Cours de pharmacie galénique Dr Bouzid - Nov 2016
Dissolution et Filtration des liquides
Introduction
La dissolution est une opération clé pour la réalisation de certaines formes pharmaceutiques
(Solutions buvables, solutions injectables, liquides de mouillage pour comprimés...).
Elle est également d’une importance primordiale dans la mise à disposition dans l'organisme du
principe actif.
Le but de l’opération de dissolution est d’obtenir un liquide homogène et monophasique.
La dissolution est généralement suivie d’une seconde opération pharmaceutique: la filtration, afin
d’assurer la limpidité de la solution obtenue.
I. DISSOLUTION
I.1. Définition
La dissolution consiste à diviser une substance (gazeuse, liquide ou solide) à l’état moléculaire, au
sein d’un liquide.
o Le résultat de l’opération est un liquide appelé solution.
o La substance dissoute est le soluté.
o Le liquide dans lequel est disséminé le soluté est le solvant.
I.2. Facteurs influençant la dissolution
I.2.1. Solubilité
a. Constitution chimique
La solubilité est fonction de la nature chimique du corps à dissoudre et de celle du solvant. On
distingue:
o La solubilité par ionisation (dissociation en ions). Ex. NaCl dans l’eau
o La solubilité par polarité (affinités entre groupements fonctionnels solvant/soluté). Ex.
Saccharose dans l’eau
b. Température
Dans la plupart des cas, la solubilité d’un solide (ou d’un liquide) dans un liquide augmente avec la
température. Mais il y a des exceptions (sodium sulfate, méthylcellulose..)
L’élévation de température est évidemment contre-indiquée pour les produits volatils ou
thermolabiles.
c. Le pH
Dans le cas de la solubilité par ionisation, le pH du milieu est très important: Il a une influence sur la
charge électrique du soluté (substances amphotères, amines…).
d. Structure cristalline/ état amorphe
Pour dissoudre une substance, on doit dissocier les molécules liées entre elles.
Hors les molécules organisées en cristaux réguliers sont plus difficiles à désorganiser. Une substance
donnée se dissoudra mieux à l’état amorphe qu’à l’état cristallin.
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e. Substances additives
Les substances ajoutées à un solvant peuvent modifier la solubilité de certains produits.
Ex1. Les cyclodextrines : Substances composées d’unités de glucose liées de manière cyclique. Elles
permettent de solubiliser des substances hydrophobes par inclusion (complexation).
Ex2. Lorsque le PA présente une mauvaise solubilité dans l’eau, on peut ajouter un solvant « non
aqueux miscible à l’eau » pour lequel le PA a une meilleur solubilité (ex. l’éthanol, le glycérol...)
I.2.2. Vitesse de dissolution
Pour ce qui est de la solubilité d’une substance (PA), le galéniste a peu de moyens d’actions.
Par contre, il pourra agir sur sa vitesse de dissolution. L’effet recherché étant d’avoir la dissolution la
plus rapide possible. Selon Noyes et Whitney :
dC/dt: Vitesse de dissolution du produit;
S: Surface de contact solide/liquide;
Cs: Concentration à saturation du produit à dissoudre;
Ct: Concentration de la solution au temps t;
K: Constante dépendante de nombreux facteurs, dont la température, la viscosité et le degré
d’agitation.
Il apparaît ainsi que pour augmenter dC/dt :
On peut augmenter la surface S en fragmentant le solide
On peut augmenter la différence (Cs-Ct), en renouvelant au maximum le solvant au contact
des particules (l’interface).
I.3. Equipements
La dissolution est réalisée à l'intérieur d'une cuve, à l'aide d'un agitateur.
I.3.1. La cuve
La cuve doit être adaptée à son emploi, à savoir:
o Avoir une dimension correcte.
La solution doit prendre entre 20 et 80% du volume de la cuve.
o Être dans un matériau convenable.
En général, l’acier inoxydable (inox) 316L. L'inox est à proscrire dans certains cas :
Ex. Produit très agressif (iode, dvés halogénés), ou sensible à l’oxydation (adrénaline). On préférera
des cuves en plastique (ou en verre si elles sont petites).
o Être facilement nettoyable, avec un minimum de recoins.
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I.3.2. L'agitateur
Comme agitateurs destinés à la dissolution, on peut citer :
o Les agitateurs à hélices;
o Les agitateurs à palettes (la palette épouse la forme du fond du récipient);
o Les turbines;
A l’échelle laboratoire, l’utilisation d’agitateurs électromagnétiques ou d’agitateurs à ultrasons est
également possible.
