Épidémiologie des candidoses profondes au Centre

Hospitalier Universitaire de Rouen

Nicolas Caraës

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Nicolas Caraës. Épidémiologie des candidoses profondes au Centre Hospitalier Universitaire de Rouen.
Sciences pharmaceutiques. 2016. �dumas-01323570�

HAL Id: dumas-01323570

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Submitted on 30 May 2016

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UNIVERSITE DE ROUEN
UFR DE MEDECINE ET DE PHARMACIE

Année 2015/2016 N°

THESE
pour le DIPLOME D’ETAT DE DOCTEUR EN
PHARMACIE

Présentée et soutenue publiquement le 21 avril 2016

par
Nicolas Caraës

Né le 26/05/1992 à Pessac (33)

Epidémiologie des candidoses profondes au Centre

Hospitalier Universitaire de Rouen

Président du jury : Mr GARGALA Gilles, Maître de Conférences

Membres du jury : Mr FAVENNEC Loïc, Professeur
Mr VEBER Benoît, Professeur
Mr CAILLAUD Michel, Docteur en Pharmacie
!

1
REMERCIEMENTS

A mon directeur de thèse,

M. le Professeur Loïc FAVENNEC,

pour m’avoir proposé ce sujet durant mon stage hospitalier dans votre service de
Parasitologie-Mycologie. Pour l’intérêt que vous m’avez apporté malgré votre emploi du
temps très chargé, vos conseils, vos encouragements, votre confiance et votre aide qui ont
permis l’élaboration de ce travail.

A mon président de jury,

M. Gilles GARGALA,

pour m’avoir soutenu et aidé lors de mes manques d’inspiration. Pour votre écoute, votre
disponibilité, en m’accordant plusieurs heures afin de me conseiller et m’orienter dans ce
travail et votre confiance.

A mon juge,

M. le Professeur Benoît VEBER,

pour avoir très aimablement accepté de vous joindre à ce jury de thèse.

A mon juge,

M. Michel CAILLAUD,

pour avoir aimablement accepté de participer à ce jury de thèse et pour m’avoir donné ma
chance en 2e année de Pharmacie dans votre officine (et celle de Mme Agnès CAILLAUD)
jusqu’à maintenant, et en espérant pour longtemps. Soyez assuré de l’honneur que vous me
faites par votre présence.

A mes parents, ma sœur Céline et mon frère Olivier,

merci pour votre confiance, votre présence, votre soutien, votre engagement, et merci d’avoir
cru en moi lors de la Première Année Commune aux Etudes de Santé. Merci d’avoir révisé
avec moi l’année du concours, de m’avoir fait les courses et le ménage pendant la PACES, de

2
m’avoir accompagné lors d’expéditions à la recherche de plantes (pour l’herbier) et de
champignons plus récemment. Merci Papa d’avoir relu ce travail.

A Marie,

qui est depuis peu Docteur en Pharmacie. Merci d’être à mes côtés et d’avoir relu très
attentivement ce travail. Merci pour la machine à café qui me fut très utile. Merci pour tout
ce que tu m’apportes, avec tout mon amour.

A Mamie.

A ma famille là-haut dans le ciel.

A mes amis de la faculté et d’ailleurs,

la liste est longue, mais dans un premiers temps merci à ceux qui ont été à mes côtés durant 6
ans, Louis, Mathilde (ma binôme de Travaux Pratiques durant plusieurs années), Guillemette,
Manon, Mona, Amandine, Dao, Aurélie (qui a partagé un de mes stages hospitaliers),
Ravaine (pour tes cours toujours très propres), Fanny (liste non exhaustive), à ma promotion,
aux amis de Marie… Merci à mes compagnons de PACES, qui maintenant sont en Médecine,
notamment à Dorine (pour m’avoir donné les cours qui me manquaient en fin de PACES),
Simon, Marie, Hélène, Hatem, Romain (avec qui j’ai bien rigolé en stage)…

Aux parents de Marie, Francis et Pascale, qui ont aimablement proposé d’imprimer ce
manuscrit.

Aux équipes des pharmacies d’Aubevoye, de Gaillon et de Pacy-sur-Eure,

pour m’avoir accepté, formé, conseillé et fait confiance. C’est grâce à vous que je suis ici.

A ma chienne Chouquette,

toi qui es au paradis des chiens avec plein de balles partout.

A ma chatte Minouche,

toi qui es au paradis avec des pilous-pilous partout.

