17-162-A-10

Syndromes neurologiques
paranéoplasiques
B. Joubert, J. Honnorat

Les syndromes neurologiques paranéoplasiques (SNP) sont des affections auto-immunes rares survenant
en association à un cancer et ne s’expliquant pas par une complication métabolique, carentielle, méta-
statique, infectieuse ou iatrogène. La découverte des autoanticorps antineuronaux a permis une avancée
majeure dans la compréhension de ces syndromes en mettant en exergue leur mécanisme auto-immun.
Il est important de distinguer les anticorps onconeuronaux, dirigés contre un antigène intracellulaire, qui
ne sont que le reflet d’une réaction cellulaire médiée par les lymphocytes T CD8+, des anticorps dirigés
contre un antigène situé à la surface membranaire des neurones, qui pourraient être directement patho-
gènes. Cette distinction a des implications thérapeutiques et pronostiques. Lorsqu’il s’agit d’un anticorps
onconeuronal, l’association à un cancer est la règle. L’anticorps en lui-même n’est pas pathogène, car
l’atteinte neurologique est liée à une destruction neuronale par réaction de l’immunité cellulaire cyto-
toxique. Les anticorps dirigés contre un antigène de surface membranaire peuvent eux être pathogènes.
La liaison de l’anticorps avec son antigène peut alors être responsable d’un dysfonctionnement d’une
voie de signalisation neuronale et provoquer les signes cliniques. Les symptômes sont ainsi au moins par-
tiellement réversibles après immunothérapie. Dans tous les cas, l’éviction de la stimulation antigénique
que représente la tumeur, lorsqu’elle est présente, est une étape fondamentale de la prise en charge
thérapeutique.
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Mots-clés : Syndrome neurologique paranéoplasique ; Anticorps onconeuraux ;

Anticorps anti-antigène de surface membranaire ; Encéphalite dysimmune ; Syndrome cérébelleux

Plan ■ Syndromes neurologiques périphériques 7

Neuronopathie sensitive subaiguë 7
■ Introduction 2 Neuropathie dysautonomique 7
Neuropathies des anti-CV2 7
■ Incidence 2 Neuromyotonie et syndrome de Morvan 7
■ Population 2 Syndrome myasthénique de Lambert-Eaton (SMLE) 7
■ Physiopathologie 2 Syndrome de la personne raide 8
■
Dermatopolymyosite 8
Principaux syndromes neurologiques paranéoplasiques 2
Myosite aiguë nécrosante paranéoplasique 8
■ Syndromes neurologiques centraux 2 Autres 8
Encéphalites dysimmunes 2
■ Stratégie diagnostique 8
Dégénérescence cérébelleuse paranéoplasique 5
Diagnostic de syndrome paranéoplasique 8
Encéphalomyélites 5
Recherche du cancer sous-jacent 8
Opsoclonus-myoclonus 6
■ Traitement 10
Rhombencéphalites 6
Mouvements anormaux 6 ■ Conclusion 10
Neuromyélite optique 6
Myélite nécrosante 6
Maladies du motoneurone 6
Rétinopathie associée aux cancers 6
Complications neurovasculaires des cancers 7

EMC - Neurologie 1
Volume 11 > n◦ 1 > janvier 2014
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17-162-A-10  Syndromes neurologiques paranéoplasiques

 Introduction nerveux, et représente 40 % des tumeurs concernées [1] . Les AON

sont associés à un cancer dans la grande majorité des cas et signent
Les syndromes neurologiques paranéoplasiques (SNP) sont des le caractère paranéoplasique du syndrome neurologique. Le type
affections rares qui surviennent en association à un cancer et ne d’anticorps dépend de la tumeur sous-jacente [1] . Aucune expéri-
s’expliquent pas par une complication métabolique, carentielle, mentation n’a pu démontrer un rôle pathogène des AON, et ils
métastatique, infectieuse ou iatrogène. Ils précèdent la découverte semblent n’être que le reflet d’une réaction immunitaire princi-
du cancer ou de sa récurrence dans 65 % des cas [1] . palement médiée par les lymphocytes T CD8+ qui provoque une
L’atteinte est le plus souvent limitée au seul système ner- destruction neuronale irréversible. Plusieurs AON peuvent être
veux [2] , peut concerner le système nerveux central, périphérique retrouvés en association chez un même patient, ce qui suggère une
et autonome, et entraîne souvent une atteinte multifocale. Géné- réponse immunitaire complexe contre différents antigènes tumo-
ralement, le début des signes est aigu ou subaigu, et ils se raux [5] . Aucun anticorps n’est spécifique d’un syndrome donné,
stabilisent en quelques mois. mais ils sont généralement préférentiellement associés à un type
La découverte des anticorps onconeuronaux (AON) a permis de syndrome (Tableaux 1 à 4). Certains AON peuvent être retrou-
une avancée majeure dans la compréhension de ces syndromes. vés en association à un CPPC sans qu’il n’y ait de syndrome
Les SNP sont ainsi considérés comme des manifestations auto- neurologique (anti-Hu à titre faible [8] , SOX [9] , ZIC [10] ). Les trai-
immunes ; une immunisation par réactivité croisée avec des tements immunosuppresseurs ont en général peu d’incidence sur
protéines neurales ectopiques exprimées par les cellules tumorales les symptômes, et seule l’éviction de la tumeur permet de stabiliser
est classiquement évoquée. l’évolution neurologique.
Les AON classiques sont dirigés contre un antigène intracel- Les ASM sont dirigés contre des protéines situées à la surface
lulaire. Ils ont été décrits dès les années 1980 [3] . Ils permettent membranaire des neurones. L’antigène est un récepteur membra-
d’affirmer le caractère paranéoplasique du trouble et d’orienter naire ou une protéine liée à un récepteur (Tableau 2). À l’inverse
la recherche du cancer en cause. Leur rôle pathogène n’a, par des AON, leur pathogénicité propre est suggérée par plusieurs
contre, pas pu être établi et ils ne sont sans doute que le études expérimentales [41, 42] , par la corrélation entre l’évolution
reflet d’une réaction auto-immune médiée par les lymphocytes clinique et le titre d’anticorps, et par la réversibilité des signes
T CD8+ cytotoxiques [4] . après immunothérapie. La présence d’un ASM n’est pas toujours
Plus récemment, des anticorps dirigés contre des récepteurs liée à l’existence d’une tumeur sous-jacente. Les thérapeutiques
synaptiques ou des anticorps dirigés contre un antigène de surface visant l’immunité humorale (immunoglobulines intraveineuses
membranaire (ASM) ont été décrits. Leur rôle pathogène direct, [IgIV], plasmaphérèse, anti-CD20) peuvent être remarquablement
par la perturbation de voies de signalisation neuronales, est forte- efficaces.
ment suspecté et a pu être observé sur des modèles cellulaires et
animaux.
Dans cet article, nous décrirons l’épidémiologie et la physio-  Principaux syndromes
pathologie de ces différents syndromes. Nous passerons en revue
les différents SNP, ainsi que les autoanticorps et les tumeurs qui neurologiques paranéoplasiques
leur sont associés. Enfin, les approches diagnostiques et thérapeu-
tiques seront discutées. L’origine paranéoplasique d’un trouble neurologique ne peut
théoriquement être affirmée que lorsqu’un cancer est identifié et
que toute autre étiologie a été formellement éliminée.
 Incidence Un certain nombre de syndromes neurologiques sont fortement
évocateurs d’une origine paranéoplasique (Tableaux 3 et 4). Aucun
S’agissant de syndromes rares, l’incidence exacte des SNP reste n’est pathognomonique de cette étiologie. Le diagnostic ne pourra
mal connue. Sur une période de neuf ans, seuls 980 SNP avaient donc être affirmé qu’en présence de la tumeur et que si les autres
été identifiés dans 11 pays européens et 22 centres [1] . L’incidence étiologies potentielles ont été éliminées.
variait cependant considérablement d’un pays à l’autre, suggérant
que ces syndromes restent largement sous-diagnostiqués.
On estime qu’un SNP survient chez moins de 0,01 % des  Syndromes neurologiques
patients atteints de cancer [2] . Cette prévalence varie d’un cancer à
l’autre, atteignant jusqu’à 3 % pour le cancer pulmonaire à petites centraux
cellules (CPPC) et 15 % pour les thymomes malins.
Encéphalites dysimmunes
Les encéphalites limbiques (EL) constituent un tableau neuro-
 Population logique d’installation aiguë ou subaiguë associant des troubles
de la mémoire antérograde, des crises d’épilepsie temporale, et
Les populations touchées varient selon le cancer et le type des troubles psychiatriques et du comportement [43] . Le mode
d’anticorps. Par exemple, les anticorps anti-Yo sont retrouvés chez de présentation est très variable et tous ces signes ne sont
des femmes dans 99 % des cas et associés à un cancer gynécolo- pas toujours retrouvés à la phase initiale. Les troubles psychia-
gique (ovaire, sein) dans 90 % des cas [5] . Les anticorps anti-Hu triques vont de simples troubles de l’humeur inhabituels chez
sont fortement associés aux cancers pulmonaires à petites cellules le patient ou une irritabilité, jusqu’à un état dépressif majeur
et leurs facteurs de risque correspondent à ceux de ce cancer [6] . ou une agitation clastique avec hallucinations. Un état confu-
Les anticorps anti-NMDA récepteurs sont associés dans un cas sur sionnel est possible. Les troubles mnésiques ne se révèlent le
deux à un tératome de l’ovaire et touchent donc plus souvent les plus souvent qu’à la phase d’état, au bout de quelques jours ou
femmes jeunes [7] . quelques semaines. Ils touchent essentiellement la mémoire anté-
rograde. Lorsque l’oubli à mesure est massif, on peut néanmoins
observer des fabulations et des troubles de la mémoire autobio-
 Physiopathologie graphique remontant jusqu’à plusieurs années avant les troubles.
D’autres atteintes neurologiques peuvent s’associer en fonction de
Les mécanismes physiopathologiques semblent être très dif- l’étiologie.
férents selon la cible antigénique des autoanticorps circulants L’imagerie par résonance magnétique (IRM) peut montrer des
présents chez les patients. hypersignaux T2 intéressant les structures mésiotemporales, mais
Dans les SNP associés à un AON, l’autoanticorps est dirigé elle peut être normale dans plus de 40 % des cas [44] . L’examen du
contre un antigène intracellulaire exprimé au sein du système ner- liquide céphalorachidien (LCR) montre généralement une hyper-
veux et de façon ectopique par les cellules tumorales (Tableau 1). lymphocytose, une hyperprotéinorachie modérée, des bandes
Le CPPC, par exemple, exprime plusieurs antigènes du système oligoclonales [45] , mais il peut être normal, ce qui n’élimine pas

