Exemple de la LMC 1 (S3-05)
Diapositive 2 : Accueil
Bonjour, je m’appelle Jean Michel Cayuela, je suis Maître de conférences à l'UFR de
Médecine de l'Université Paris 7 et praticien hospitalier à l'hôpital Saint-Louis.
Dans le cadre de la semaine 3 du MOOC stratégies diagnostiques des cancers, je m’attacherai à
vous présenter les modalités du diagnostic biologique des anomalies moléculaires ou génétiques
que l’on rencontre dans les cancers qui affectent la moelle osseuse hématopoïétique.
Je vous rappelle que la moelle osseuse hématopoïétique est le tissu que l’on trouve à l’intérieur
des os plats et qui produit les cellules constitutives du tissu sanguin. Tout comme le sang, ces
cancers ont la propriété d’être liquide. On les regroupe sous le terme générique de leucémies.
Pour illustrer ce cours, j’ai choisi l’exemple de la leucémie myéloïde chronique ou LMC.
Diapositive 3 : Objectifs pédagogiques
Le cours sera divisé en 4 sections.
Je commencerai par vous présenter quelques-unes des caractéristiques essentielles de cette
leucémie que les hématologues appellent la leucémie myéloïde chronique ou LMC.
Nous entrerons ensuite dans le détail de l’anomalie génétique caractéristique de la LMC. Je vous
montrerai notamment qu’il s’agit d’une translocation chromosomique qui implique les
chromosomes 9 et 22, la t(9;22) et qui cible 2 gènes, les gènes BCR et ABL1.
Nous aborderons ensuite la problématique du diagnostic biologique de cette anomalie génétique.
Vous comprendrez que cette problématique se pose dans 2 situations bien distinctes : à la
présentation de la maladie, c’est-à-dire en situation diagnostique ; et au cours de son traitement.
Dans la première situation il s’agit de savoir si l’anomalie est ou n’est pas présente. Dans la
seconde il s’agit de vérifier l’efficacité du traitement entrepris.
Enfin, nous verrons en quoi le diagnostic moléculaire est indispensable et quelles en sont les
finalités cliniques.
Exemple de la LMC 1 (S3-05)
Diapositive 4 : Annonce-Introduction et présentation de la LMC
Commençons donc par nous intéresser à la Leucémie myéloïde chronique ou LMC.
Diapositive 5 : Objectifs pédagogiques de la séquence 1
Dans cette première section du cours, nous remonterons le temps pour que vous
compreniez pourquoi je me suis attaché à cette leucémie particulière. Puis je vous montrerai que
c’est une maladie de la cellule souche hématopoïétique dont l’histoire naturelle, sans traitement
efficace, est péjorative. Enfin nous dirons quelques mots de son épidémiologie.
Diapositive 6 : Un peu d’histoire
Faisons donc un peu d’histoire.
La LMC est la première leucémie qui ait été identifiée sur le plan anatomo-clinique. C’était à
Edimbourg en 1845, deux précurseurs de l’hématologie Rudolph Virchow et John Hughes Bennett
rapportent plusieurs cas d’une maladie du sang caractérisée par une « hypertrophie de la rate et
la présence de pus dans le sang ».
Depuis la LMC est devenu un paradigme dans le contexte des leucémies et des cancers.
En 1960 Peter Nowell et David Hungerford associaient cette leucémie à une anomalie
chromosomique récurrente, le chromosome Philadelphie.
En 1973 Janet Rowley comprenait que ce chromosome Philadelphie résultait d’une translocation
entre les chromosomes 9 et 22.
En 1985 Ethel Shtivelman établissait le lien entre cette translocation et un gène connu pour sa
capacité à induire des cancers, le gène ABL1 situé justement sur le chromosome 9. Quelques
années plus tard l’implication d’ABL1 comme agent causal de la LMC fut effectivement démontrées
par George Daley.
Enfin, c’est dans la LMC que le concept de thérapeutique ciblé a été validé. En 1996, Brian Drucker
rapportait dans la revue Nature Medicine, la propriété inhibitrice de l’imatinib mésylate sur la
prolifération cellulaire induite par BCR-ABL1. Cette observation a justifié l’initiation d’une phase
d’expérimentation clinique dont les résultats se sont avérés si prometteurs que dans son numéro
du 28 Mai 2001, le Time Magazine faisait sa Une sur l’avènement d’un nouveau principe de
traitement du cancer, basé sur la destruction ciblée des cellules malades.
Ainsi, en 2015, la LMC est une des leucémies contre laquelle on dispose d’une classe de
médicaments extrêmement efficaces et relativement bien supportés : les inhibiteurs de tyrosine
Exemple de la LMC 1 (S3-05)
kinase dont le chef de file est l’imatinib mésylate. Dans ce contexte, il est devenu fondamental
de porter un diagnostic précis qui conditionnera la prescription d’un traitement efficace.
Voyons maintenant plus précisément ce qu’est la LMC.
Diapositive 7 : LMC une maladie de cellule souche
L’hématopoïèse est un processus physiologique extrêmement ordonné et régulé au cours
duquel les cellules qui constituent le sang ; les globules rouges, les globules blancs et le
plaquettes sont produites. Tout part d’une cellule souche. La cellule souche hématopoiétique
(CSH) possède en outre la capacité d’assurer son renouvèlement tout au long de la vie. La CSH
produit d’abord des progéniteurs myéloïdes qui eux même produisent les cellules différenciées
du sang.
Et bien on considère que la LMC est une maladie de la CSH qui se traduit par une prolifération et
une survie excessive non seulement de la CSH mais aussi des précurseurs myéloïdes qu’elle
produit. Ces précurseurs myéloïdes conservent toutefois leur capacité à se différencier et à
produire l’ensemble des cellules constitutives du sang. L’évènement génétique causal de la LMC
est l’apparition de l’oncogène BCR-ABL dans une cellule souche hématopoïétique.
Diapositive 8 : Histoire naturelle de la LMC
Du point de vue de son histoire naturelle, la LMC est une hémopathie maligne qui
présente, en absence de traitement efficace, une évolution tri phasique. On observe d’abord une
phase chronique, dont la durée médiane est comprise entre 3 à 5 ans. Puis la maladie progresse
inexorablement et devient plus agressive. On distingue classiquement la phase accélérée d’une
durée médiane comprise entre 12 à 18 mois et la phase blastique qui est fatale en quelques mois.
Diapositive 9 : Epidémiologie de la LMC
Sur le plan épidémiologique, c’est une maladie rare dont le taux d’incidence française est
estimée entre 600 et 1000 nouveaux cas par an, soit environ 10 cas par an et par million
d’habitants. On note une légère prédominance masculine avec un ratio H/F de 1,16. Elle peut
toucher des patients de tout âge, mais l’âge médian est compris entre 55–65 ans, et la maladie
reste exceptionnelle dans l’enfance.
Exemple de la LMC 1 (S3-05)
Du fait de l’efficacité extraordinaire des inhibiteurs de tyrosine kinase disponibles depuis le début
des années 2000, on observe une augmentation importante de la prévalence de la LMC dans les
populations qui y ont accès à ces médicaments.
Même si on a pu associer la LMC à l’exposition aux hydrocarbures comme le benzène, à certains
agents cytotoxiques utilisés en chimiothérapie ou aux rayonnements ionisants, le plus souvent on
ne retrouve aucun facteur causal.
Diapositive 10 : Activité pédagogique 1
Diapositive 11 : Activité pédagogique 2
Diapositive 12 : Activité pédagogique 3
Diapositive 13 : Résultats
Diapositive 14 : Fin