I.4. Contrôle
Le contrôle de la dissolution peut se faire :
o Soit par simple examen visuel;
o Soit par dosage des principes dissous.
I.5. Dissolution extractive
La dissolution extractive ou partielle, contrairement à la dissolution simple ou complète (traitée
précédemment) laisse un résidu ou marc.
Elle est utilisée pour l’extraction des P.A à partir des drogues végétales et animales (c’est une
opération réalisée pour obtenir la MP).
Plusieurs procédés existent pour la dissolution extractive. La qualité recherchée : « que le procédé
soit sélectif » : Le solvant et la température choisis doivent permettre la dissolution des PA, sans
altérer ceux-ci, et sans dissoudre
dre les substances inertes.
La dissolution extractive permet d’obtenir des « tisanes » ou des extraits et teintures, selon le
procédé choisi.
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I.5.1. Fabrication de « tisanes »
Les tisanes peuvent être préparées de différentes manières :
a) La macération consiste à maintenir en contact la drogue avec de l’eau potable à température
ambiante pendant une durée de 30 min à 4 heures.
b) La digestion consiste à maintenir en contact la drogue avec de l’eau potable à une température
inférieure à celle de l’ébullition,
ion, mais supérieure à la température ambiante pendant une durée de
1 à 15 heures (par ex. : digestion à 60 °C).
c) La décoction consiste à maintenir la drogue avec de l’eau potable à l’ébullition pendant une durée
de 15 min à 30 min.
d) L’infusion consiste à verser sur la drogue de l’eau potable bouillante et à laisser refroidir.
I.5.2. Fabrication d’extraits et teintures
Les teintures officinales sont des solutions médicamenteuses obtenues par action prolongée de
l'alcool sur des substances végétales ou animales le plus souvent desséchées.
Les extraits sont des préparations obtenues en concentrant jusqu’à un degré déterminé les solutions
résultant d’un traitement extractif exercé sur des drogues végétales sèches, par
p un solvant volatil
approprié (On concentre
entre la solution en évaporant le solvant).
La percolation est plus souvent utilisée car elle permet un meilleur rendement:
La percolation(du
(du latin percolare « passer au travers ») désigne communément le passage d'un fluide
à travers un milieu plus ou moins
ns perméable, par exemple dans la préparation du café.
En pharmacie, la percolation (dite aussi lixiviation) consiste à faire traverser lentement, de haut en
bas et à froid, la drogue pulvérisée, par un solvant (eau ou éthanol en général).
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II.1. Définition
La filtration est une opération qui a pour but de séparer les contaminants particulaires d’un liquide
ou d’un gaz à l’aide d’un milieu filtrant poreux.
poreux Le fluide filtré s’appelle filtrat.
II.2. Types de filtration
o Selon la disposition du filtre par rapport à la circulation du fluide, on distingue:
Filtration frontale Filtration tangentielle
• Filtration frontale: L’ensemble du fluide traverse le milieu filtrant; C’est la plus courante.
• Filtration tangentielle: Le fluide
ide passe sur une face du milieu filtrant, qui ne se laisse
traverser que par une partie du fluide.
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o Selon la dimensions des particules à séparer, on distingue :
La filtration et la microfiltration sont essentiellement mises en œuvre de façon frontale.
frontale
L’ultrafiltration et l’osmose inverse sont majoritairement utilisées en flux tangentiel.
Dans le cas où l’objectif est l’élimination de tous les micro-organismes présents dans un fluide, on
parle de filtration stérilisante.
II.3. Mécanismes de rétention
La rétention peut se faire par deux mécanismes principaux : Le criblage et l’adsorption.
o Le criblage ou tamisage est un phénomène mécanique :
Le filtre retient les particules dont la taille est supérieure à celles des pores du réseau.
Inconvénient :
Risque d’accumulation ->> colmatage ->> Ralentissement/ Arrêt écoulement du filtrat.
Solution envisageable :
Augmenter la surface filtrante (ex. en accordéon) ; Utiliser des pré-filtres
pré filtres ou à des adjuvants de
filtration.
o L’adsorption est un phénomène physique :
Il consiste à retenir (piéger), à l’intérieur des canaux du réseau poreux, des particules de taille
inférieure au diamètre des pores.
Inconvénients :
Une variation de pression peut provoquer une désorption;
Il peut aussi y avoir compétition entre particules adsorbables.
Des forces électrostatiques peuvent intervenir dans le cas des particules ionisées (charge du réseau
poreux à connaître).
Du fait que le milieu filtrant peut générer différents phénomènes (mécaniques et/ou physiques), il
est nécessaire de contrôler l’efficacité du procédé : Les particules en suspension doivent être bien
retenues, mais
ais pas les substances dissoutes. Ces dernières (PA, colorants, conservateurs…) ne
doivent pas être adsorbés par la substance filtrante.
