existe pas de
potentialisation de l'effet musculaire des curares dépolarisants ou non dépolarisants. Le
propofol est utilisable sans restriction chez les sujets sensibles à l'hyperthermie maligne ou
porteurs d'une myopathie [2].

Effets allergiques

Des rashs cutanés sont rapportés chez 0,2 % des patients [89]. Quelques cas de réactions
anaphylactiques vraies ont été prouvés par des tests paracliniques. C'est la molécule de
propofol et non le solvant qui est en cause. Un risque d'allergie croisée avec les curares non
dépolarisants a été décrit [77].

Effets digestifs, hépatiques et rénaux

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Le propofol diminue le réflexe de déglutition mais la récupération est rapide [113]. Il ne ralentit
pas le transit digestif et diminue de façon modeste les débits hépatiques et rénaux chez l'animal
[122]. Chez l'homme, les tests hépatiques postopératoires ne sont pas modifiés [94, 118]. La
fonction rénale n'est pas altérée. Au cours des perfusions de longue durée, une coloration verte
des urines peut apparaître, provoquée par un des métabolites du propofol (dérivé quinol) [4].
Des colorations roses ou blanches ont également été rapportées [86, 98].

Effets endocriniens, métaboliques, sanguins et sur la reproduction

Le propofol n'entraîne pas d'inhibition de la fonction corticosurrénalienne. Il ne modifie pas les
fonctions hématologiques ou de la coagulation malgré son solvant lipidique. Il possède des
propriétés antioxydantes in vitro [93]. Les implications cliniques semblent peu importantes
puisque les concentrations minimales nécessaires pour observer cet effet sont 10 fois
supérieures à celles utilisées en clinique, et que de plus l'Intralipide® inhibe ces propriétés [55].
La littérature montre que le propofol a été utilisé avec succès pour l'induction et l'entretien de
l'anesthésie de plusieurs patients porteurs d'une porphyrie hépatique asymptomatique et l'on
peut considérer que cet agent peut être utilisé chez tout patient porteur d'une porphyrie
asymptomatique [12]. Il est cependant recommandé de doser les porphyrines et leurs
précurseurs avant et après l'intervention. Enfin, le propofol n'est pas tératogène chez l'animal.

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UTILISATION PRATIQUE

Risques infectieux [7]

Plusieurs cas d'infections secondaires à l'administration de propofol contaminé ont été

rapportés dans la littérature. Expérimentalement, l'émulsion lipidique favorise la prolifération
bactérienne ou fungique. Il faut cependant observer un délai variant de 6 à 16 heures pour que
la multiplication microbienne apparaisse.

Les cas rapportés sont très rares et parfois difficilement imputables au propofol seul.
Néanmoins, il est indispensable d'appliquer des consignes d'asepsie draconiennes lors de la
manipulation du Diprivan® : désinfection du col de l'ampoule avec de l'alcool à 70°, préparation
extemporanée et utilisation dans les 6 heures. L'utilisation de seringues préremplies diminue le
risque lié aux manipulations de propofol.

Douleur à l'injection
La douleur entraînée par l'injection de propofol est très désagréablement ressentie par le
patient. Son incidence varie entre 28 et 90 %. Cette douleur est due à la molécule de propofol
et non au solvant et semble d'origine veineuse. La vitesse d'injection ne modifie ni sa
fréquence, ni son intensité mais la durée pendant laquelle elle est ressentie. L'injection dans
une veine de petit calibre et l'état du capital veineux du patient (antécédent de chimiothérapie)
sont des facteurs de risque. Cette irritation veineuse ne s'accompagne pas d'un risque
particulier de thrombose.
[99]
L'administration de lidocaïne diminue l'incidence à 13 % . Plusieurs techniques
d'administration sont proposées. L'administration IV de lidocaïne peut précéder celle de
propofol. La posologie est de 0,5 mg·kg-1 et cette modalité doit s'accompagner d'une occlusion
d'aval de la veine pendant une vingtaine de secondes. Une solution plus simple et plus efficace
est de mélanger la lidocaïne au propofol dans le rapport de 20 à 40 mg de lidocaïne pour 200
mg de propofol. Cette préparation doit être extemporanée et utilisée dans les 30 minutes
suivantes. Enfin, une dernière solution est d'administrer un morphinique avant le propofol.