3
 A ma chatte Hermine alias « Mimine »,

pour le pot de colle que tu es, et ton affection.

A Jezequielle alias « Chachou ».

Aux dernières arrivées dans la famille, Louna et Lady.

4
L’Université de Rouen et l’UFR de Médecine et de
Pharmacie de Rouen n’entendent donner aucune
approbation ni improbation aux opinions émises
dans cette thèse. Ces opinions sont propres à leurs
auteurs.

5
 ANNEE UNIVERSITAIRE 2015 - 2016
U.F.R. DE MEDECINE ET DE-PHARMACIE DE ROUEN
-------------------------

DOYEN : Professeur Pierre FREGER

ASSESSEURS : Professeur Michel GUERBET

Professeur Benoit VEBER
Professeur Pascal JOLY
Professeur Stéphane MARRET

I - MEDECINE

PROFESSEURS DES UNIVERSITES–PRATICIENS HOSPITALIERS

Mr Frédéric ANSELME HCN Cardiologie

Mme Isabelle AUQUIT AUCKBUR HCN Chirurgie plastique
Mr Fabrice BAUER HCN Cardiologie
Mme Soumeya BEKRI HCN Biochimie et biologie moléculaire
Mr Jacques BENICHOU HCN Bio statistiques et informatique médicale
Mr Jean-Paul BESSOU HCN Chirurgie thoracique et cardio-vasculaire
Mme Françoise BEURET-BLANQUART HCN Commission E.P.P. D.P.C. Pôle Qualité
(surnombre)
Mr Olivier BOYER UFR Immunologie
Mr François CARON HCN Maladies infectieuses et tropicales
Mr Philippe CHASSAGNE HCN Médecine interne (gériatrie)
Mr Vincent COMPERE HCN Anesthésiologie et réanimation chirurgicale
Mr Antoine CUVELIER HB Pneumologie
Mr Pierre CZERNICHOW HCH Epidémiologie, économie de la santé
Mr Jean-Nicolas DACHER HCN Radiologie et imagerie médicale
Mr Stéfan DARMONI HCN Informatique médicale et techniques de communication
Mr Pierre DECHELOTTE HCN Nutrition

Mme Danièle DEHESDIN (surnombre) HCN Oto-rhino-laryngologie

Mr Frédéric DI FIORE CB Cancérologie
Mr Fabien DOGUET HCN Chirurgie Cardio Vasculaire
6
Mr Jean DOUCET SJ Thérapeutique - Médecine interne et gériatrie
Mr Bernard DUBRAY CB Radiothérapie
Mr Philippe DUCROTTE HCN Hépato-gastro-entérologie
Mr Frank DUJARDIN HCN Chirurgie orthopédique - Traumatologique
Mr Fabrice DUPARC HCN Anatomie - Chirurgie orthopédique et traumatologique
Mr Eric DURAND HCN Cardiologie

Mr Bertrand DUREUIL HCN Anesthésiologie et réanimation chirurgicale

Mme Hélène ELTCHANINOFF HCN Cardiologie
Mr Thierry FREBOURG UFR Génétique
Mr Pierre FREGER HCN Anatomie - Neurochirurgie
Mr Jean François GEHANNO HCN Médecine et santé au travail
Mr Emmanuel GERARDIN HCN Imagerie médicale

Mme Priscille GERARDIN HCN Pédopsychiatrie

Mr Michel GODIN (surnombre) HB Néphrologie
M. Guillaume GOURCEROL HCN Physiologie
Mr Philippe GRISE (surnombre) HCN Urologie
Mr Dominique GUERROT HCN Néphrologie
Mr Olivier GUILLIN HCN Psychiatrie Adultes
Mr Didier HANNEQUIN HCN Neurologie
Mr Fabrice JARDIN CB Hématologie
Mr Luc-Marie JOLY HCN Médecine d’urgence
Mr Pascal JOLY HCN Dermato - Vénéréologie

Mme Annie LAQUERRIERE HCN Anatomie et cytologie pathologiques

Mr Vincent LAUDENBACH HCN Anesthésie et réanimation chirurgicale
Mr Joël LECHEVALLIER HCN Chirurgie infantile
Mr Hervé LEFEBVRE HB Endocrinologie et maladies métaboliques
Mr Thierry LEQUERRE HB Rhumatologie

