Etomidate

F. d'Athis: Professeur des universités, praticien hospitalier Département

d'anesthésie-réanimation A, hôpital Lapeyronie, route de Ganges, 34059
Montpellier, cedex France 36-305-B-35 (1991)

BMS

Résumé
 L'étomidate est un anesthésique intraveineux dont la synthèse a été réalisée en 1971
dans les laboratoires Janssen. Il a été introduit en clinique en Allemagne par Doenicke
et son équipe en 1973.
 Son intérêt tient à son profil pharmacocinétique, et surtout à la discrétion de son
retentissement hémodynamique qui en fait un agent de choix chez le sujet à mauvais
risque cardio-vasculaire.
 L'absence de libération d'histamine est à l'origine de la deuxième grande indication du
produit.
 Grande marge de sécurité DE 50/DL 50= 26, Thiopental = 4,6
 A l'opposé certains effets secondaires (mouvements anormaux, nausées et
vomissements) limitent son utilisation comme agent anesthésique de courte durée, et
l'inhibition de la sécrétion de cortisol contre-indique son emploi en perfusion de longue
durée.
Propriétés physicochimiques
 L'étomidate (Hypnomidate®) est un dérivé imidazolé
 PM= 244,29.
 La molécule est très lipophile
 C'est une base faible dont le pKa de 4,24 explique qu'au pH physiologique de 7,40 elle
ne soit pratiquement pas ionisée (1 %).
 Sa liaison aux protéines est modérée (76,5 %) et s'effectue essentiellement avec
l'albumine ; seuls 2,5 % se lient aux gammaglobulines.
 L'étomidate est conditionné sous deux formes, d'induction et de perfusion.
 La forme d'induction est présentée en ampoules de 10 ml renfermant 20 mg
d'étomidate base et 3,5 ml de solvant, le propylène glycol.
 La forme de perfusion est présentée en ampoules de 1 ml renfermant 143 mg de
chlorhydrate d'étomidate (soit 125 mg d'étomidate base) dissous dans 1 ml
d'éthanol. L'ampoule est diluée extemporanément dans un soluté salé à 0,9 % ou
glucosé à 5 ou 10 %
Propriétés pharmacocinétiques
 Après injection intraveineuse d'une dose unique, la cinétique plasmatique de
l'étomidate décrit une courbe triexponentielle correspondant à un système ouvert à
trois compartiments.
 La distribution initiale (2 à 3 min) se fait dans un compartiment central incluant le sang
et le cerveau.
 Une redistribution se fait rapidement vers un compartiment périphérique, (deuxième
phase de décroissance plasmatique,) d'une durée de 20 à 25 min.
 L'obtention d'une concentration de 0,5  g/ml traduit le passage du sommeil profond
au sommeil léger.
 Un équilibre plus lent s'établit ensuite entre le compartiment central et un
compartiment profond. Cette dernière phase dure 4 à 5 h et correspond à l'élimination
du produit ; le taux sanguin devient inférieur à 0,2  g/ml, correspondant à l'éveil.
 Le volume total de distribution (VDss) est élevé 4,5 l/kg car la molécule est très
lipophile; le volume du compartiment central ne représente que 7 % du VDss.
 La répartition de l'étomidate dans le sang total se fait pour 38 % dans les hématies, 48
% sont fixés sur les protéines plasmatiques et 14 % se trouvent sous forme libre.
 Le produit étant très liposoluble et sa fraction libre étant presque totalement non
ionisée (99 %), la traversée des barrières hématoencéphalique et placentaire est