Modes d'administration du propofol

Si le bolus et la perfusion continue sont les techniques d'administration les plus employées à
l'heure actuelle, le propofol est le premier agent anesthésique qui bénéficie d'une autorisation

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de mise sur le marché (AMM) pour AIVOC grâce à un appareil de perfusion spécifique
(Diprifusor®). En effet, les techniques traditionnelles ont plusieurs désavantages. L'injection par
bolus répétés est responsable d'un profil de concentration très chaotique avec des
conséquences hémodynamiques et respiratoires délétères. La perfusion continue ne permet
pas de modifier de façon rapide et fiable les concentrations sanguines. Il est possible, en se
fondant sur les paramètres pharmacocinétiques du propofol, d'estimer à tout instant les doses
nécessaires pour maintenir une concentration théorique constante [150]. Le Diprifusor® est
donc un dispositif équivalent à l'éva porateur des agents halogénés. Le tableau I résume les
concentrations sanguines théoriques recommandées. La principale limite actuelle de l'AIVOC est
l'existence d'une variabilité pharmacocinétique et pharmacodynamique interindividuelle. Le
modèle pharmacocinétique actuellement incorporé dans le Diprifusor® est adapté à l'adulte
jeune. Cependant, des modèles pharmacocinétiques dédiés à des patients particuliers (enfants,
sujets âgés) seront incorporés dans le futur et amélioreront la performance de ces dispositifs.

Induction anesthésique et effet de la prémédication

Doses et concentrations requises

Les doses d'induction sont chez le sujet de moins de 60 ans de l'ordre de 2 à 2,5 mg·kg-1 . Il a
été proposé de prendre en compte la masse maigre ou le body mass index (BMI) [20, 78]. En
pratique, une posologie standard fondée sur un poids théorique de 70 kg est adaptée aux
patients dont le poids est compris entre 60 et 90 kg [130]. La dose d'induction adéquate chez
le sujet de plus de 60 ans est 1,6 à 1,7 mg·kg-1 [32, 125]. Cette dose doit être encore réduite
chez les grands vieillards (de l'ordre de 0,7 mg·kg-1 ) [32]. L'existence d'une prémédication ou
l'administration concomitante de morphiniques entraîne une diminution des posologies de
propofol nécessaires à l'obtention de la perte de conscience. Cette potentialisation, également
dénommée synergie, a été particulièrement étudiée par Vinik et al [149]. Ainsi, la dose
nécessaire pour obtenir la perte de conscience chez 50 % des patients (DE 50 %) n'est que de
0,35 mg·kg -1 de propofol si 0,07 mg·kg -1 de midazolam ou 0,05 mg/kg d'alfentanil ont été
préalablement administrés. L'interaction est en revanche additive, donc moins intense, avec la
kétamine [66] et le fentanyl [9]. Une dose de 0,21 mg·kg-1 de kétamine diminue la posologie
de propofol à une valeur de 0,63 mg·kg-1 . L'administration de clonidine en prémédication
s'accompagne également d'un effet d'épargne [110]. Des résultats similaires sont obtenus si
l'on s'intéresse aux concentrations adéquates de propofol dans le cadre d'une administration
par AIVOC [136]. En l'absence de prémédication, la concentration sanguine permettant
d'obtenir la perte de conscience chez 50 % des patients dans un délai de 3 minutes est de 4
μg·mL-1 [140]. Si l'on attend un délai de 10 à 15 minutes pour obtenir l'équilibre entre les
concentrations sanguines et cérébrales, la concentration efficace chez 95 % des patients est
alors de 4,34 μg·mL-1 [152]. En cas de prémédication par benzodiazépines per os (témazépam
20-30 mg ou diazépam 10 mg), la concentration nécessaire pour obtenir une perte de
conscience en moins de 3 minutes chez 90 % des patients est en moyenne de 5 μg·mL-1 [21,
140]. Si 3 mg IV de midazolam sont administrés lors de l'induction, la concentration nécessaire

est de 3 μg·mL-1 [145]. On obtient les mêmes résultats avec une injection d'alfentanil de 10
μg·mL-1 [140].