2 EMC - Neurologie
 Syndromes neurologiques paranéoplasiques  17-162-A-10

Tableau 1.
Principaux anticorps onconeuronaux.
Anticorps Syndromes Cancers les plus Immunohistochimie Antigène Références
neurologiques les plus fréquemment
fréquents associés
PM (kDa) Fonctions
[3, 6]
Hu (ANNA-1) EMN, NSS, ND, EL, DCP CPPC Noyau et cytoplasme 35–40 Protéine de liaison à
neuronaux l’ARN : différenciation
neuronale
[11]
Ri (ANNA-2) Rhombencéphalite, CPPC, carcinome Noyau et cytoplasme 55–80 Protéine de liaison à
myélite, OM mammaire neuronaux l’ARN : épissage
alternatif
[12]
ANNA-3 Neuropathie CPPC Noyau des cellules de 170 Non connue
(12 patients) sensorimotrice, Purkinje
encéphalomyélite
[13, 14]
Anti-Ma1 et EL, rhombencéphalite, Tumeur germinale Organelles 40 et 42 Non connue
Ma2 (PNMA) atteinte diencéphalique, testiculaire, CPPC intracellulaires et noyau
syndrome parkinsonien neuronaux
[5, 15]
Yo (PCA-1) DCP Utérus, ovaires, sein Cytoplasme des cellules 34 et 62 CDR62 : régulateur de
de Purkinje l’expression génique
[16]
PCA-2 DCP, EL, atteinte du TC CPPC Cytoplasme du corps et 280 Non connue
(10 patients) des dendrites des
cellules de Purkinje
[17]
Tr (PCA-Tr) DCP Lymphome de Cytoplasme et épines EC DNER : rôle dans
Hodgkin dendritiques des cellules l’interaction
de Purkinje neuronogliale
[18]
CV2/CRMP5 DCP, EL, rétinite/uvéite, CPPC, thymome, Cytoplasme des 66 Rôle dans la
SMLE, chorée, sarcome utérin oligodendrocytes différenciation
neuropathie mixte neuronale et la pousse
sensorimotrice axonale
[9, 19]
SOX/anti- SMLE, DCP CPPC Noyaux de la glie de EC Différenciation et
AGNA Bergmann migration neuronale
[10]
ZIC DCP CPPC Noyaux neuronaux 35–66 Différenciation des
cellules granulaires du
cervelet
[20]
Amphiphysine SPR, EMN, DCP, SMLE CPPC, sein Terminaisons 128 Recyclage des vésicules
synaptiques synaptiques, régulation
des récepteurs
GABAergiques
[21]
GAD65 SPR, DCP, EL, épilepsie Thymome, CPPC Terminaisons 65 Acide glutamique
auto-immune synaptiques Decarboxylase :
gabaergiques synthèse du GABA
[22]
Anti-CAR Rétinopathie Sein, CPPC Neurones rétiniens 23 Recovérine : rôle dans la
phototransduction

EMN : encéphalomyélonévrite ; NSS : neuronopathie sensitive subaiguë ; EL : encéphalite limbique ; DCP : dégénérescence cérébelleuse paranéoplasique ; ND : neuropathie
dysautonomique ; SMLE : syndrome myasthénique de Lambert-Eaton ; OM : opsoclonus-myoclonus ; SPR : syndrome de la personne raide ; NMT : neuromyotonie ; CPPC :
cancer pulmonaire à petites cellules ; EC : probable épitope conformationnel, non retrouvé sur immunoblot ; SIADH : sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique ;
GABA : acide gamma-aminobutyrique ; ARN : acide ribonucléique ; GAD65 : anti-glutamic acid decarboxylase 65 ; CRMP5 : collapsin response mediator protein 5 ; PM : poids
moléculaire.

le diagnostic. L’électroencéphalogramme (EEG) intercritique peut Les EL peuvent aussi être liées à un ASM, en particulier un anti-
montrer en regard des régions temporales un ralentissement de NMDAR ou un anti-LGI1.
l’activité de fond avec des activités delta rythmiques ou des Les anticorps dirigés contre les sous-unités NR1/NR2 du
pointes intercritiques [46] . Un pattern d’extreme delta brush en récepteur NMDA (anti-NMDAR) sont associés à un phénotype par-
regard des régions temporales est évocateur [47] . Le traitement ticulier d’EL et ont été identifiés en 2007. L’identification de plus
repose sur l’identification et le traitement du cancer et les thé- de 600 patients en trois ans reflète la très grande prévalence de ce
rapeutiques immunosuppressives, associés à une prise en charge syndrome au sein des SNP. Le tableau clinique en est maintenant
symptomatique. bien défini [7] .
Les EL peuvent être liées à des AON, en particulier les L’EL à anti-NMDAR touche des femmes dans 80 % des cas et est
anti-Hu, anti-CV2 et anti-Ma2, et sont alors paranéopla- fréquemment associée à un tératome de l’ovaire. Les patients sont
siques. Le cancer sous-jacent dépend de l’anticorps incriminé le plus souvent des jeunes femmes ou des adolescentes. Le mode
(Tableau 1). d’installation est aigu ou subaigu, et l’apparition des signes suit
Le tableau neurologique des encéphalites à anti-Ma2 dépasse une séquence très stéréotypée. Soixante-dix pour cent des patients
en général le cadre des EL puisque dans 89 % des cas l’atteinte des ont des prodromes à type de céphalée, fièvre, nausée, diarrhée, ou
structures limbiques s’associe à une atteinte du diencéphale (nar- troubles des voies respiratoires supérieures. En quelques jours, les
colepsie, hyperthermie, diabète insipide, panhypopituitarisme) patients développent des troubles psychiatriques (angoisse, état
ou du tronc cérébral [13] . L’EL à anti-Hu est également rarement maniaque, paranoïa, comportements stéréotypés). Des troubles
pure et s’associe généralement à une neuronopathie sensitive sub- du langage allant d’une simple baisse de la fluence jusqu’au
aiguë (NSS) ou à une ataxie cérébelleuse [6, 18] . Les EL à anti-CV2 mutisme surviennent rapidement. Les troubles de la mémoire
en revanche ne sont généralement pas associées à une atteinte sont alors souvent masqués par la symptomatologie psychia-
extralimbique [18] . trique.