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rapide. La concentration du produit chez le fœtus est modérée : rapport fœto-maternel

de 0,51 ± 0,3
 Rapidement hydrolysé par les estérases hépatiques.
 Sa clairance plasmatique totale (Clp) peut être assimilée à sa clairance hépatique et le
classe parmi les molécules à coefficient d'extraction hépatique élevé : 0,8.
 Toute diminution du débit sanguin hépatique ( Q ° h) abaissera donc la Clp.
 Malgré la petite fraction de produit présente dans le compartiment central, le
coefficient d'extraction élevé permet une élimination rapide : 90 % en 24 h,
principalement par voie urinaire (78 %).
 Seuls 2 % de cette élimination se font sous forme inchangée, le reste est représenté
par des métabolites inactifs, essentiellement l'acide carboxylique
 La rapidité de sa distribution initiale et de sa redistribution périphérique destinent
l'étomidate à une utilisation en perfusion.
 Un bolus de 0,3 mg/kg permet de remplir le volume initial de distribution (Vdc).
 L'entretien est alors assuré par une dose destinée à compenser la perte due à
l'élimination du produit, donc calculée d'après la clairance.
 Pour des perfusions d'une durée n'excédant par 2 h, l'équilibre de distribution n'est pas
encore achevé à la fin de la perfusion.
 Lors de son arrêt, la concentration minimale hypnotique se situe dans la phase rapide
de la courbe de décroissance plasmatique et le réveil est précoce : 10 à 15 minutes.
 Pour des durées de perfusion supérieures à 2 h, le troisième compartiment a eu le
temps de se remplir. Lors de l'arrêt de la perfusion, la concentration hypnotique
minimale n'est atteinte que tardivement et le réveil est retardé.
 Une perfusion de 48 h montre que l'état stationnaire est obtenu après 4 à 5 h et qu'il
existe à ce stade une relation linéaire entre la dose et la concentration plasmatique
obtenue.
 Administré en perfusion continue et aux doses habituellement utilisées la
pharmacocinétique du propofol est linéaire : le plateau de concentration mesuré
(steady-state) est proportionnel au débit de perfusion.
 La concentration mesurée après 2 heures de perfusion continue est d'environ 85 % de
la valeur d'équilibre.
Variations physiologiques
 Le Vdc de l'enfant est supérieur à celui de l'adulte; l'équilibre se faisant plus lentement
entre le Vdc et le VDss, la demi-vie initiale est plus longue.
 De plus la Clp est plus élevée du fait de l'augmentation de la vitesse de métabolisation
hépatique et de celle du Q ° h.
 Une diminution du Vdc et de la Clp a été mise en évidence après 65 ans. La baisse de
la Clp est expliquée par celle du Q ° h, entraînant un allongement de la demi-vie
d'élimination.
 Propriétés pharmacocinétiques
Variations pathologiques
 Une étude réalisée chez 5 malades cirrhotiques a permis de mettre en évidence un
VDss et une demi-vie d’élimination deux fois supérieure à la normale
 Le retard d'élimination est mis sur le compte de l'important volume de distribution. Une
réduction de la Clp a été en outre constatée par d'autres auteurs comparant sujets
sains et insuffisants hépatiques.
 Propriétés pharmacocinétiques
Interférences médicamenteuses

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 Une inhibition par l'étomidate du métabolisme hépatique de certains agents a été