Effets indésirables
Les effets indésirables lors de l'indu ction anesthésique (toux, hoquet, agitation, myoclonies)
sont rares chez l'adulte et diminuent avec l'âge [125]. Le principal effet indésirable est la
diminution de la pression artérielle. Plusieurs moyens permettent de limiter ce retentissement
hémodynamique. La première méthode est de pratiquer une induction lente par perfusion
continue de propofol à un débit de 50 mg·min-1 chez les patients de plus de 60 ans [105]. Cette
technique permet de plus la diminution de l'incidence des bradycardies et des apnées [137].
L'adjonction d'éphédrine au propofol permet de maintenir la pression artérielle chez des sujets
ASA I sans qu'il soit noté de tachycardie réactionnelle [45]. La dose minimale doit être de 10
mg. L'expansion volémique préalable à l'induction anesthésique est également efficace. Dans le
cadre d'une induction anesthésique associant propofol et succinylcholine, El-Beheiry et al ont
comparé l'expansion volémique (12 mL·kg-1 de Ringer-Lactate ®) à l'administration d'éphédrine
(70 μg·kg -1 ) [36]. L'expansion volémique apparaît comme le meilleur moyen de prévenir
l'hypotension artérielle. Il est observé une tachycardie (augmentation de 40 % de la fréquence

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cardiaque) dans le groupe éphédrine après l'intubation trachéale. L'adjonction de morphiniques
pourrait modifier ces résultats. Enfin, l'association propofol-kétamine apparaît très intéressante
pour maintenir la stabilité hémodynamique [66].

Contrôle des voies aériennes supérieures et intubation trachéale

Intubation sous propofol seul

Le propofol est un agent adapté aux techniques d'intubation trachéale sans curare. Par rapport
au thiopental, il est noté que la laryngoscopie est plus aisée et que les cordes vocales sont
mieux visualisées [8, 63, 88]. L'utilisation de propofol seul (3,7 mg/kg) permet une intubation
trachéale par voie nasale chez 73 % des patients mais au prix d'une toux et de mouvements
chez plus de 90 % des patients [23]. L'association de 2,5 mg·kg -1 de propofol et de 20 μg·kg-1
d'alfentanil permet d'obtenir des conditions d'intubation satisfaisantes chez 73 % des patients
ASA I-II [26]. L'adjonction de 1 mg·kg-1 IV de lidocaïne diminue la survenue d'un épisode de
toux et augmente le taux de succès à 93 %. L'augmentation des doses d'alfentanil diminue
l'incidence de la toux et des mouvements périphériques (60 % pour 30 μg·kg-1 d'alfentanil, 16
% pour 60 μg·kg -1 ) [127]. L'administration d'une benzodiazépine lors de la prémédication ou de
l'induction (0,05 mg·kg -1 de midazolam) et la réalisation d'une anesthésie topique sont
également des facteurs augmentant le taux de succès [17, 57, 121]. Cette technique demeure
l'objet de débats. Pour certains auteurs [30, 127], elle se compare favorablement à l'utilisation
de curares en termes de succès et de délai d'intubation chez des patients de chirurgie réglée.
Pour d'autres, la fréquence de survenue des mouvements périphériques ou de la toux la rend
peu recommandable [63]. Quoi qu'il en soit, cette technique ne remplace évidemment pas
l'induction rapide avec de la succinylcholine dans le cadre de l'anesthésie en urgence chez le
patient suspect d'estomac plein. Elle est également contre-indiquée chez le patient
hypovolémique.

Retentissement hémodynamique de l'intubation trachéale

Les modifications hémodynamiques entraînées par l'intubation trachéale diffèrent de celles
observées avec le thiopental. Dans la phase précédant l'intubation trachéale, la pression
artérielle systolique est inférieure dans le groupe propofol [80]. En revanche, on observe moins
de réactions hypertensives après la laryngoscopie et la mise en place de la prothèse trachéale.
La fréquence cardiaque augmente légèrement dans un premier temps puis diminue à la fin de
l'induction et augmente de nouveau après l'intubation trachéale. L'allongement de l'espace QT,
facteur d'arythmie, est moins prononcé avec le propofol. La réponse sympathique est
caractérisée par une augmentation des concentrations sanguines d'adrénaline et de
noradrénaline dans les deux groupes avec cependant une augmentation plus limitée de
l'adrénaline dans le groupe propofol.

En conclusion, le propofol assure de meilleures conditions d'intubation que le thiopental.

Cependant, seule l'administration d'un morphinique permet d'éviter une augmentation de la
pression artérielle systolique après l'intubation et cet effet dépend de la dose administrée [11].

Masque laryngé
Le propofol permet une mise en place aisée du masque laryngé du fait de ses effets favorable
au niveau de la sphère oropharyngée. Ceci se traduit par une incidence moindre de
mouvements de tête, de laryngospasme et d'efforts expulsifs par rapport à l'injection de
thiopental [124]. La dose moyenne nécessaire est de 2,5 à 3 mg·kg-1 . Elle est diminuée par
l'administration d'alfentanil et/ou de midazolam [31].