Mme Anne-Marie LEROI HCN Physiologie

Mr Hervé LEVESQUE HB Médecine interne
Mme Agnès LIARD-ZMUDA HCN Chirurgie Infantile
Mr Pierre Yves LITZLER HCN Chirurgie cardiaque
Mr Bertrand MACE HCN Histologie, embryologie, cytogénétique
M. David MALTETE HCN Neurologie
Mr Christophe MARGUET HCN Pédiatrie
Mme Isabelle MARIE HB Médecine interne
Mr Jean-Paul MARIE HCN Oto-rhino-laryngologie
Mr Loïc MARPEAU HCN Gynécologie - Obstétrique
Mr Stéphane MARRET HCN Pédiatrie
7
Mme Véronique MERLE HCN Epidémiologie
Mr Pierre MICHEL HCN Hépato-gastro-entérologie
Mr Jean-François MUIR HB Pneumologie
Mr Marc MURAINE HCN Ophtalmologie
Mr Philippe MUSETTE HCN Dermatologie - Vénéréologie
Mr Christophe PEILLON HCN Chirurgie générale

Mr Christian PFISTER HCN Urologie

Mr Jean-Christophe PLANTIER HCN Bactériologie - Virologie
Mr Didier PLISSONNIER HCN Chirurgie vasculaire
Me Gaëtan PREVOST HCN Endocrinologie
Mr Bernard PROUST HCN Médecine légale
Mr Jean-Christophe RICHARD (détachement) HCN Réanimation médicale - Médecine d’urgence

Mr Vincent RICHARD UFR Pharmacologie

Mme Nathalie RIVES HCN Biologie du développement et de la reproduction
Mr Horace ROMAN HCN Gynécologie - Obstétrique
Mr Jean-Christophe SABOURIN HCN Anatomie - Pathologie
Mr Guillaume SAVOYE HCN Hépato-gastrologie

Mme Céline SAVOYE–COLLET HCN Imagerie médicale

Mme Pascale SCHNEIDER HCN Pédiatrie
Mr Michel SCOTTE HCN Chirurgie digestive
Mme Fabienne TAMION HCN Réanimation Médicale
Mr Luc THIBERVILLE HCN Pneumologie

Mr Christian THUILLEZ HB Pharmacologie

Mr Hervé TILLY CB Hématologie et transfusion
Mr Olivier TROST HCN Chirurgie Maxillo Faciale
Mr Jean-Jacques TUECH HCN Chirurgie digestive
Mr Jean-Pierre VANNIER HCN Pédiatrie génétique

Mr Benoît VEBER HCN Anesthésiologie - Réanimation chirurgicale

Mr Pierre VERA CB Biophysique et traitement de l’image
Mr Eric VERIN HB Service Santé Réadaptation
Mr Eric VERSPYCK HCN Gynécologie obstétrique
Mr Olivier VITTECOQ HB Rhumatologie

Mr Jacques WEBER HCN Physiologie

8
MAITRES DE CONFERENCES DES UNIVERSITES–PRATICIENS HOSPITALIERS

Mme Noëlle BARBIER-FREBOURG HCN Bactériologie – Virologie

Mme Carole BRASSE LAGNEL HCN Biochimie
Mme Valérie BRIDOUX HUYBRECHTS HCN Chirurgie Vasculaire
Mr Gérard BUCHONNET HCN Hématologie
Mme Mireille CASTANET HCN Pédiatrie
Mme Nathalie CHASTAN HCN Physiologie
Mme Sophie CLAEYSSENS HCN Biochimie et biologie moléculaire
Mr Moïse COEFFIER HCN Nutrition
Mr Stéphanie DERREY HCN Neurochirurgie
Mr Manuel ETIENNE HCN Maladies infectieuses et tropicales

Mr Serge JACQUOT UFR Immunologie

Mr Joël LADNER HCN Epidémiologie, économie de la santé

Mr Jean-Baptiste LATOUCHE UFR Biologie cellulaire

Mme Rachel MARION-LETELLIER UFR Physiologie

Mr Thomas MOUREZ HCN Virologie

Mme Muriel QUILLARD Biochimie et biologie moléculaire

HCN
Mme Christine RONDANINO UFR Physiologie de la Reproduction
Mr Mathieu SALAUN HCN Pneumologie
Mme Pascale SAUGIER-VEBER HCN Génétique
Mme Anne-Claire TOBENAS-DUJARDIN Anatomie
HCN