EMC - Neurologie 3
17-162-A-10  Syndromes neurologiques paranéoplasiques

Tableau 2.
Anticorps anti-antigène de surface membranaire.
Anticorps Cancer le plus Syndromes Fréquence des Antigène : fonction Références
fréquemment neurologiques les plus formes
associé fréquemment observés paranéoplasiques
[23–25]
VGKC LGI1 Thymome, CPPC EL, épilepsie 6–30 % Ligand soluble
complex auto-immune, SIADH, extracellulaire, liaison
somnipathie au VGKC, impliqué
dans des épilepsies
héréditaires
CASPR2 NMT, syndrome de Localisation des VGKC
Morvan, SIADH, et ancrage de la myéline
somnipathie au niveau des régions
juxtaparanodales des
axones
Contactin2 NMT, syndrome de Protéine d’adhésion.
Morvan Axonogénèse,
Localisation de CASPR2
et VGKC aux
juxtaparanodes
[7]
NMDA Tératome de l’ovaire EL 59 % Récepteur
glutamatergique
ionotropique
ubiquitaire du SNC
[26–28]
AMPA Thymome, sein, EL 65 % Récepteur
poumon glutamatergique
ionotropique
ubiquitaire du SNC
[29, 30]
GABA B CPPC EL 47 % Récepteur GABAergique
[31, 32]
anti-VGCC CPPC SMLE, DCP 50–60 % Canal calcique : rôle
dans l’exocytose des
vésicules synaptiques

CPPC : cancer pulmonaire à petites cellules ; DCP : dégénérescence cérébelleuse paranéoplasique ; EL : encéphalite limbique ; SIADH : sécrétion inappropriée d’hormone
antidiurétique ; SMLE : syndrome myasthénique de Lambert-Eaton ; SNC : système nerveux central ; NMT : neuromyotonie ; VGCC : canaux calciques voltage-dépendants ;
VGKC : canaux potassiques voltage-dépendants ; GABA : acide gamma-aminobutyrique ; NMDA : N-méthyl-D-aspartate ; AMPA : acide alpha-amino-3-hydroxy-5-
méthylisoazole-4-propionique ; CASPR2 : contactin-associated protein-2.

Tableau 3.
Caractéristiques des principaux syndromes neurologiques paranéoplasiques : système nerveux central.
Syndrome Fréquence du Cancer le plus Anticorps associé le Références
cancer fréquemment associé plus fréquent
[5]
Dégénérescence cérébelleuse subaiguë 50 % Ovaire, sein Yo
[6, 10, 18]
CPPC Hu, CV2, ZIC4
[17]
Hodgkin Tr
[11]
CPPC, seins, ovaires Ri
[31]
CPPC VGCC, SOX-1
[6, 18, 20]
Encéphalomyélonévrite 85 % CPPC Hu, CV2, amphiphysine
[13]
Testicule Ma2
[6, 18, 20]
Encéphalite limbique – CPPC Hu, CV2, amphiphysine
[13]
90 % Testicule Ma2
[7]
47 % Tératome de l’ovaire NMDA
[23, 25]
11–30 % Thymome LGI1
Opsoclonus-myoclonus
[11]
Adulte 20 % Poumon, sein anti-Ri
[33]
Enfant 50 % Neuroblastome Anti-Hu
[34]
Rhombencéphalite – CPPC Hu
[13]
90 % Testicule, poumon Ma2
[35]
Sein Ri

CPPC : cancer pulmonaire à petites cellules ; VGCC : canaux calciques voltage-dépendants ; NMDA : N-méthyl-D-aspartate ; LGI1 : leucin-rich glioma inactivated 1 protein.

Cette phase initiale est suivie de troubles de la vigilance alter- Les crises comitiales surviennent précocement et peuvent
nant avec des épisodes d’agitation et de catatonie. La réactivité constituer le mode de présentation initial, notamment sous la
dissociée, comparable à celle induite par les anesthésiques antago- forme d’un état de mal [48] .
nistes du récepteur NMDA (kétamine), est caractéristique. À cette La résolution des symptômes se fait très lentement et pro-
phase, des mouvements anormaux, dont les plus habituels sont gressivement sur plusieurs semaines et suit l’ordre inverse de
les dyskinésies orofaciales, peuvent être observés. Un syndrome l’installation des symptômes.
dysautonomique sévère et une hypoventilation centrale peuvent L’identification et le traitement de la tumeur sont des urgences
survenir. thérapeutiques. Les traitements immunomodulateurs associent

4 EMC - Neurologie
 Syndromes neurologiques paranéoplasiques  17-162-A-10

Tableau 4.
Caractéristiques des principaux syndromes neurologiques paranéoplasiques : système nerveux périphérique.
Syndrome Fréquence Cancer le plus Anticorps associé le Références
du cancer fréquemment associé plus fréquent
[36, 37]
Neuronopathie sensitive subaiguë – CPPC Anti-Hu
[18]
Neuropathie axonomyélinique sensitivomotrice – CPPC Anti-CV2
[6]
Neuropathie dysautonomique – CPPC Anti-Hu
[24]
Neuromyotonie 37,5 % Thymome CASPR2
[24, 38]
Syndrome de Morvan 40 % Thymome CASPR2
[39]
Syndrome myasthénique de Lambert-Eaton 50–60 % CPPC VGCC
[40]
Syndrome de la personne raide 5% CPPC, sein Anti-amphiphysine

CPPC : cancer pulmonaire à petites cellules ; VGCC : canaux calciques voltage-dépendants ; CASPR2 : contactin-associated protein-2.