Entretien de l'anesthésie
De nombreux schémas posologiques ont été recommandés. Le plus utilisé est celui préconisé
par Roberts et al : bolus de 1 mg·kg-1 suivi par des perfusions séquentielles de 10 mg·kg-1 ·h -1
pendant 10 minutes, puis 8 mg·kg-1 ·h -1 pendant 10 autres minutes et enfin 6 mg·kg -1 ·h -1
jusqu'à la fin de l'intervention [116]. Ce schéma permet de maintenir une concentration

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sanguine de propofol comprise entre 3 et 4 μg·mL-1 . Les doses nécessaires doivent être
diminuées chez le sujet âgé. Schüttler et al, en utilisant une méthode d'administration en boucle
fermée, démontrent que la dose nécessaire est de 6,3 mg·kg-1 ·h -1 pendant la première heure
de perfusion, de 4,1 mg·kg -1 ·h -1 pendant la deuxième heure, enfin de 3,8 mg·kg -1 ·h -1 jusqu'à la
fin de l'intervention [128]. Chez le patient obèse, le schéma posologique d'entretien tiendra
compte du poids réel et non du poids idéal [133]. Des travaux récents se sont intéressés aux
concentrations sanguines de propofol et de morphinique adéquates lors de l'incision cutanée
[136]
et de l'entretien de l'anesthésie [153]. De façon comparable à la période d'induction, il
existe une potentialisation importante entre le propofol et les morphiniques (fig 4). Plusieurs
enseignements cliniques peuvent être tirés de ces travaux de pharmacodynamie. Premièrement,
il est possible en utilisant des concentrations de propofol très élevées (de l'ordre de 30 μg·mL-1 ,
c'est-à-dire 5 à 10 fois supérieures à celles habituellement recommandées) d'obtenir une
absence de réponse à un stimulus douloureux. En revanche, des concentrations élevées de
morphinique, sans apport d'hypnotique (anesthésie analgésique), ne permettent pas d'obtenir
un résultat positif chez 95 % des patients. L'adjonction d'un morphinique permet ainsi de
diminuer de façon très importante les concentrations adéquates de propofol, ce qui traduit une
potentialisation très marquée. Deuxièmement, l'apport de hautes doses de morphinique
n'augmente pas de façon cliniquement significative cet effet d'épargne de propofol.
Troisièmement, les simulations pharmacocinétiques sur ordinateur mettent en évidence que les
combinaisons permettant le réveil le plus rapide sont celles situées au niveau du genou de la
courbe (fig 4). Ce travail illustre l'importance d'une technique d'anesthésie balancée (ou mieux
équilibrée) dont les composantes hypnotique et analgésique sont assurées par un agent
spécifique, seul gage d'un réveil rapide et de la diminution des effets secondaires. Cet effet
synergique peut être retrouvé avec les autres morphiniques disponibles et pour d'autres effets
cliniques (intubation trachéale, entretien de l'anesthésie, fermeture cutanée). Ces résultats
sont particulièrement importants à connaître dans le cadre de AIVOC.

Anesthésie ambulatoire, réveil, nausées et vomissements

Réveil
Le réveil immédiat (ouverture des yeux) est obtenu généralement en moins de 10 minutes. Le
réveil intermédiaire (aptitude au retour au domicile accompagné) est également rapide. En
revanche, la récupération complète des tests psychomoteurs explorant les fonctions
supérieures (aptitude à la rue, conduite automobile) nécessite plusieurs heures et est corrélée
aux taux résiduels de propofol [103, 123]. Ce réveil est ressenti subjectivement par les patients
comme plaisant et avec un esprit " clair ". Les effets subhypnotiques du propofol ont été
particulièrement étudiés. Il a été décrit chez l'animal des effets appétitifs [102]. Cependant, la
démonstration objective d'un effet psychologique aux doses subanesthésiques de propofol est
plus controversée chez l'homme : effet positif [100, 158] ou neutre [156]. Un risque de
toxicomanie existe chez des sujets prédisposés [40]. Comment le propofol se compare-t-il aux
autres agents ? Le réveil immédiat est plus rapide en utilisant une technique d'anesthésie
totale IV avec du propofol par rapport aux autres techniques totales IV et à celles associant
induction par agent IV et entretien par un halogéné tel que l'halothane, l'enflurane ou
l'isoflurane. La durée du réveil intermédiaire et du séjour en salle de surveillance
postinterventionnelle semble en faveur de l'anesthésie totale IV au propofol. Par rapport au
desflurane, une méta-analyse récente met en évidence des temps de réveil précoce très
discrètement plus longs dans le groupe propofol (+ 0,7 minute en moyenne) [28]. La durée du
réveil intermédiaire et du séjour en salle de réveil est en faveur du propofol (- 17 minutes). Il
n'existe pas de différence entre le propofol et le sévoflurane au niveau des délais tant du réveil
précoce que de l'aptitude au retour au domicile [44].