PROFESSEUR AGREGE OU CERTIFIE

Mme Dominique LANIEZ UFR Anglais
Mr Thierry WABLE UFR Communication

9
 II - PHARMACIE

PROFESSEURS

Mr Thierry BESSON Chimie Thérapeutique

Mr Jean-Jacques BONNET Pharmacologie
Mr Roland CAPRON (PU-PH) Biophysique
Mr Jean COSTENTIN (Professeur émérite) Pharmacologie
Mme Isabelle DUBUS Biochimie
Mr Loïc FAVENNEC (PU-PH) Parasitologie
Mr Jean Pierre GOULLE (Professeur émérite) Toxicologie
Mr Michel GUERBET Toxicologie
Mme Isabelle LEROUX - NICOLLET Physiologie

Mme Christelle MONTEIL Toxicologie

Mme Martine PESTEL-CARON (PU-PH) Microbiologie
Mme Elisabeth SEGUIN Pharmacognosie
Mr Rémi VARIN (PU-PH) Pharmacie clinique
Mr Jean-Marie VAUGEOIS Pharmacologie

Mr Philippe VERITE Chimie analytique

MAITRES DE CONFERENCES

Mme Cécile BARBOT Chimie Générale et Minérale

Mr Jérémy BELLIEN Pharmacologie
Mr Frédéric BOUNOURE Pharmacie Galénique
Mr Abdeslam CHAGRAOUI Physiologie
Mme Camille CHARBONNIER Statistiques
Mme Marie Catherine CONCE-CHEMTOB Législation pharmaceutique et économie de la santé
Mme Elizabeth CHOSSON Botanique
Mme Cécile CORBIERE Biochimie
Mr Eric DITTMAR Biophysique
Mme Nathalie DOURMAP Pharmacologie
Mme Isabelle DUBUC Pharmacologie
Mme Dominique DUTERTE- BOUCHER Pharmacologie

10
 Mr Abdelhakim ELOMRI Pharmacognosie
Mr François ESTOUR Chimie Organique
Mr Gilles GARGALA (MCU-PH) Parasitologie
Mme Najla GHARBI Chimie analytique
Mme Marie-Laure GROULT Botanique
Mr Hervé HUE Biophysique et mathématiques
Mme Laetitia LE GOFF Parasitologie - Immunologie
Mme Hong LU Biologie
Mme Sabine MENAGER Chimie organique
Mme Tiphaine ROGEZ-FLORENT Chimie analytique
Mr Mohamed SKIBA Pharmacie galénique
Mme Malika SKIBA Pharmacie galénique
Mme Christine THARASSE Chimie thérapeutique
Mr Frédéric ZIEGLER Biochimie

PROFESSEURS ASSOCIES
Mme Cécile GUERARD-DETUNCQ Pharmacie officinale
Mr Jean-François HOUIVET Pharmacie officinale

PROFESSEUR CERTIFIE
Mme Mathilde GUERIN Anglais

ASSISTANT HOSPITALO-UNIVERSITAIRE

Mme Sandrine DAHYOT Bactériologie

ATTACHES TEMPORAIRESD’ENSEIGNEMEN ET DE RECHERCHE

Mr Souleymane ABDOUL-AZIZE Biochimie

Mme Hanane GASMI Galénique

Mme Caroline LAUGEL Chimie organique

Mr Romy RAZAKANDRAINIBE Parasitologie

11
 LISTE DES RESPONSABLES DES DISCIPLINES PHARMACEUTIQUES

Mme Cécile BARBOT Chimie Générale et minérale

Mr Thierry BESSON Chimie thérapeutique
Mr Roland CAPRON Biophysique
Mme Marie-Catherine CONCE-CHEMTOB Législation et économie de la santé
Mme Elisabeth CHOSSON Botanique
Mr Jean-Jacques BONNET Pharmacodynamie
Mme Isabelle DUBUS Biochimie
Mr Loïc FAVENNEC Parasitologie
Mr Michel GUERBET Toxicologie
Mr François ESTOUR Chimie organique
Mme Isabelle LEROUX-NICOLLET Physiologie Mme
Mme Martine PESTEL-CARON Microbiologie
Mme Mme Elisabeth SEGUIN Pharmacognosie
Mr Mohamed SKIBA Pharmacie galénique
Mr Rémi VARIN Pharmacie clinique
Mr Philippe VERITE Chimie analytique