corticoïdes et IgIV. Un traitement de deuxième ligne par rituxi- en quelques jours, ou quelques heures, sur un mode pseudo-
mab ou cyclophosphamide intraveineux peut être nécessaire en vasculaire. Les cancers les plus fréquemment retrouvés sont le
cas de réponse insuffisante. Un traitement immunosuppresseur CPPC, les cancers gynécologiques (sein, ovaire, utérus) et le lym-
au long cours, pour éviter les rechutes, peut être proposé du fait phome de Hodgkin [15] .
du risque de récurrence de 20 à 25 %. Le LCR comporte dans 80 % des cas une lymphocytose modé-
Soixante-quinze pour cent des patients récupèrent rée et/ou une hyperprotéinorachie avec profil oligoclonal des IgG
complètement ou gardent des séquelles modérées [7] . L’absence de (immunoglobulines G). Il n’est normal que dans environ 20 % des
tumeur sous-jacente expose à un risque plus grand de mauvaise cas. L’imagerie cérébrale est normale au début puis peut parfois
réponse thérapeutique. montrer, après plusieurs mois d’évolution, une atrophie du cer-
Plusieurs études immunologiques ont mis en évidence le rôle velet prédominant sur le vermis avec dilatation du IVe ventricule,
pathogène potentiel direct des anti-NMDAR. sans atteinte du tronc cérébral.
Les anticorps entraînent de façon rapide et réversible une perte Les anticorps associés dépendent du type de cancer sous-jacent
des récepteurs NMDA sur la membrane synaptique, en provo- (Tableau 1).
quant leur internalisation de façon spécifique. Ils provoquent Les anti-Yo, Hu, Tr, Ri, CV2 et VGCC (canaux calciques voltage-
ainsi un déséquilibre entre l’expression synaptique des récepteurs dépendants) sont le plus souvent retrouvés [15] . Les anti-VGCC
AMPA et NMDA, ce qui aboutit à un état hyperglutamatergique peuvent survenir en l’absence de cancer. Les anticorps anti-Hu
diffus [41, 42] . entraînent généralement une atteinte plus diffuse qui s’inscrit
L’EL à anti-LGI1 associe troubles de la mémoire, crises dans un tableau d’encéphalomyélite [6, 15] . Fréquemment, aucun
d’épilepsie et syndrome délirant. Des troubles du sommeil anticorps n’est retrouvé [31] .
peuvent être observés (hypersomnie, insomnie, hallucinations La plupart des diagnostics différentiels sont facilement élimi-
hypnagogiques). L’hyponatrémie, fréquente, est liée à un syn- nés, notamment les lésions cérébelleuses tumorales, les désordres
drome de sécrétion inappropriée d’hormones antidiurétiques [49] . métaboliques et les atteintes vasculaires. Il est parfois plus difficile
Les crises dystoniques brachiofaciales, bilatérales ou à bascule, d’éliminer des métastases leptoméningées, une atrophie cérébel-
sont caractéristiques des encéphalites à anti-LGI1. Elles peuvent leuse dégénérative à début tardif, une origine infectieuse ou une
être isolées ou précéder l’installation du tableau d’encéphalite lim- complication de la chimiothérapie.
bique [50] . Une tumeur, le plus souvent un thymome, est parfois Le pronostic de ces patients est réservé, le traitement de la
retrouvée [23, 24] . Une amélioration clinique substantielle est obte- tumeur sous-jacente ne permettant en général de n’obtenir qu’une
nue chez 78 % des patients après traitement (corticostéroïdes, IgIV, stabilisation des symptômes. La prise en charge diagnostique et
EP [échanges plasmatiques]) [23] . thérapeutique doit donc avoir lieu rapidement compte tenu de la
L’EL à anticorps dirigés contre les sous-unités GluR1/2 du récep- rapidité d’installation des signes neurologiques car la suppression
teur AMPA a été rapportée chez 12 patients, dont huit atteints d’un de la tumeur semble seule capable de stopper le processus dysim-
cancer (poumon, sein, thymome) [26–28] . L’évolution était favo- munitaire. Les traitements immunosuppresseurs n’ont que peu
rable sous traitement immunosuppresseur avec néanmoins un d’impact, à l’exception des ataxies liées à un anticorps anti-Tr [17]
risque de récidive élevé [26] . L’exposition de neurones en culture ou anti-Ri [11] .
aux anticorps des patients diminue le nombre des récepteurs
AMPA exprimés à la membrane synpatique [26] .
Une EL à anti-GABA-B1 ou GABA-B2 a été rapportée chez Encéphalomyélites
27 patients [29, 30] . Le tableau était dominé par l’épilepsie et
s’accompagnait d’un CPPC chez 56 % des patients. Henson et Urich [53] décrivirent sous le terme
L’EL à antineuropile s’accompagne d’anticorps non identifiés d’encéphalomyélite paranéoplasique (EMP) des atteintes multi-
réagissant avec le neuropile de l’hippocampe et/ou du cerve- focales du système nerveux central caractérisées par une perte
let [51, 52] . Plus tard, certains de ces anticorps se sont révélés être neuronale, des infiltrats inflammatoires périvasculaires et une
des anti-NMDAR [51] , anti-AMPAR [26] ou anti-GABA-BR [29] . Avec gliose réactionnelle. Cette encéphalomyélite s’associe en fait
la découverte de nouveaux anticorps ASM dans les encéphalites aussi à une atteinte des ganglions rachidiens postérieurs (NSS)
dysimmunes, le sous-groupe des antineuropiles devrait progressi- et des neurones des plexus myentériques, si bien qu’on parle
vement disparaître. parfois d’encéphalo-myélo-neuropathie. Le cancer en cause
est habituellement le CPPC, mais d’autres tumeurs peuvent être
observées. En cas de CPPC, l’anticorps anti-Hu est le plus fréquent
Dégénérescence cérébelleuse suivi de l’anticorps anti-CV2.
paranéoplasique La présentation clinique est en fait extrêmement variable. Elle
dépend avant tout du siège où prédominent les lésions [6, 54] .
La symptomatologie clinique habituelle des dégénérescences Plusieurs structures sont particulièrement touchées : hippo-
cérébelleuses paranéoplasiques (PCD) associe généralement un campe, cervelet, rhombencéphale, corne antérieure de la moelle,
syndrome cérébelleux bilatéral symétrique, statique et cinétique, ganglion rachidien postérieur. De façon plus inhabituelle, on
et une dysarthrie. Un syndrome vertigineux et un nystagmus retrouve les atteintes dysautonomiques qui surviennent dans 10 à
peuvent être observés. Généralement, les troubles s’installent en 30 % des cas, là encore souvent associées à d’autres atteintes, en
quelques semaines ou mois, mais parfois ils peuvent s’installer particulier la NSS.