constatée, qui pourrait retarder l'élimination de produits à clairance hépatique basse
comme le diazépam, mais pas ceux ayant une clairance élevée comme le fentanyl par
exemple.
 Une augmentation de la demi-vie d'élimination de l'étomidate par de hautes doses de
morphine a également été notée.
Effets pharmacodynamiques
Effet hypnotique
 Injecté en bolus, l'étomidate induit le sommeil dès le premier passage cérébral.
 Ainsi, avec une dose de 0,3 mg/kg injectée en 10 à 30 secondes, le sommeil apparaît
dans les 30 secondes et dure 4 à 6 minutes.
 Le délai d'induction augmente lorsque l'on diminue la vitesse d'injection.
 Ainsi, avec une perfusion de 0,1 mg/kg/min, le sommeil met 136 secondes à s'installer.
 La mesure des taux sanguins maximaux obtenus après 0,3 mg/kg montre que ceux-ci
atteignent en moyenne 1,59 g/ml après injection rapide (10 secondes) et 1,30 ±
0,38 g/ml après injection lente (30 secondes).
 La durée du sommeil varie avec la dose injectée : 3 minutes pour 0,15 mg/kg, 6 à 8
minutes pour 0,45 mg/kg .
 Elle est prolongée par l'utilisation d'une prémédication. En fait, les résultats précédents
concernent la durée du sommeil profond, correspondant à des taux sanguins dépassant
0,5 g/ml. L'ouverture spontanée des yeux ne survient que pour des taux sanguins
inférieurs à 0,2 à 0,3 g/ml, soit après une dizaine de minutes ; le réveil complet demande
20 à 40 minutes selon la dose injectée.
 0,3 mg/kg d'étomidate = 4 mg/kg de thiopental=1,5 mg/kg de méthohexital =2,5 mg/kg
de propofol.
 L'étomidate n'abolit pas tous les réflexes : le réflexe oculo-palpébral ne disparaît qu'en
début de narcose, les réflexes photomoteur et cornéen sont conservés, la réflectivité
pharyngo-laryngée est maintenue.
 L'étomidate est dénué d'effet analgésique.
 Une perfusion d'étomidate permet de constater une réduction du débit sanguin cérébral
(DSC) de 34 %, expliquée par une diminution de la consommation d'oxygène cérébrale
(CMRO2) de 45 %.
 Ces modifications existent même en cas de pathologie tumorale, associées à des zones
de vasoplégie en regard de la tumeur. La réduction du DSC et de la CMRO2 est
supérieure si l'on associe l'étomidate au N2O et au fentanyl.
 Cependant, un effet vasoconstricteur cérébral direct, indépendant de la diminution de la
CMRO2, a été mis en évidence chez le chien. La réactivité de la circulation cérébrale au
CO2 est maintenue. La diminution du DSC est à l'origine de la réduction de la pression
intracrânienne (PIC).
Effet cardiovasculaire
 Comparé aux autres anesthésiques intraveineux, variations hémodynamiques
modiques. Après une injection de 0,3 mg/kg les paramètres CVX (Pa, VES, IndC, RVS)
demeurent stables.
 Par ailleurs, l'absence de modification du tonus vasculaire a été confirmée chez des
sujets porteurs d'un cœur artificiel permettant de conserver un débit cardiaque
constant malgré une diminution du retour veineux.
 En fait, l'étomidate est rarement utilisé seul. Il ne prévient pas la réponse sympathique
déclenchée par l'intubation trachéale ; l'adjonction de fentanyl limite cette réaction et
peut même l'annuler

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 Effets pharmacodynamiques
 L'étomidate entraîne une vasodilatation coronaire avec élévation du débit sanguin
coronaire de 19 %, sans modification significative de la consommation d'oxygène du
myocarde ni de la consommation de lactates et de glucose par le myocarde. Il est ainsi
proposé en association avec le fentanyl pour l'induction anesthésique du coronarien
 Chez l'hypertendu, cette association ne prévient que partiellement l'élévation de la
pression artérielle lors de l'intubation, mais aucune hypotension n'est observée durant
l'induction. Chez les sujets atteints de cardiopathie valvulaire, les mesures effectuées
après étomidate ou étomidate-fentanyl révèlent une chute de la Pa de 20 % avec
réduction de l'IC de 10 % et des RVS de 14 %. La diminution du travail du ventricule
gauche permet de tolérer ces modifications.

Effet respiratoire
 L'étomidate n'induit qu'une faible dépression respiratoire qui est dose-dépendante.
 En l'absence de prémédication, un bolus de 0,3 mg/kg entraîne une accélération de la
fréquence respiratoire (FR) qui compense la diminution du volume courant (Vt).
 L'absence de modification du débit inspiratoire moyen fait penser que la réduction du
Vt n'est pas d'origine centrale.
 Avec une dose de 0,45 mg/kg, la FR ne s'accélère pas et la réduction du Vt entraîne
une hypoventilation avec hypercapnie modérée.
 Chez les malades prémédiqués avec de la morphine ou une benzodiazépine, une apnée
de brève durée (inférieure à une minute) suit le plus souvent l'induction.
 L'étomidate n'a pas d'action sur la musculature bronchique.