12
 III – MEDECINE GENERALE

PROFESSEUR

Mr Jean-Loup HERMIL UFR Médecine générale

PROFESSEURS ASSOCIES A MI-TEMPS

Mr Emmanuel LEFEBVRE UFR Médecine Générale

Mr Philippe NGUYEN THANH UFR Médecine générale

MAITRE DE CONFERENCES ASSOCIE A MI-TEMPS

Mr Pascal BOULET UFR Médecine générale

Mme Elisabeth MAUVIARD UFR Médecine générale
Mme Yveline SEVRIN UFR Médecine générale
Mme Marie Thérèse THUEUX UFR Médecine générale

13
 ENSEIGNANTS MONO-APPARTENANTS

PROFESSEURS

Mr Serguei FETISSOV (med) Physiologie (ADEN)

Mr Paul MULDER (phar) Sciences du Médicament
Mme Su RUAN (med) Génie Informatique

MAITRES DE CONFERENCES

Mr Sahil ADRIOUCH (med) Biochimie et biologie moléculaire (Unité Inserm 905)

Mme Gaëlle BOUGEARD-DENOYELLE (med) Biochimie et biologie moléculaire (UMR 1079)
Mme Carine CLEREN (med) Neurosciences (Néovasc)
Mme Pascaline GAILDRAT (med) Génétique moléculaire humaine (UMR 1079)
Mr Nicolas GUEROUT (med) Chirurgie Expérimentale
Mr Antoine OUVRARD-PASCAUD (med) Physiologie (Unité Inserm 1076)
Mr Frédéric PASQUET Sciences du langage, orthophonie
Mme Isabelle TOURNIER (med) Biochimie (UMR 1079)

CHEF DES SERVICES ADMINISTRATIFS : Mme Véronique DELAFONTAINE

HCN - Hôpital Charles Nicolle HB - Hôpital de BOIS GUILLAUME
CB - Centre Henri Becquerel CHS - Centre Hospitalier Spécialisé du Rouvray

CRMPR - Centre Régional de Médecine Physique et de Réadaptation SJ – Saint Julien Rouen

14
TABLE DES MATIERES

REMERCIEMENTS page 2

LISTE DES PROFESSEURS page 6

TABLE DES MATIERES page 15

LISTE DES FIGURES ET TABLEAUX page 20

LEXIQUE page 26

LISTE DES ABREVIATIONS page 36

INTRODUCTION page 38

HISTORIQUE page 40

I. CARACTERISTIQUES GENERALES page 42

I.1. LES FUNGI page 42

I.2. ORGANISATION CELLULAIRE page 43

I.2.1. LA CELLULE DE LEVURE page 43

I.2.2. LA PAROI CELLULAIRE page 44
I.2.3. COMPOSITION BIOCHIMIQUE DE LA PAROI DE
CANDIDA page 46
I.2.4. COMPOSITION LIPIDIQUE DE LA MEMBRANE
PLASMIQUE page 47
I.2.5. ADHERENCE DES CANDIDA AUX CELLULES DE
L’HOTE page 49

I.3. LES CANDIDA page 52

I.3.1. CANDIDA ALBICANS page 53

I.3.1.1. CULTURE page 53

I.3.1.2. HABITAT page 54
I.3.1.3. PATHOGENICITE page 55

I.3.2 CANDIDA GLABRATA page 56

I.3.2.1. CULTURE page 56

I.3.2.2. HABITAT page 57
I.3.2.3. PATHOGENICITE page 58
15
 I.3.3. CANDIDA KRUSEI page 58

I.3.3.1. CULTURE page 58

I.3.3.2. HABITAT page 59
I.3.3.3. PATHOGENICITE page 59

I.3.4. CANDIDA PARAPSILOSIS page 60

I.3.4.1. CULTURE page 60

I.3.4.2. HABITAT page 61
I.3.4.3. PATHOGENICITE page 61

I.3.5. CANDIDA TROPICALIS page 62

I.3.5.1. CULTURE page 62

I.3.5.2. HABITAT page 63
I.3.5.3. PATHOGENICITE page 63

I.3.6. ESPECES DE CANDIDA MOINS FREQUEMMENT

ISOLEES CHEZ L’HOMME page 64

I.3.6.1. CANDIDA DUBLINIENSIS page 64

I.3.6.2. CANDIDA GUILLIERMONDII page 64
I.3.6.3. CANDIDA INCONSPICUA page 65
I.3.6.4. CANDIDA KEFYR page 65
I.3.6.5. CANDIDA LIPOLYTICA page 66
I.3.6.6. CANDIDA LUSITANIAE page 66
I.3.6.7. CANDIDA METAPSILOSIS ET
ORTHOPSILOSIS page 67
I.3.6.8. CANDIDA NORVEGENSIS page 67
I.3.6.9. CANDIDA PELLICULOSA page 67
I.3.6.10. CANDIDA PULCHERRIMA page 68
I.3.6.11. CANDIDA SAKE page 68
I.3.6.12. CANDIDA SPHAERICA page 68
I.3.6.13. CANDIDA UTILIS page 69