EMC - Neurologie 5
17-162-A-10  Syndromes neurologiques paranéoplasiques

Le LCR est habituellement inflammatoire avec une lymphocy- efficaces. En revanche, les symptômes répondent bien aux traite-
tose, une hyperprotéinorachie et parfois un tracé oligoclonal des ments symptomatiques (tiapride, halopéridol, clonazépam).
IgG. Des mouvements anormaux de facture variée peuvent
accompagner les troubles de la vigilance lors de l’évolution
d’une encéphalite à anti-NMDAR [7] . Des mouvements choréo-
Opsoclonus-myoclonus athétosiques du tronc et des membres, bilatéraux ou à bascule, des
mouvements élaborés des quatre membres, des crises oculogyres,
L’opsoclonus est caractérisé par des mouvements oculaires des dystonies, des attitudes en opisthotonos ont été rapportés. Les
conjugués, involontaires, multidirectionnels, volontiers déclen- mouvements anormaux les plus caractéristiques de ce syndrome
chés ou aggravés par la fixation volontaire ou les mouvements restent cependant les dyskinésies oro-linguo-faciales.
de poursuite. L’opsoclonus est très souvent associé à des myo- Des crises dystoniques brachiofaciales, bilatérales ou à bascule,
clonies segmentaires. Il peut être observé au cours de différentes peuvent accompagner ou précéder les encéphalites à anti-LGI1 [50] .
affections comme une infection virale, une encéphalite, une encé- Les traitements symptomatiques, en particulier les antiépilep-
phalopathie toxique ou métabolique, un traumatisme crânien, tiques, sont peu efficaces, mais les crises régressent habituellement
une tumeur cérébrale, une hydrocéphalie ou une hémorragie tha- sous immunothérapie.
lamique. Il est révélateur d’un neuroblastome de l’enfant dans 2 à
7 % des cas [33] . Chez l’adulte, l’origine paranéoplasique est rare,
et il est alors le plus souvent associé à un syndrome cérébelleux. Neuromyélite optique
L’évolution est subaiguë, fluctuante, et la résolution spontanée
est possible. Le LCR peut être inflammatoire. L’IRM encéphalique Des tableaux de neuromyélite optique (NMO) avec anti-NMO
est normale et il n’y a pas de lésions neuronales spécifiques de positifs (anti-AQP4) ont été occasionnellement décrits en pré-
cette affection. Les signes neurologiques précèdent généralement sence de cancer [60] . La question du rapport entre le cancer et
la découverte du cancer, qui est le plus souvent bronchique ou l’atteinte neurologique reste en suspens. Plusieurs cas de tableaux
mammaire [55] , mais d’autres types de tumeurs ont été rappor- de NMO [61] ou de névrite optique sans myélite [62] ont par contre
tés. Il n’y a habituellement pas d’anticorps associés, en particulier été rapportés en présence d’anti-CV2/CRMP5. Un thymome ou
chez l’enfant. Parfois, on peut trouver des anticorps anti-Ri et plus un cancer pulmonaire était associé.
rarement anti-Hu [11, 55] .
Myélite nécrosante
Rhombencéphalites Il s’agit d’une affection rare d’évolution subaiguë touchant
Les rhombencéphalites paranéoplasiques réalisent un tableau habituellement la moelle dorsale et responsable d’une paraplé-
subaigu d’atteinte du tronc cérébral et du cervelet. Elles associent gie [63] . Des douleurs inaugurales sont possibles. L’IRM met en
de façon variable hypoventilation centrale, paralysie oculomo- évidence un hypersignal T2 avec parfois une prise de contraste. Le
trice nucléaire et supranucléaire, dysphagie, paralysie faciale LCR montre une hyperprotéinorachie et parfois une petite réac-
centrale, syndrome cérébelleux. tion cellulaire. Dans quelques cas, une atteinte du tronc cérébral
Des rhombencéphalites paranéoplasiques ont été rapportées ou de l’encéphale peut survenir. Les tumeurs associées sont très
avec des anti-Hu [34] , des anti-Ma2 [13] et des anti-Ri [35] . Une évo- variées. Les lésions sont caractérisées par une nécrose habituel-
lution en deux temps est possible [56, 57] . L’IRM peut montrer des lement non inflammatoire de la substance blanche et grise. Le
hypersignaux T2 intéressant le pont, les pédoncules cérébelleux et pronostic fonctionnel est mauvais.
le mésencéphale [13] . Le LCR est parfois inflammatoire. Ces deux
examens peuvent être tout à fait normaux. L’évolution est en
générale péjorative, mais une amélioration après exérèse tumo-
Maladies du motoneurone
rale et immunothérapie peut être observée chez les patients avec Des cas de maladie du motoneurone associée à une hémopa-
un anti-Ma2 [13] ou un anti-Ri [11] . thie [64–66] ou chez des patients atteints d’un syndrome anti-Hu
Récemment, un tableau particulier d’encéphalite, touchant avec une encéphalomyélite ou une NSS [54, 67] , l’amélioration de
principalement le tronc cérébral, associée à des tératomes patients après traitement du cancer [64] , suggèrent que certaines
a été décrit [58] . Il s’agissait en majorité de jeunes femmes maladies du motoneurone peuvent être paranéoplasiques. La co-
avec un tératome de l’ovaire. Aucun anticorps, en particulier occurrence d’un cancer du sein et d’une sclérose latérale primitive,
anti-NMDAR, n’était retrouvé. Ce tableau associe syndrome céré- rapportée dans plusieurs séries d’observations [68–70] , va aussi dans
belleux, opsoclonus-myoclonus (OM), parésie oculomotrice et ce sens.
comitialité. Le pronostic est bon sous immunothérapie et après Toutefois, différentes études épidémiologiques et nécropsiques
exérèse tumorale. Un tableau de rhombencéphalite subaiguë ou n’ont pas retrouvé d’association significative entre la sclérose laté-
d’OM chez une jeune femme sans autre explication doit ainsi faire rale amyotrophique (SLA) et l’existence d’un cancer [71, 72] . On ne
rechercher un tératome ovarien. retrouve pas plus d’AON chez ces patients que dans la popula-
tion générale, ce qui ne plaide pas pour les rechercher de façon
systématique au cours des bilans initiaux de SLA [73] .
Mouvements anormaux Il est donc admis que si, dans leur grande majorité, les maladies
du motoneurone ne sont pas d’origine paranéoplasique, une évo-
Les mouvements anormaux d’origine paranéoplasique consti-
lution ou une présentation atypique doivent faire rechercher un
tuent une entité très rare estimée à 1 % des SNP [59] . Une étiologie
cancer sous-jacent.
paranéoplasique doit être évoquée s’ils surviennent de façon sub-
aiguë chez un patient de plus de 40 ans ou sont associés à d’autres
symptômes neurologiques. Les anticorps retrouvés sont princi- Rétinopathie associée aux cancers
palement des anti-CV2 (64 %) et/ou des anti-Hu (31 %). Aucun
anticorps n’est retrouvé dans 20 % des cas. Les mouvements anor- La dégénérescence rétinienne paranéoplasique est le plus sou-
maux, de type choréo-athétosique, s’installent de façon subaiguë, vent associée à un CPPC, mais elle a aussi été décrite en association
isolés ou associés à d’autres atteintes neurologiques du spectre avec le cancer du sein et les cancers gynécologiques [22] . Les signes
des anti-CV2 (polyneuropathie, atteinte visuelle). Le pronostic visuels précèdent habituellement la découverte du cancer sous-
est généralement sévère avec une médiane de survie entre 16 et jacent de quelques mois. Ils sont généralement unilatéraux au
18 mois, liée à la progression du cancer. L’IRM cérébrale peut être début de la maladie. L’atteinte des cônes entraîne photosensibilité,
normale (60 % des patients) ou montrer des hypersignaux diffus baisse d’acuité visuelle, dyschromatopsie et scotome central, et
de la substance blanche ou des noyaux gris centraux. Le can- l’atteinte des bâtonnets héméralopie et scotome périphérique [74] .
cer associé est dans 60 % des cas un CPPC. Le traitement de la Le fond d’œil est normal ou montre une diminution du calibre
tumeur et les thérapeutiques immunosuppressives semblent peu des artérioles. L’électrorétinogramme révèle l’atteinte des cônes