Effets endocriniens
 La publication de cas d'insuffisance surrénalienne survenus lors de sédations
prolongées par perfusion d'étomidate en soins intensifs a donné lieu à une importante
série de travaux consacrés au retentissement de cet agent sur la fonction
surrénalienne.
 Les effets d'un bolus de 0,2 à 0,4 mg/kg d'étomidate sur les taux plasmatiques d'ACTH,
de cortisol, d'aldostérone, de progestérone et de leurs précurseurs ont été mesurés sur
une période de 6 h et comparés avec les résultats obtenus avec des doses
équivalentes d'autres hypnotiques intraveineux.
 Le taux de cortisol chute de façon importante (62 % après 0,3 mg/kg, soit 2 fois plus
qu'avec le thiopental) et pendant plusieurs heures, alors que celui de son précurseur, le
11-désoxycortisol, s'élève à des chiffres 10 fois plus importants qu'avec le thiopental.
 Le taux d'ACTH augmente de 100 % et pendant une période supérieure à celle de
l'étude. La concentration d'aldostérone ne s'élève pas contrairement aux groupes
témoins ; parmi ses précurseurs, le taux de corticostérone chute tandis que celui de
11-désoxycorticostérone augmente 20 fois plus qu'avec le thiopental. La concentration
de progestérone reste constante mais la 17-alpha-hydroxyprogestérone s’élève.
 Cette inhibition est dose-dépendante ; elle existe déjà pour de très faibles doses (0,04
mg/kg) qui n'entraînent pas de perte de conscience. Elle disparaît en quelques heures
après une injection unique ; après une perfusion de 90 à 120 minutes, les différentes
concentrations plasmatiques sont normalisées dans les 24 heures.
 Des résultats comparables ont été obtenus avec l'utilisation d'étomidate en perfusion
(0,03 mg/kg/min pendant 2 à 3 h) chez l’enfant.

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 Aucune répercussion clinique n'est notée.