I.4. PHYSIOPATHOLOGIE DES CANDIDOSES page 69

I.4.1. CANDIDOSES PROFONDES page 70

I.4.1.1. DEFINITIONS page 70

I.4.1.2. EPIDEMIOLOGIE page 72
I.4.1.3. MODES DE CONTAMINATION page 72
I.4.1.4. ASPECTS CLINIQUES page 73

I.5. DIAGNOSTICS BIOLOGIQUES DES LEVURES DU GENRE

CANDIDA page 78
16
 I.5.1. DIAGNOSTIC MYCOLOGIQUE page 78

I.5.1.1. PRELEVEMENTS page 78

I.5.1.2. EXAMEN DIRECT page 79
I.5.1.3. CULTURE page 81
I.5.1.4. IDENTIFICATION DES CANDIDA page 84

I.[Link]. IDENTIFICATION DES C. ALBICANS page 84

I.[Link]. IDENTIFICATION DES ESPECES
AUTRE QUE C. ALBICANS page 88
I.[Link]. IDENTIFICATION DES ISOLATS
A CANDIDA PAR BIOLOGIE MOLECULAIRE page 91

I.6. TRAITEMENTS DES INFECTIONS PROFONDES A CANDIDA page 91

I.6.1. MECANISMES D’ACTION DES ANTIFONGIQUES

UTILISES DANS LES CANDIDOSES PROFONDES page 92

I.6.1.1. MOLECULES INHIBANT LA

SYNTHESE DE L’ERGOSTEROL page 93
I.6.1.2. MOLECULES AGISSANT SUR LES
COMPOSANTS DE LA PAROI CELLULAIRE FONGIQUE page 94
I.6.1.3. MOLECULES INTERRAGISSANT SUR
LA SYNTHESE PROTEIQUE page 95

I.6.2. MOLECULES ANTIFONGIQUES UTILISEES

DANS LES CANDIDOSES PROFONDES page 95

I.6.2.1. LES POLYENES page 95

I.[Link]. L’AMPHOTERICINE B page 96

I.6.2.2. LES DERIVES AZOLES page 98

I.[Link]. LE FLUCONAZOLE page 102

I.[Link]. L’ITRACONAZOLE page 103
I.[Link]. LE VORICONAZOLE page 103
I.[Link]. LE POSACONAZOLE page 104
I.[Link]. L’ISAVUCONAZOLE page 104

I.6.2.3. LES ECHINOCANDINES page104

I.[Link]. LA CASPOFUNGINE page 105

I.6.2.4. LA 5-FLUOROCYTOSINE page 106

I.6.3. DEMARCHES DIAGNOSTIQUES ET

STRATEGIES THERAPEUTIQUES page 107
17
 I.6.4. RESISTANCES AUX ANTIFONGIQUES UTILISES
DANS LES CANDIDOSES PROFONDES page 108

I.6.4.1. DETERMINATION DE LA CONCENTRATION

MINIMALE INHIBITRICE page 109
I.6.4.2. MECANISMES DE RESISTANCE DE
CANDIDA AUX ANTIFONGIQUES UTILISES DANS LE
TRAITEMENT DES CANDIDOSES PROFONDES page 112

I.[Link]. L’AMPHOTERICINE B page 112

I.[Link]. LA 5-FLUOROCYTOSINE page 113
I.[Link]. LES AZOLES page 113

II. REPARTITION ET SENSIBILITE DES ESPECES DE CANDIDA

ISOLEES DE PATIENTS AYANT FAIT UNE CANDIDOSE PROFONDE
AU CHU DE ROUEN page 115

II.1. INTRODUCTION page 115

II.2. METHODOLOGIE page 115

II.2.1. ANALYSE DES DONNEES DEMOGRAPHIQUES page 116

II.2.2. ANALYSE DES DONNEES MYCOLOGIQUES page 116
II.2.3. IDENTIFICATION DES ISOLATS page 117
II.2.4. DETERMINATION DE LA SENSIBILITE
IN VITRO AUX PRINCIPAUX ANTIFONGIQUES page 117
II.2.5. CLASSIFICATION DE LA RESISTANCE DES
ISOLATS ISOLES DE PRELEVEMENTS PROFONDS EN
SENSIBLES OU RESISTANTS AUX PRINCIPAUX ANTIFONGIQUES page 118
II.2.6. METHODES STATISTIQUES page 118