6 EMC - Neurologie
 Syndromes neurologiques paranéoplasiques  17-162-A-10

et des bâtonnets. Le LCR peut être inflammatoire. En anatomo- La NSS est très fréquemment associée à la présence d’anti-Hu
pathologie, il existe une perte en photorécepteurs et parfois une et au CPPC [36] . Elle est la manifestation la plus fréquente du syn-
infiltration de cellules mononucléées autour des artérioles réti- drome anti-Hu survenant dans 75 % des cas. Elle est isolée dans
niennes. Des anticorps spécifiques anti-CAR ou antirecovérine ont seulement 25 % des cas et en constitue la manifestation principale
été décrits [22] . dans 50 à 60 % des cas [6, 54] .
L’électrophysiologie fait apparaître pour les nerfs sensitifs un
profil nettement axonal avec diminution de l’amplitude ou abo-
Complications neurovasculaires des cancers lition des réponses. Dans le cadre des neuropathies associées aux
anticorps anti-Hu, une atteinte infraclinique des nerfs moteurs
Les cellules tumorales ont une activité procoagulante propre,
n’est pas rare avec un profil électrophysiologique axonomyéli-
induisant directement l’agrégation plaquettaire et activant la fibri-
nique [37] .
nolyse. À ceci s’ajoute la sécrétion de substances procoagulantes
L’évolution est irrémédiable et aboutit à la grabatisation rapide
par les monocytes activés par les antigènes tumoraux et/ou les
du sujet qui décède souvent du fait de sa maladie neurologique
facteurs lymphocytaires [75] . De ce fait, les patients présentant un
et non de son cancer. En association avec l’anticorps anti-Hu, des
cancer ont un terrain propice aux thromboses et donc aux infarc-
tableaux d’évolution lente avec faible handicap ont été rappor-
tus cérébraux. Trois mécanismes peuvent être à l’origine d’une
tés [81] .
ischémie cérébrale : une coagulation intravasculaire disséminée
(CIVD) chronique, une endocardite thrombosante non bacté-
rienne (ETNB) ou une thrombose veineuse cérébrale (TVC). Neuropathie dysautonomique
La CIVD s’exprime sous la forme de micro-infarctus multiples,
volontiers corticaux, mais des infarctus de grande taille peuvent Ses manifestations sont variées : hypotension orthostatique,
être rencontrés. Le tableau clinique correspond à une encéphalo- troubles du rythme cardiaque, troubles vaso- et sudoromoteurs,
pathie diffuse à laquelle s’associent des signes focaux déficitaires anomalies pupillaires. Le tableau de neuropathie dysautonomique
et/ou épileptiques dans un cas sur deux, parfois inauguraux. Le le plus fréquemment rencontré est le syndrome pseudo-occlusif
diagnostic biologique est difficile car les anomalies classiques sont (SPO). Il associe ralentissement du transit, nausées, vomissements
absentes du fait du caractère chronique de la CIVD avec compen- et douleurs abdominales avec la constitution d’un troisième sec-
sation par l’organisme. L’imagerie cérébrale n’est pas spécifique. teur [82] . La neuropathie dysautonomique s’intègre le plus souvent
En présence d’une CIVD, la survie est estimée à quelques semaines dans un syndrome anti-Hu avec encéphalomyélite, dont elle serait
malgré l’héparinothérapie [76] . un facteur important de mortalité [6] . L’évolution est progressive
L’ETNB correspond à la présence de végétations verruqueuses et la mise en place d’une gastrostomie d’alimentation peut être
fibrinoplaquettaires de quelques millimètres qui siègent de façon nécessaire.
privilégiée sur les valves mitrales et aortiques. Sans être spécifique
du cancer, l’ETNB y est associée avec une fréquence augmentée et
se complique d’accidents ischémiques cérébraux dans un cas sur
Neuropathies des anti-CV2
deux [75] . Il s’agit d’infarctus multiples, souvent de grande taille et La neuropathie périphérique associée aux anti-CV2 est axo-
secondairement hémorragiques. Des micro-infarctus sont associés nomyélinique et sensitivomotrice, et prédomine volontiers aux
dans 25 % des cas [76] . La clinique est faite de déficits neurologiques membres inférieurs [18] . Une encéphalite limbique, des troubles
focaux transitoires ou durables. oculomoteurs, des signes de dysautonomie, une dégénérescence
L’encéphalopathie est plus rare. L’échographie transœsopha- cérébelleuse peuvent s’y associer. Les thymomes malins et les
gienne permet la mise en évidence des végétations [75] . CPPC sont les tumeurs les plus fréquemment retrouvées.
L’héparinothérapie pourrait prévenir la récidive thromboem-
bolique mais la survie reste limitée et estimée à un mois
environ [75, 76] . Neuromyotonie et syndrome de Morvan
Les TVC paranéoplasiques sont beaucoup plus rares et peuvent
être asymptomatiques [77] . La clinique et le traitement sont les La neuromyotonie ou syndrome d’Isaacs se caractérise par
mêmes que ceux des TVC sans cancer [75] . un syndrome d’activité musculaire continue (crampes, rai-
deur, fasciculations, myokimies, pseudo-myotonie, hypertrophie
musculaire), une hypersudation, des douleurs neurogènes.
 Syndromes neurologiques L’électroneuromyographie (ENMG) montre des décharges d’unité
motrice sous forme de doublets, triplets ou multiplets battant à
périphériques 5 à 150 Hz, ainsi que des fasciculations et des potentiels de fibril-
lation [77] . Des anticorps anti-CASPR2, parfois des anti-LGI1, sont
Les neuropathies périphériques paranéoplasiques représente- présents dans 50 à 70 % des cas [38, 83] . Jusqu’à 45 % des patients
raient environ 2 % de l’ensemble des neuropathies. Les diagnostics sont susceptibles de développer une tumeur, en particulier un
différentiels en contexte carcinologique sont un mécanisme com- thymome ou un CPPC, plus rarement une maladie de Hodgkin.
pressif ou infiltratif, une complication de la chimiothérapie, Le syndrome de Morvan associe une neuromyotonie à une
une neuropathie radio-induite, une neuropathie carentielle. Un dysautonomie majeure et une encéphalopathie avec agrypnie,
autoanticorps est retrouvé dans 60 à 65 % des cas [78] . L’étude du hallucinations visuelles et troubles de la vigilance. Quarante pour
LCR montre dans 93 % des cas des anomalies, le plus souvent une cent des patients ont une néoplasie sous-jacente, essentiellement
hyperprotéinorachie [79] . des thymomes. Les anti-CASPR2 sont retrouvés chez la majorité
des patients [38] .
Le traitement de ces deux pathologies associe l’éviction de la
Neuronopathie sensitive subaiguë tumeur, un traitement visant l’immunité humorale (EP, IgIV, cor-
ticoïdes) et un traitement symptomatique par antiépileptiques [84] .
Sa description originale revient à Denny-Brown en 1948 [80] . Elle
résulte de la destruction des neurones sensitifs dans le ganglion
rachidien postérieur. D’installation subaiguë, elle est classique- Syndrome myasthénique de Lambert-Eaton
ment asymétrique, distale et douloureuse. Elle débute volontiers (SMLE)
aux membres supérieurs. La neuropathie sensitive touche toutes
les modalités avec une prédilection pour les grosses fibres. Elle Ce syndrome est lié à un bloc présynaptique des neurones cho-
associe paresthésies, hypoesthésie et ataxie. Les quatre membres linergiques moteurs et végétatifs périphériques par des anticorps
sont atteints mais aussi parfois, le tronc et la face. Des mouve- dirigés contre les canaux calciques voltage-dépendants (VGCC),
ments anormaux pseudo-choréo-athétosiques peuvent apparaître le plus souvent de type P/Q. Il n’est paranéoplasique que dans
quand les troubles sensitifs profonds sont importants. Les réflexes 60 % des cas environ [39] . La tumeur en cause est dans 90 % des
ostéotendineux sont faibles ou abolis. cas un CPPC, qui est découvert dans l’année qui suit le début