 Ces perturbations sont générées par un blocage de la synthèse des hormones
corticosurrénaliennes.
 L'étomidate diminue de façon importante la pression intraoculaire. Cet effet est
supérieur à celui obtenu avec une dose équipotente de thiopental.
 En association avec du fentanyl et du dropéridol, la baisse de la pression intraoculaire
peut atteindre 61 %
 Chez l'homme sain, le dosage des enzymes hépatiques (SGOT, SGPT, phosphatases
alcalines, gamma-GT) ne montre pas en moyenne de variation significative après
administration d'étomidate
 Aucune influence n'a été démontrée sur la pression intragastrique et la sécrétion
gastrique, le débit sanguin rénal, les contractions utérines et le débit sanguin utérin
Manifestations excitatoires
 La survenue de mouvements anormaux, myoclonies en particulier, est très fréquente
après l'injection d'étomidate : 20 à 90 % selon les études.
 Leur fréquence est moins importante lorsque le malade est prémédiqué avec un
morphinique ou une benzodiazépine.
 L'efficacité préventive de l'injection IV d'un morphinique dépend de la dose.
 La fréquence des myoclonies est de 60 % sans fentanyl et respectivement de 33, 13 et
0 % avec 100, 250 et 500  g de fentanyl.
 La vitesse d'injection n'a pas d'influence sur leur apparition. En fait, la grande
variabilité de leur survenue rend difficile l'appréciation de l'efficacité de leur
prévention. Des cas de survenue de myoclonies ou surtout de rigidité musculaire ont
été décrits lors du réveil. En effet, l'activité du système sous-cortical peut alors
reprendre avant que le cortex ne soit capable de jouer son rôle inhibiteur. La fréquence
de la toux et du hoquet est faible mais paraît en relation avec la survenue de
myoclonies.
 Nausées et vomissements surviennent fréquemment au réveil (25 à 30 %), davantage
qu'avec les autres hypnotiques IV. L'association au fentanyl en augmente la fréquence ;
l'utilisation d'atropine en prémédication la diminue.
Effets locaux
La fréquence des douleurs déclenchées par l'injection d'étomidate est importante
(jusqu'à 60 %) mais varie selon les séries rapportées. Dans les mêmes conditions
d'utilisation du produit, les deux solvants actuellement proposés entraînent le même
pourcentage de douleurs.
 Lors de l'administration en bolus, le rôle de la vitesse d'injection n'est pas évident, mais
la perfusion génère peu de phénomènes douloureux.
 Comme pour les autres produits, le calibre de la veine joue un rôle important : 44 % de
douleur après injection dans une veine du dos de la main, 8 % dans une veine de
l'avant-bras.
 Cette douleur peut être à l'origine du déclenchement de myoclonies. Une
prémédication à base de morphinique en diminue la fréquence ; l'efficacité de
l'injection préalable de fentanyl dépend ici aussi de la dose employée.
 La survenue d'une thrombophlébite dans les suites opératoires est rare (5 %) et ne
semble en rapport ni avec le déclenchement d'une douleur lors de l'injection, ni avec la
nature du solvant.
 Accidents immuno-allergiques
L'étomidate présenté en solution dans du propylène glycol n'induit pas de libération
d'histamine.

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 Dans une revue portant sur 3 millions d'anesthésies à l'étomidate, Watkins relève 7 cas
d'érythème survenu après injection d'étomidate, dont 2 accompagnés de signes
digestifs.
 Dans 2 cas existaient des signes cardiovasculaires mais pouvant être mis sur le compte
du curare administré conjointement. Il semble donc s'agir essentiellement d'une
histaminolibération locale. Deux accidents anaphylactiques vrais ont été rapportés
depuis.
Modalités d'administration
 L'étomidate est utilisable comme agent hypnotique d'induction à la dose de 0,3 mg/kg
injectée en 20 à 40 secondes. Le sommeil apparaît dans les 30 secondes et dure 4 à 6
minutes.
 entretien : 0,25 à 1,8 mg/kg/h suivant le type de chirurgie .
 Enfant de 2 à 13 ans : il peut être nécessaire d'augmenter la posologie. Une dose de
30 % supérieure à la dose utilisée chez l'adulte est parfois nécessaire pour obtenir
une profondeur et une durée de sommeil égales à celles obtenues chez l'adulte
 Le produit étant dénué d'effet analgésique, en dehors d'actes très courts et peu
douloureux, il est utilisé en association avec un morphinique.
 Une majoration de la dose de morphinique est utile si l'opéré doit être intubé. Une
prémédication est recommandée avant l'induction : l'atropine permet de diminuer la
survenue de nausées et vomissements lors du réveil, et surtout évite la survenue
possible d'une bradycardie sévère (inférieure à 45 battements/min) lors de l'association
au fentanyl et à un curare pour l'intubation trachéale.
 L'administration d'un morphinique ou d'une benzodiazépine diminue l'incidence des
myoclonies observées à l'induction. L'utilisation d'une veine de calibre important
permet de réduire la fréquence et l'intensité de la douleur de l'injection. La
pharmacocinétique justifie une réduction de dose chez le sujet âgé (0,2 mg/kg) bien
que l'excellente tolérance hémodynamique du produit ne la rende pas indispensable.
 L'étomidate peut être employé en perfusion pour l'entretien de l'anesthésie à la dose
de 10 à 30  g/kg/min selon l'âge et les produits associés. Une perfusion peut être
utilisée dès l'induction à la dose de 100  g/kg/min, le sommeil étant obtenu dans les 2
minutes. Cette technique d'induction permet de réduire l'incidence des myoclonies, de
la douleur et des thrombophlébites.
 Le morphinique est ajouté soit en injections intermittentes, soit en perfusion à la dose
de 0,06 à 0,08 g/kg/min pour le fentanyl, de 1 à 2  g/kg/min pour l'alfentanil.
 Le réveil survient en moyenne en 10 minutes (2 à 47 selon la durée de la perfusion qui
était ici de 1 à 6 h).
 Chez l'enfant, la dose conseillée est de 40 à 50  g/kg/min. Seules les perfusions de
courte durée (quelques heures) sont acceptables en raison du risque endocrinien.
L'utilisation de cet agent en sédation (5 à 25 g/kg/min) a été abandonnée, sauf
circonstance exceptionnelle, pour la même raison.
 Indications particulières
 L'absence de libération d'histamine et l'extrême rareté des cas d'anaphylaxie vraie font
de l'étomidate l'hypnotique de choix chez le patient allergique . Cet avantage ainsi que
la bonne tolérance sur les plans respiratoire et cardio-vasculaire en font une bonne
indication dans l'anesthésie de l'asthmatique. Des états de mal résistant aux
traitements habituels ont même été traités avec succès par une perfusion d'étomidate,
la supplémentation en cortisone étant bien sûr assurée conjointement.