II.3. RESULTATS page 119

II.3.1. DONNEES DEMOGRAPHIQUES page 119

II.3.2. DONNEES MYCOLOGIQUES page 125

II.3.2.1. VARIETE DES ESPECES DE CANDIDA

PAR ANNEE page 125
II.3.2.2. REPARTITION DES ESPECES DE CANDIDA
PAR ANNEE DANS LES SERVICES D’HEPATO-GASTROENTEROLOGIE,
DE REANIMATION CHIRURGICALE ET DE REANIMATION MEDICALE page 130
II.3.2.3. RESULTATS DE LA DETERMINATION
IN VITRO DE LA CMI DE CANDIDA ISSUS DE PRELEVEMENTS
PROFONDS AUX ANTIFONGIQUES page 138
II.3.2.4. DETERMINATION DE LA
FREQUENCE DES RESISTANCES DES CANDIDA VIS-A-VIS D’UN
ANTIFONGIQUE page 149
II.3.2.5. DETERMINATION DES BREAKPOINTS
DE LA CASPOFUNGINE POUR C. ALBICANS, C. GLABRATA,
C. PARAPSILOSIS ET C. TROPICALIS ET DU VORICONAZOLE
18
POUR C. GLABRATA page 153

II.3.3. DISCUSSION page 163

II.3.3.1. METHODOLOGIE DE L’ETUDE page 163

II.3.3.2. IDENTIFICATION DES LEVURES page 164
II.3.3.3. DONNEES EPIDEMIOLOGIQUES page 164
II.3.3.4. DONNEES MYCOLOGIQUES page 165

II.3.4. CONCLUSION page 168

III. ANNEXES page 177

19
LISTE DES FIGURES ET TABLEAUX

Figure 1 : Taxonomie du genre Candida

Figure 2 : Organisation cellulaire d’une cellule de levure
Figure 3 : Structure de la paroi de levures du genre Candida
Figure 4 : Biosynthèse de l’ergostérol chez C. albicans
Figure 5 : Formation d’un biofilm par C. albicans
Figure 6 : Aspect macroscopique de levures du genre Candida
Figure 7 : Aspect macroscopique de levures de C. albicans
Figure 8 : Aspect microscopique de levures de C. albicans
Figure 9 : Aspect macroscopique de levures de C. glabrata sur milieu Sabouraud (à gauche)
et sur milieu CHROMagar (à droite)
Figure 10 : Aspect microscopique de levures de C. glabrata
Figure 11 : Aspect macroscopique de levures de C. krusei
Figure 12 : Aspect microscopique de levures de C. krusei
Figure 13 : Aspect macroscopique de levures de C. parapsilosis
Figure 14 : Aspect microscopique de levures de C. parapsilosis
Figure 15 : Aspect macroscopique de levures de C. tropicalis
Figure 16 : Aspect microscopique de levure de C. tropicalis
Figure 17 : Processus de développement d’une candidose profonde
Figure 18 : Atteinte cutanée due à un Candida
Figure 19 : Endophtalmie à Candida
Figure 20 : Endocardite à végétation mitrale
Figure 21 : Spondylodiscite : lésions érosives des plateaux vertébraux
Figure 22 : Levures et filaments à Gram positif
Figure 23 : Milieu CHROMagar avec C. albicans (colonies vertes), C. krusei (colonies
roses) et C. tropicalis (colonies bleues)
Figure 24 : Tubes de germination de C. albicans suite à un test de blastèse
Figure 25 : Chlamydosporulation de C. albicans sur milieu RAT
Figure 26 : Test d’agglutination avec agglutination mettant en évidence C. albicans ou C.
dubliniensis
20
Figure 27 : Galerie API 32 C
Figure 28 : Galerie API Candida permettant l’identification de Candida
Figure 29 : Identifications des espèces de Candida
Figure 30 : Cibles des antifongiques
Figure 31 : Antifongiques agissant sur la synthèse de l’ergostérol
Figure 32 : Structure chimique de l’amphotéricine B
Figure 33 : Structure chimique du kétoconazole
Figure 34 : Structure chimique du fluconazole
Figure 35 : Structure chimique de l’itraconazole
Figure 36 : Structure chimique du posaconazole
Figure 37 : Structure chimique du ravuconazole
Figure 38 : Structure chimique du voriconazole
Figure 39 : Structure chimique de l’isavuconazole
Figure 40 : Structure chimique de base des echinocandines
Figure 41 : Traitements des candidoses invasives après isolement d’une levure et avant
identification de l’espèce
Figure 42 : Traitements des candidoses invasives après isolement de la levure et
identification de l’espèce
Figure 43 : Détermination des CMI en milieu liquide
Figure 44 : Détermination de la CMI par bandelette E-test au fluconazole
Figure 45 : Répartition hommes/femmes dans les candidoses profondes au CHU de Rouen,
tous services confondus, entre 2004 et 2014
Figure 46 : Nombre d’épisodes de candidoses profondes survenus au CHU de Rouen, tous
services confondus, entre 2004 et 2014 (n=1754)
Figure 47 : Répartition des épisodes de candidoses profondes entre les services d’Hépato-
Gastroentérologie, de Réanimation Chirurgicale et de Réanimation Médicale, de 2004 à
2014, au CHU de Rouen (n=1112)
Figure 48 : Nombre d’isolats retrouvés au cours d’un candidose profonde au CHU de Rouen,
tous services confondus, entre 2004 et 2014 (n=1968)
Figure 49 : Répartition des différents isolats issus de candidoses profondes entre les services
d’Hépato-Gastroentérologie, de Réanimation Chirurgicale et de Réanimation Médicale entre
2004 et 2014 (n=1250)