EMC - Neurologie 7
17-162-A-10  Syndromes neurologiques paranéoplasiques

des troubles dans 94 % des cas [39] . Le tableau clinique est mar- sévère et le taux de créatine kinase (CK) sérique très élevé. La
qué par un déficit moteur en général progressif prédominant sur biopsie musculaire est caractérisée par une proportion impor-
la ceinture pelvienne et accompagné d’une hypo- ou aréflexie tante de fibres musculaires nécrotiques contrastant avec une
des membres inférieurs. Une atteinte bulbaire, oculomotrice ou réaction inflammatoire cellulaire modérée ou absente [92] . Un
respiratoire est possible. L’amélioration de la symptomatologie marquage des fibres par la phosphatase alcaline, un épaississe-
avec l’effort est très évocatrice. L’atteinte végétative, fréquente, ment des capillaires musculaires en tuyau de pipe, des dépôts du
se manifeste par une sécheresse buccale, une constipation ou une complexe d’attaque du complément sont possibles. Les tumeurs
dysfonction érectile. L’association à une ataxie cérébelleuse est en cause sont très variées. Le pronostic est en général sombre,
quasi pathognomonique de l’origine néoplasique [31] . Les formes mais quelques patients répondent aux immunosuppresseurs ou
non paranéoplasiques surviennent dans un contexte auto-immun au traitement de la tumeur.
chez des sujets plus jeunes et plus volontiers de sexe féminin.
Le diagnostic repose sur l’ENMG qui montre une réduction de
l’amplitude des potentiels d’action moteurs (PAM) et un phéno- Autres
mène de potentiation. Le diagnostic de syndrome myasthénique
De nombreux types de neuropathie ont été décrits en associa-
de Lambert-Eaton (SMLE) est plus difficile lorsqu’il est associé
tion avec des cancers, en particulier des neuropathies axonales
à d’autres syndromes paranéoplasiques qui peuvent en mas-
motrices pures, des polyneuropathies longueur-dépendantes, des
quer l’expression clinique et électrophysiologique, si bien qu’il
polyradiculoneuropathies et des mononévrites multiples. Il s’agit
faut alors penser à le rechercher systématiquement car les trai-
vraisemblablement dans la majorité des cas d’association fortuite,
tements symptomatiques (3,4-diaminopyridine, pyridostigmine)
les cancers en général étant relativement fréquents.
sont efficaces. Environ 30 à 40 % des patients ayant un syndrome
cérébelleux et un CPPC ont des anticorps anti-VGCC parfois sans
SMLE clinique [32] , de même que 10 % des patients avec anticorps
anti-CV2.  Stratégie diagnostique
Les anticorps anti-VGCC sont présents dans 90 % des cas de
SMLE et ne sont donc pas spécifiques des formes paranéopla- Diagnostic de syndrome paranéoplasique
siques [85, 86] .
Huit présentations cliniques sont considérées comme classiques
et clairement définies (dégénérescence cérébelleuse paranéo-
Syndrome de la personne raide plasique [DCP], encéphalite limbique [EL], encéphalomyélite
paranéoplasique [EMP], opsoclonus-myoclonus [OM], neurono-
Le syndrome de la personne raide (SPR) est un syndrome pathie sensitive subaiguë [NSS], syndrome pseudo-occlusif [SPO],
neurologique auto-immun associant une raideur diffuse, respon- syndrome myasthénique de Lambert-Eaton [SMLE] et dermato-
sable de troubles de la posture, de la marche, et de chutes, polymyosite [DPM]) [93] . Il n’est pas rare que plusieurs syndromes
à des spasmes douloureux [40] . L’évolution est progressive. Les puissent s’associer, la présentation initiale et l’évolution pouvant
spasmes sont volontiers déclenchés par les stimuli extéroceptifs. être multifocales [1] . De manière générale, un SNP doit être évo-
L’électrophysiologie montre une activité musculaire continue et qué devant toute atteinte neurologique subaiguë, atypique et/ou
une perte de l’inhibition réciproque entre groupes musculaires multifocale chez un patient de plus de 50 ans.
antagonistes [87] . Différentes formes cliniques peuvent être retrou- La présence d’un AON dans le sérum et/ou le LCR signe le SNP.
vées (syndrome du membre raide, SPR et myoclonies, SPR avec Son absence n’élimine pas le diagnostic, d’autant plus qu’il s’agit
épilepsie et dystonie, SPR et atteinte neuro-ophtalmologique, SPR d’un SNP « classique » ou qu’une tumeur fréquemment associée à
avec encéphalomyélite, variante cérébelleuse). ces syndromes est retrouvée.
Il est le plus souvent associé aux anticorps anti-GAD65. Cinq Un panel d’experts a défini des critères diagnostiques [93] pour
pour cent des SPR sont paranéoplasiques [40] . L’anti-GAD65 n’est identifier ces patients (Fig. 1).
classiquement pas retrouvé dans ces cas, et l’anticorps impliqué est
alors un anti-amphiphysine ou un antigephyrine [40, 88] . Les can-
cers les plus fréquemment associés sont le CPPC et les cancers du Recherche du cancer sous-jacent
sein.
Le traitement symptomatique repose sur les benzodiazépines, Le cancer survient habituellement dans les trois à cinq ans qui
en particulier le diazépam, et le baclofène et les différentes immu- suivent la découverte du SNP. Il est généralement de petite taille et
nothérapies (plasmaphérèses, IgIV). peu disséminé [1, 93] . La présence d’un cancer non habituellement
associé aux SNP doit faire rechercher une autre tumeur [94] .
La réalisation d’un scanner thoraco-abdomino-pelvien (TAP) est
Dermatopolymyosite recommandée en première intention [95] . Une adénopathie isolée
dans ce contexte est hautement suspecte et doit être prélevée.
L’atteinte cutanée de la dermatopolymyosite se manifeste par Le type d’anticorps retrouvé oriente la recherche du cancer
un érythro-œdème héliotrope et par la présence des papules de (Tableaux 1 et 2). D’autres investigations peuvent donc s’imposer
Gottron sur les articulations interphalangiennes et métacarpo- (Fig. 2). Ainsi, la découverte d’un anticorps anti-Yo doit faire pro-
phalangiennes. L’atteinte musculaire prédomine sur les muscles céder à une mammographie et à une échographie endovaginale.
proximaux et est souvent associée à des myalgies. Plusieurs En l’absence de lésion évidente, une laparotomie exploratrice, par-
études épidémiologiques contrôlées ont clairement montré que fois une hystéro-annexectomie, doit être réalisée sans délai [96] .
l’incidence des cancers est augmentée dans la dermatopolymyo- Un anticorps anti-Ma2 doit faire chercher un séminome tes-
site [89, 90] . Le risque de cancer y est multiplié par six environ, ticulaire chez l’homme. Une orchidectomie systématique est
essentiellement dans les deux années qui suivent le diagnostic. parfois nécessaire pour rechercher une tumeur infracentimé-
Les cancers les plus fréquents sont les cancers du poumon, du trique [97] . La présence d’un anticorps anti-NMDAR doit faire
col de l’utérus et de l’ovaire, suivis des cancers digestifs et du pratiquer une IRM pelvienne et une échographie endovaginale
pancréas. Aucun anticorps n’est spécifique de l’origine paranéo- à la recherche d’un tératome de l’ovaire [7] . Les anticorps anti-
plasique. Toutefois, l’absence d’anticorps anti-TIF1-␥ (transcription Hu et anti-CV2/CRMP5 sont quant à eux fortement associés aux
intermediary factor 1γ) permet d’écarter un cancer sous-jacent avec CPPC et doivent faire soigneusement rechercher une adénopathie
une valeur prédictive négative de 93 % [91] . médiastinale [18] .
En cas de scanner TAP négatif, une tomographie par émission de
Myosite aiguë nécrosante paranéoplasique positrons après injection de F-fluoro-2-déoxy-glucose (TEP-FDG)
peut permettre de découvrir une tumeur qui n’était pas visible
Il s’agit là encore d’une affection rare qui se présente comme initialement [98] . La rentabilité de l’examen semble augmenter
un déficit musculaire proximal et symétrique, subaigu, parfois chez les patients sélectionnés (SNP typique et AON). Une étude
douloureux. Une dysphagie est possible. L’atteinte est souvent chez des patients porteurs d’un anticorps anti-Hu montrait une

8 EMC - Neurologie
 Syndromes neurologiques paranéoplasiques  17-162-A-10

SNP classique

Oui Non

Cancer dans
Amélioration
Anticorps les 5 ans
Pas de cancer Cancer dans après
bien + Pas de cancer
Pas d’anticorps les 5 ans traitement du
caractérisé anticorps bien
cancer
caractérisé

Mais : anticorps
SNP défini Pas
partiellement
d’anticorps
caractérisé

Mais : facteurs Mais : cancer

de risque développé
de cancer dans les 2 ans

SNP possible

Figure 1. Arbre décisionnel. Critères diagnostiques des syndromes neurologiques paranéoplasiques (SNP). SNP classiques : encéphalomyélite, ataxie
cérébelleuse, neuronopathie sensitive subaiguë, encéphalite limbique, syndrome de Lambert-Eaton, opsoclonus-myoclonus, syndrome pseudo-occlusif,
dermatopolymyosite.