Effets sur les nausées et les vomissements

L'effet bénéfique du propofol vis-à-vis des nausées et des vomissements postopératoires est
avéré [144]. Cet effet est maximal lorsque le propofol est administré à la fois pour l'induction et
l'entretien de l'anesthésie et en cas de chirurgie à risque (chirurgie ophtalmologique telle que le
strabisme, chirurgie gynécologique). Il est à noter que cet effet s'observe essentiellement
durant les premières heures postopératoires et s'estompe progressivement. Le mécanisme
d'action est encore mal connu.

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TERRAINS PARTICULIERS

Femme enceinte et fécondation in vitro (FIV)

Dans le cadre de l'anesthésie pour césarienne et par rapport au thiopental, le score APGAR des
nouveau-nés n'est pas altéré en cas d'injection unique de propofol lors de l'induction
[51]
anesthésique . Le propofol traverse la barrière placentaire mais les concentrations
mesurées dans le sang du cordon sont faibles et ne semblent pas avoir de signification clinique
(rapport F/M de 0,5 à 0,7). Le propofol n'a pas d'effet délétère sur la contractilité utérine et le
volume des pertes sanguines. Les effets hémodynamiques obéissent à la règle générale et le
moindre effet hypertensif postintubation peut être bénéfique chez ces patientes. Il a été décrit
un risque de survenue de bradycardie lors de l'association propofol-succinylcholine chez l'animal
gravide. Si le propofol est utilisé en agent d'entretien, les réveils maternels et les scores de
comportement néonatal sont comparables à ceux obtenus avec l'isoflurane [1]. Le propofol est
retrouvé au niveau du lait maternel mais à des taux négligeables. Rappelons que le propofol n'a
pas d'AMM pour l'administration chez la femme enceinte. Il peut être utilisé pour l'anesthésie
des ponctions d'ovocytes dans le cadre des FIV. Bien qu'il soit détectable dans le liquide
folliculaire, aucun effet délétère sur le taux de fertilisation, de clivage et de grossesse n'est
observé [16].

Chirurgie cardiaque
Le retentissement hémodynamique de l'induction anesthésique est l'un des facteurs limitant
l'utilisation du propofol en chirurgie cardiaque. Cependant, la diminution de la pression artérielle
ne s'accompagne pas d'ischémie myocardique détectée par l'ECG chez les patients ayant une
fraction d'éjection du ventricule gauche conservée et bénéficiant d'un pontage aortocoronarien.
La possibilité de diminuer les délais de réveil semble un avantage de plus en plus recherché
(fast-track recovery) [95]. Le propofol a été comparé au midazolam dans le cadre de la chirurgie
coronarienne [69]. Le morphinique utilisé était le sufentanil. Dans le groupe propofol-sufentanil,
les deux agents étaient administrés par AIVOC et le propofol était également l'agent
d'induction. Les épisodes hypotensifs étaient plus nombreux dans le groupe propofol-sufentanil
et les hypertensions dans le groupe midazolam-sufentanil. La fréquence des épisodes
ischémiques myocardiques détectés par le monitorage du segment ST était identique dans les
deux groupes.

La mise en route de la circulation extracorporelle s'accompagne de modifications

pharmacocinétiques importantes. L'hémodilution entraîne une chute des concentrations de
propofol. Cette phase est transitoire et l'on assiste dans un second temps à une remontée des
taux de propofol du fait de l'hypothermie. La concentration sanguine adéquate varie entre 1 à 3
μg·mL-1 .

Le propofol permet des réveils et des extubations plus précoces que les autres protocoles
anesthésiques [95]. Son apport semble intéressant dans le cadre de la sédation de courte
durée après chirurgie cardiaque [154]. Les doses nécessaires sont de l'ordre de 0,5 à 1
mg·kg -1 ·h -1 .