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 L'absence d'effet bronchoconstricteur et le maintien d'une ventilation suffisante

associés à sa brièveté d'action justifient son emploi pour les endoscopies ORL et la
microchirurgie du larynx.

Indications particulières
 La discrétion des répercussions hémodynamiques explique son choix chez le sujet à
risque cardio-vasculaire élevé.
 L'absence de chute des RVS après le bolus d'induction et la possibilité de limiter, voire
d'éviter grâce à l'injection d'un morphinique, l'hypertension artérielle liée à l'intubation
trachéale indiquent cet agent chez le patient coronarien, hypertendu ou atteint
de valvulopathie.
 La stabilité des paramètres hémodynamiques, et en particulier de la précharge du
ventricule gauche, est appréciée chez l'opéré en état de choc.
 La maniabilité du produit (induction rapide, courte durée d'action, utilisation possible
en perfusion), la discrétion de ses effets ventilatoires et cardio-vasculaires et la
diminution de la PIC justifient son emploi pour l'anesthésie préhospitalière des
polytraumatisés.
 Les modifications pharmacocinétiques induites par les états de choc impliquent une
réduction de la dose d'induction (0,1 à 0,2 mg/kg)
 L'étomidate est conseillé pour induire l'anesthésie chez les sujets atteints
d'hypertension intracrânienne.
 L'étomidate a été employé avec succès pour traiter des états de mal convulsifs
résistant aux traitements habituels
 Les résultats obtenus ont conduit les auteurs à conserver cette indication sous couvert
d'une corticothérapie maintenue 72 h après l'arrêt de la perfusion.
 Les interventions ophtalmologiques nécessitant une diminution de la pression
intraoculaire sont une bonne indication de l'étomidate.
Contre-indications
 Enfant de moins de 2 ans.
VIDAL
 Hypersensibilité connue à l'étomidate.

 Il est évident que les conséquences endocriniennes contre-indiquent l'étomidate dans

la réalisation de perfusions de longue durée. Dans le cas où les avantages de cet agent
paraissent majeurs, une supplémentation par cortisone doit pallier les conséquences
de son défaut de synthèse. Pour la même raison, les sujets déjà susceptibles d'être
victimes d'une insuffisance corticosurrénalienne doivent être exclus.
 Il est préférable de l'éviter chez l'épileptique.
 Bien qu'aucun accident n'ait été rapporté, il ne semble pas expérimentalement que l'on
puisse le conseiller en cas de porphyrie d'origine hépatique