Figure 2. Arbre décisionnel. Conduite des explorations à la

Scanner thoraco-abdomino-pelvien, recherche de la tumeur sous-jacente.
mammographie, échographie pelvienne

Et en plus, selon, l'anticorps identifié :

NMDA : IRM pelvienne, échographie endovaginale
Ma2 : échographie testiculaire ; (si négative et
évolution rapide : orchidectomie)
Yo: IRM mammaire, échographie endovaginale
(si négatives et évolution rapide : laparotomie
exploratrice ± hystéro-annexectomie)

Pas de tumeur ou tumeur inhabituelle

PET-scanner

Tumeur Pas de tumeur ou tumeur

compatible inhabituelle

Anticorps dirigés contre

Anticorps onconeuronaux
un antigène de surface
ou pas d'anticorps
membranaire

Reprise du bilan Arrêt des

Traitement Tous les 4 à 6 mois pendant investigations
oncologique 4 ans Surveillance clinique
adapté Puis surveillance clinique immunothérapie

EMC - Neurologie 9
17-162-A-10  Syndromes neurologiques paranéoplasiques

sensibilité de 90 % du TEP-scan, contre 30 % pour le scanner seul. [7] Dalmau J, Lancaster E, Martinez-Hernandez E, Rosenfeld MR, Balice-
La combinaison de ces deux techniques permettait d’atteindre une Gordon R. Clinical experience and laboratory investigations in patients
sensibilité de 100 % [99] . with anti-NMDAR encephalitis. Lancet Neurol 2011;10:63–74.
Si la recherche de cancer est négative, les explorations doivent [8] Graus F. Anti-Hu antibodies in patients with small-cell lung cancer:
être reconduites tous les quatre à six mois pendant quatre association with complete response to therapy and improved survival.
ans en présence d’un anticorps dirigé contre un antigène J Clin Oncol 1997;15:2866–72.
intracellulaire [95] . En cas d’anticorps dirigé contre un antigène [9] Titulaer MJ. SOX antibodies in small-cell lung cancer and Lambert-
membranaire, il n’est pas nécessaire de reconduire les explorations Eaton myasthenic syndrome: frequency and relation with survival. J
si le bilan initial est négatif. Clin Oncol 2009;27:4260–7.
[10] Bataller L. Antibodies to Zic4 in paraneoplastic neurologic disorders
and small-cell lung cancer. Neurology 2004;62:778–82.
[11] Pittock SJ, Lucchinetti CF, Lennon VA. Anti-neuronal nuclear
 Traitement autoantibody type 2: paraneoplastic accompaniments. Ann Neurol
2003;53:580–7.
La prise en charge thérapeutique diffère selon le type [12] Chan KH, Vernino S, Lennon VA. ANNA-3 anti-neuronal nuclear
d’anticorps retrouvé. antibody: marker of lung cancer-related autoimmunity. Ann Neurol
En cas de syndrome neurologique associé à un AON, la décou- 2001;50:301–11.
verte et le traitement du cancer sont une urgence thérapeutique. [13] Dalmau J. Clinical analysis of anti-Ma2-associated encephalitis. Brain
Seul l’arrêt de la stimulation antigénique que représente la tumeur 2004;127:1831–44.
permet de stabiliser l’évolution. La destruction neuronale irréver- [14] Rosenfeld MR, Eichen JG, Wade DF, Posner JB, Dalmau J. Molecular
sible rend les possibilités de récupération fonctionnelle ténues. and clinical diversity in paraneoplastic immunity to Ma proteins. Ann
Les traitements immunosuppresseurs ont un impact faible sauf Neurol 2001;50:339–48.
chez quelques patients, en particulier en présence d’un anticorps [15] Shams’ili S. Paraneoplastic cerebellar degeneration associa-
anti-Tr [17] , anti-Ri [11] ou anti-Ma2 [13] . ted with antineuronal antibodies: analysis of 50 patients. Brain
2003;126:1409–18.
À l’inverse, les SNP liés à un ASM répondent aux traitements [16] Vernino S, Lennon VA. New Purkinje cell antibody (PCA-2): mar-
immunosuppresseurs. Le traitement repose sur les thérapeutiques ker of lung cancer-related neurological autoimmunity. Ann Neurol
visant l’immunité humorale : corticostéroïdes, plasmaphérèses, 2000;47:297–305.
IgIV. Les anti-CD20 (rituximab) peuvent être utilisés en deuxième [17] Bernal F. Anti-Tr antibodies as markers of paraneoplastic cerebellar
ligne en cas de récupération insuffisante. Le pronostic est alors degeneration and Hodgkin’s disease. Neurology 2003;60:230–4.
bon, en particulier en ce qui concerne les encéphalites à anti- [18] Honnorat J. Onco-neural antibodies and tumour type determine
NMDAR, mais il faut noter que pour l’instant aucune étude survival and neurological symptoms in paraneoplastic neurological
randomisée n’a permis d’établir un traitement standardisé. syndromes with Hu or CV2/CRMP5 antibodies. J Neurol Neurosurg
Un traitement immunosuppresseur au long cours (cyclophos- Psychiatry 2009;80:412–6.
phamide, mycophénolate mofétil, azathioprine) est également [19] Sabater L. SOX1 antibodies are markers of paraneoplastic Lambert-
préconisé du fait du risque de récurrence, particulièrement si des Eaton myasthenic syndrome. Neurology 2008;70:924–8.
signes d’inflammation du LCR persistent, mais aucune étude n’a [20] Pittock SJ. Amphiphysin autoimmunity: paraneoplastic accompani-
été réalisée pour confirmer cette attitude. ments. Ann Neurol 2005;58:96–107.
Un traitement symptomatique adapté au syndrome doit être [21] Saiz A. Spectrum of neurological syndromes associated with glutamic
proposé. Il s’y associe une prise en charge réadaptative. acid decarboxylase antibodies: diagnostic clues for this association.
Brain 2008;131:2553–63.
[22] Thirkill CE. Lung cancer-induced blindness. Lung Cancer
 Conclusion
1996;14:253–64.
[23] Lai M. Investigation of LGI1 as the antigen in limbic encephalitis pre-
viously attributed to potassium channels: a case series. Lancet Neurol
La description des autoanticorps associés aux SNP a permis de 2010;9:776–85.
mettre en évidence la nature dysimmune de ces syndromes et en [24] Irani SR. Antibodies to Kv1 potassium channel-complex proteins
a facilité le diagnostic. La distinction entre AON et ASM a des leucine-rich, glioma inactivated 1 protein and contactin-associated
implications pronostiques et thérapeutiques importantes. Dans protein-2 in limbic encephalitis, Morvan’s syndrome and acquired
le cas des AON, la prise en charge repose sur le traitement rapide neuromyotonia. Brain 2010;133:2734–48.
de la tumeur sous-jacente pour stabiliser l’évolution clinique. Les [25] Tan KM, Lennon VA, Klein CJ, Boeve BF, Pittock SJ. Clinical spec-
syndromes neurologiques associés à un ASM ne sont pas tou- trum of voltage-gated potassium channel autoimmunity. Neurology
jours liés à la présence d’une tumeur et ont un meilleur pronostic 2008;70:1883–90.
sous réserve d’une immunothérapie et d’une prise en charge de la [26] Lai M. AMPA receptor antibodies in limbic encephalitis alter synaptic
tumeur lorsqu’elle est présente. receptor location. Ann Neurol 2009;65:424–34.
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Déclaration d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts en
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Université Claude-Bernard Lyon-1, 69372 Lyon, France.
J. Honnorat.
Université Claude-Bernard Lyon-1, 69372 Lyon, France.
Inserm U1028/CNRS UMR 5292, Lyon Neuroscience Research Center, 69372 Lyon, France.
Centre de référence maladies rares « syndromes neurologiques paranéoplasiques », Hospices civils de Lyon, hôpital neurologique, 59, boulevard Pinel, 69677
Bron, France.
Service de neuro-oncologie, Hospices civils de Lyon, Hôpital neurologique, 59, boulevard Pinel, 69677 Bron, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Joubert B, Honnorat J. Syndromes neurologiques paranéoplasiques. EMC - Neurologie 2014;11(1):1-12
[Article 17-162-A-10].

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