Enfants
La pharmacocinétique du propofol chez l'enfant âgé de 3 à 11 ans est caractérisée par une
augmentation du volume de distribution et de la clairance rapportés au poids [71]. Ces
modifications sont encore plus marquées chez l'enfant de moins de 3 ans [92]. La demi-vie
d'élimination terminale est similaire à celle de l'adulte. Ces particularités pharmacocinétiques
nécessitent d'augmenter les posologies de 50 % pour l'induction (2,8 mg·kg-1 ) et de 50 à 100
% pour l'entretien (10,5 mg·kg -1 ·h -1 ).

Le retentissement hémodynamique est comparable à celui de l'adulte avec cependant une plus
grande incidence d'épisodes de bradycardie, en particulier chez l'enfant de moins de 3 ans. Le
propofol administré en agent unique apparaît comme un agent peu adapté à l'intubation
trachéale de l'enfant. La mise en place d'un masque laryngé sous propofol seul est en revanche
possible. La dose nécessaire (DE 90 %) est de 5,4 mg·kg-1 chez les enfants non prémédiqués

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et de 3,8 mg·kg -1 chez les enfants ayant reçu 0,5 mg·kg-1 de midazolam par voie orale [85].
Par rapport à l'halothane et dans le cadre d'une ventilation spontanée, le propofol diminue le
risque d'obstruction des voies aériennes [84]. Les résultats concernant le réveil sont
superposables à ceux de l'adulte. Une extension de l'AMM pour l'utilisation chez l'enfant de
moins de 3 ans est en cours d'instruction.

Neurochirurgie
Du fait de ses effets favorables sur l'hémodynamique cérébrale, le propofol est particulièrement
adapté à la neuroanesthésie. Todd et al ont comparé plusieurs techniques d'anesthésie pour la
chirurgie de lésions sus-tentorielles (propofol-fentanyl, thiopental-N2 O-isoflurane, thiopental-
fentanyl-N2 O±isoflurane). Il n'y a pas eu de différence de l'examen clinique postopératoire par
rapport aux deux groupes ayant reçu des halogénés [142]. Cependant, par rapport à la
technique halogénée, le groupe propofol avait une PIC peropératoire inférieure et un réveil plus
rapide. Une utilisation particulière du propofol dans le cadre de la chirurgie anévrysmale
cérébrale est proposée par Ravussin et al [109]. Elle est fondée sur l'idée d'utiliser l'effet
protecteur cérébral de hautes doses de propofol pendant les phases de clampage artériel
temporaire. Pour atteindre cet objectif, l'administration du propofol est guidée par une
surveillance EEG continue dans le but d'obtenir des périodes de silence électrique (burst-
suppression). Chez 21 patients bénéficiant de cette technique, aucune aggravation de l'état
neurologique n'a été notée en postopératoire par rapport à l'état neurologique préopératoire.
Cette indication demande des études complémentaires avant une plus large diffusion. L'AIVOC
devrait en faciliter la mise en oeuvre.

Ainsi, l'intérêt principal du propofol est le réveil rapide permettant un examen neurologique
précoce, " sur table ", pouvant conduire à des indications de réintervention précoce. Cet
avantage nécessite que les effets délétères hémodynamiques du propofol soient strictement
contrôlés en peropératoire afin de maintenir une pression de perfusion cérébrale adéquate.

Anesthésie en dehors du bloc opératoire et sédation

Imagerie par résonance magnétique (IRM). Scanner. Radiothérapie

Lors de l'anesthésie ambulatoire de l'enfant pour IRM, le propofol permet un réveil et un retour
au domicile plus rapide que les techniques fondées sur l'administration de barbituriques. Du fait
des coûts de fonctionnement de l'IRM, cet avantage est économiquement justifié [70]. Les
effets indésirables tels que la survenue d'un niveau de sédation trop profond ou d'une
dépression ventilatoire sont plus rares qu'avec l'hydrate de chloral [90]. Les doses

recommandées varient de 4,5 à 6 mg·kg-1 ·h -1 [42]. Le propofol peut être utilisé pour la
sédation de l'enfant lors de séances de radiothérapie ou de la réalisation de biopsies
médullaires [126]. Dans ce cadre d'anesthésies rapprochées, il n'a pas été mis en évidence de
phénomène d'accoutumance, ni de risque de toxicité hépatique.

Cardioversion et cardiologie interventionnelle

Le retentissement hémodynamique est comparable à celui du thiopental mais est supérieur à
celui de l'étomidate. Cependant, l'induction par perfusion lente permet de minimiser ces effets
hémodynamiques [67]. En injection unique, le délai de réveil est similaire à celui obtenu avec le
méthohexital mais est plus court qu'avec le midazolam. L'utilisation du propofol ne diminue pas
le taux de succès du choc électrique externe.