Le mécanismee de rétention du filtre est grandement conditionné par la manière dont il est constitué.
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Selon la constitution du milieu filtrant, on distingue :
o Les filtres écrans ont une très faible épaisseur et ne retiennent les particules essentiellement par
criblage, très peu par adsorption.
o Les filtres en profondeur ont une épaisseur supérieure au millimètre. Ils sont obtenus par
compactage de matériaux fibreux ou pulvérulents. Les impuretés et les micro-organismes sont
arrêtés en grande partie dans la masse, du fait de la tortuosité des canaux. La rétention est due à
des phénomènes divers dont l’adsorption.
II.4. Matériel et équipements
II.4.1. Substances filtrantes
Les principales substances qui servent à faire des filtres rigides, souples ou pulvérulents sont les
suivantes :
Fibres de cellulose (fibres de coton, papiers filtrants)
Substances adsorbantes agglomérées (anciennement amiante, de nos jours mélamine ou
acrylique).
Filtres en matières plastiques (polyamides, polyesters…)
Membranes organiques (esters de cellulose) les plus utilisées en industrie, pour la filtration
clarifiante et stérilisante.
Bougies (Chamberland en porcelaine dégourdie, ou Bekefeld en masse poreuse de silice) plus
utilisées par le passé pour la filtration stérilisante.
Verre fritté, inerte chimiquement, il convient particulièrement à la filtration de produits
chimiques au laboratoire.
Poudres filtrantes ou adjuvants de filtration, qui surmontent les filtres précédents pour éviter
leur colmatage (pré-filtres). ex. La poudre de charbon, le kaolin, les fibres de verre, la pulpe
de papier.
Le choix de la substance filtrante se fait selon la nature du produit à filtrer et sa quantité.
II.4.2. Equipements (montage de filtration)
Il existe 2 types de montage, pour placer les substances filtrantes précédemment citées :
o Filtration sous pression
La pression peut être due tout simplement à la hauteur de liquide qui surmonte le filtre mais pour
accélérer la filtration, il est possible de faire arriver le liquide sous pression.
On peut utiliser des filtres constitués d’une membrane, ou pour augmenter la surface de filtration,
d’une membrane disposée sur un support cylindrique appelé cartouche.
o Filtration par aspiration (ou succion)
On peut utiliser des entonnoirs de porcelaine (buchners), ou encore des creusets filtrants constitués
par une plaque de verre fritté scellée aux parois d’un entonnoir de verre.
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II.5. Contrôle
II.5.1. Avant la filtration (essais d’intégrité)
o Point de bulle
Le filtre à étudier est placé sur une enceinte hermétiquement close dans laquelle on peut faire varier
la pression. Il a été humecté au départ d’un liquide (eau ou éther). On note d’une part, la pression
nécessaire pour faire apparaître les premières bulles (point de bulle) et d’autre part, la pression au
moment où des bulles apparaissent sur toute la surface filtrante.
Les deux valeurs doivent être aussi rapprochées que possible (uniformité).
o Test de diffusion
Une pression constante inférieure à celle du point de bulle (80% du point de bulle) est exercée sur
un filtre mouillé. On mesure la pression en amont et en aval du filtre, pour voir si le gaz diffuse
uniformément à travers le filtre. Cet essai permet de détecter les points faibles des filtres (au niveau
des plis ou des soudures des cartouches) ou des défauts de montage.
Il existe des appareils qui, par des méthodes électroniques, réalisent automatiquement ces deux
essais d’intégrité, particulièrement importants pour la filtration stérilisante.
II.5.2. Pendant la filtration
o Mesure du débit (ml/mn).
o Mesure de la pression (∆P) en amont et en aval du filtre.
Ce contrôle permet d’apprécier la perte de charge de l’installation et l’évolution du colmatage.
Une brusque variation est en général le signe d’une altération du filtre, fissure ou déchirure.
II.5.3. Après la filtration
o Vérification du point de bulle.
o Absence de particules en suspension par examen optique, microscope, compteur électronique.
o Non-adsorption par le filtre des principes actifs dissous (dosages).
o Recherche des impuretés solubles pouvant être apportées par les filtres.
Conclusion
Les facteurs qui interviennent dans la dissolution, tout aussi bien que les phénomènes intervenant
dans la filtration, font de ces deux procédés des opérations pharmaceutiques à maitriser, par un
système robuste d’assurance qualité afin d’avoir un procédé répétable d’un lot à l’autre.