Le propofol peut être utilisé pour l'anesthésie des patients devant bénéficier d'une exploration
électrophysiologique [76, 134].

Endoscopies digestives
Le propofol assure de meilleures conditions d'examen et un réveil plus rapide que le midazolam
[19]
. L'adjonction d'un morphinique n'est pas indispensable, ce qui permet de maintenir plus
aisément une ventilation spontanée adéquate. L'administration en AIVOC permet de minimiser
les effets hémodynamiques et ventilatoires chez ces patients souvent âgés et à l'état général

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précaire [151]. Le réflexe de déglutition est altéré mais sa récupération est rapide (21 minutes),
permettant une reprise précoce de l'alimentation [113].

Sismothérapie
Le propofol diminue les convulsions provoquées par la sismothérapie par rapport au thiopental
et au méthohexital [43]. Cependant, le taux de succès de la sismothérapie (défini par la
survenue d'une crise électrique détectée par le monitorage EEG) est équivalent à celui obtenu
par les autres protocoles anesthésiques. Le propofol permet un meilleur contrôle de la réaction
hypertensive neurovégétative engendrée par cette thérapeutique [6].

Sédation de complément des anesthésies locorégionales

Le propofol peut être utilisé en administration par bolus lors de la réalisation du bloc nerveux
(par exemple en chirurgie ophtalmologique) mais aussi comme agent de complément en
entretien.

Le niveau de sédation, plus facilement modulable qu'avec le midazolam, permet un meilleur

maintien du contact verbal avec le patient. L'AIVOC devrait être un apport appréciable pour
moduler plus finement le niveau de sédation souhaité.

Certains auteurs ont également proposé une autoadministration du propofol par le patient
[101]
. Les patients semblent très satisfaits mais des études complémentaires sont nécessaires
pour préciser la place de cette modalité d'administration.

Estomac plein. Utilisation préhospitalière

Les études sur les effets du propofol sur le sphincter inférieur de l'oesophage (SIO) sont peu
nombreuses et expérimentales. L'association propofol-succinylcholine a des effets comparables
à l'association thiopental-succinylcholine sur la pression de barrière du SIO dans un modèle
expérimental d'estomac plein [143]. Si ces données étaient confirmées chez l'homme et du fait
de l'existence d'autres propriétés favorables (rapidité d'action, relâchement oropharyngé, effet
antiémétique), le propofol deviendrait l'agent de choix pour l'induction du patient à l'estomac
plein. Il est cependant nécessaire de noter que le laboratoire Zeneca Pharma ne cautionne pas
cette indication à l'heure actuelle.

L'utilisation du propofol dans le cadre de la pratique préhospitalière est également l'objet de

débats. L'administration chez des patients hypovolémiques ou en état d e choc peut être
responsable d'accidents allant jusqu'à l'arrêt cardiaque [155]. De plus, la mention légale
d'utilisation indique que cet agent ne peut être administré que par un anesthésiste, ce qui n'est
pas la règle en pratique quotidienne dans ces situations.

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UTILISATION EN RÉANIMATION

La pharmacocinétique du propofol est très altérée chez les patients de réanimation. Elle est
caractérisée par une augmentation majeure de la demi-vie d'élimination terminale (qui est de
l'ordre de 30 heures) et du VdSS [3]. Cependant, étant donné que les concentrations
sanguines adéquates (de l'ordre de 1 μg·mL-1 ) et les posologies nécessaires (2 à 3
mg·kg -1 ·h -1 ) sont modérées, les délais de réveil sont rapides et plus courts que ceux observés
avec le midazolam. La tolérance hémodynamique est satisfaisante mais doit faire éviter toute
administration en bolus et corriger préalablement une hypovolémie. Le propofol est un des
adjuvants du traitement des poussées d'hypertension intracrânienne chez le neurotraumatisé.
Ses effets cérébraux ne sont favorable qu'à la condition d'un maintien strict de la pression
artérielle systémique moyenne.

Le volume d'Intralipide ® perfusé et le coût sont les principales limites à son emploi comme
agent de sédation. Pour des durées supérieures à 3 jours et à une dose moyenne de 2,5

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mg·kg -1 ·h -1 , une augmentation des triglycérides sanguins, source potentielle d'un retard de
réveil, est constatée. Pour des sédations de moins de 3 jours et à des doses inférieures à 2
mg·kg -1 ·h -1 , il ne semble pas exister d'effet délétère sur le bilan lipidique. L'utilisation chez
l'enfant de moins de 15 ans est contre-indiquée car des effets indésirables graves et des décès
ont été rapportés sans que l'imputabilité soit indiscutable [139]. Cependant, associé à un
morphinique à des posologies inférieures à 5 mg·kg-1 et pour des sédations de courte durée
(durée moyenne de 35 heures) dans un contexte postopératoire et non septique, Martin et al
n'ont pas mis en évidence d'effet indésirable chez neuf enfants dont l'âge moyen était de 19
mois [83]. Des études complémentaires sont nécessaires pour confirmer son utilisation plus
large [60].

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CONCLUSION

Le propofol est à la base du renouveau clinique des techniques d'anesthésie totale intraveineuse. II a
permis également le développement de nouveaux concepts pharmacocinétiques et
pharmacodynamiques. II est le successeur tout désigné du thiopental en tant qu'agent d'induction
IV de référence. La rapidité et la qualité du réveil obtenu associées à un effet antiémétique en font
un agent particulièrement adapté à la pratique ambulatoire et à l'anesthésie des patients âgés. La
reproductibilité de la relation dose-effet et la possibilité de maintenir une ventilation spontanée
adéquate sont particulièrement intéressantes pour les gestes pratiqués " en dehors du bloc
opératoire " et la sédation de complément de l'anesthésie locorégionale. Ses effets hémodynamiques
peuvent être facilement prévenus ou corrigés s'il n'est pas administré à des patients
hypovolémiques ou ayant une fonction cardiovasculaire précaire. Son coût est le principal frein à une
utilisation plus large, en particulier dans le cadre de la sédation en réanimation.

Dix ans après sa commercialisation, le propofol demeure innovant puisqu'il est le premier agent
anesthésique à disposer officiellement d'une nouvelle technique d'administration d'avenir : I'AIVOC.

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Fig 1 :

Fig 1 :

Structure chimique de la molécule de propofol.

Fig 2 :

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Fig 2 :

Évolution des concentrations sanguines (trait plein) et cérébrales (trait pointillé) de propofol.

A. Après injection d'un bolus de 2 mg·kg- 1 en 20 secondes, le pic de concentration cérébrale est observé à la
troisième minute.

B. La concentration correspondant à 90 % de la valeur du pic est atteinte en 2,5 minutes ; AIVOC avec une consigne
de concentration de 3 μg·mL- 1 . La concentration cérébrale correspondant à 90 % de la valeur de la concentration
désirée est atteinte en 9 minutes. L'équilibre entre la concentration sanguine et la concentration cérébrale nécessite
10 à 15 minutes.

Fig 3 :

Fig 3 :

Demi-vie contextuelle sanguine de différents agents anesthésiques IV en fonction de la durée d'administration. La

demi-vie contextuelle est le délai (en minutes) nécessaire pour observer une diminution de 50 % de la concentration
de l'agent anesthésique à l'arrêt d'une perfusion de durée déterminée. C e délai est corrélé à la durée de perfusion,
ce qui traduit l'existence de phénomènes d'accumulation. Quelle que soit la durée de la perfusion, la demi-vie
contextuelle du propofol est inférieure à celle du thiopental et du midazolam (d'après [65]).

Fig 4 :

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Fig 4 :

Effets synergiques de l'association du propofol et des morphiniques. Le but de ce travail était de déterminer les
concentrations de propofol (P) et de fentanyl (F) permettant d'obtenir une absence de mouvement lors de l'incision
cutanée chez 50 % et 95 % des patients (C E 50 % et C E 95 %). Le C E 50 % est l'équivalent de la C AM des agents
volatils. Les auteurs ont constaté qu'il existe une infinité de combinaisons de concentration P-F possédant la même
efficacité clinique. À titre d'exemple, les trois combinaisons suivantes sont équivalentes pour observer une absence
de mouvement chez la moitié des patients : P : 15 μg·mL- 1 - F : 0 ng·mL- 1 ; P : 0 μg·mL- 1 - F : 6 ng·mL- 1 ; P : 3
μg·mL- 1 - F : 2 ng·mL- 1 .

Si l'on reporte ces couples de concentrations sur un graphe dont l'abscisse représente les concentrations de fentanyl
et l'ordonnée les concentrations de propofol, une courbe de forme parabolique peut être tracée. La zone circonscrite
par le cercle correspond aux concentrations optimales de propofol et de fentanyl pour obtenir le réveil le plus rapide
(adapté de [136]).

Tableaux

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