21
Figure 50 : Distribution des espèces de Candida isolées au CHU de Rouen, tous services
confondus, de 2004 à 2014 (n=1968)
Figure 51 : Distribution des espèces de Candida retrouvées dans les prélèvements profonds
au CHU de Rouen, tous services confondus, en 2008 (n=186)
Figure 52 : Distribution des espèces de Candida retrouvées dans les prélèvements profonds
au CHU de Rouen, tous services confondus, en 2014 (n=168)
Figure 53 : Distribution des espèces de Candida retrouvées dans les prélèvements profonds
au CHU de Rouen, tous services confondus, en 2011 (n=238)
Figure 54 : Distribution des espèces de Candida retrouvées dans les prélèvements profonds
au CHU de Rouen, tous services confondus, en 2013 (n=235)
Figure 55 : Répartition des espèces de Candida retrouvées dans les prélèvements profonds
dans le service d’Hépato-Gastroentérologie du CHU de Rouen de 2004 à 2014 (n=637)
Figure 56 : Répartition des espèces de Candida retrouvées dans les prélèvements profonds
dans le service de Réanimation Chirurgicale du CHU de Rouen de 2004 à 2014 (n=424)
Figure 57 : Répartition des espèces de Candida retrouvées dans les prélèvements profonds
dans le service de Réanimation Médicale du CHU de Rouen de 2004 à 2014 (n=189)
Figure 58 : Répartition des espèces de Candida retrouvées dans les prélèvements profonds
dans le service d’Hépato-Gastroentérologie du CHU de Rouen en 2008 (n=57)
Figure 59 : Répartition des espèces de Candida retrouvées dans les prélèvements profonds
dans le service de Réanimation Chirurgicale du CHU de Rouen en 2008 (n=43)
Figure 60 : Répartition des espèces de Candida retrouvées dans les prélèvements profonds
dans le service de Réanimation Médicale du CHU de Rouen en 2008 (n=12)
Figure 61 : Répartition des espèces de Candida retrouvées dans les prélèvements profonds
dans le service d’Hépato-Gastroentérologie du CHU de Rouen en 2014 (n=61)
Figure 62 : Répartition des espèces de Candida retrouvées dans les prélèvements profonds
dans le service de Réanimation Chirurgicale du CHU de Rouen en 2014 (n=35)
Figure 63 : Répartition des espèces de Candida retrouvées dans les prélèvements profonds
dans le service de Réanimation Médicale du CHU de Rouen en 2014 (n=16)
Figure 64 : Répartition des CMI de la caspofungine pour C. albicans de 2006 à 2014, tous
services confondus, au CHU de Rouen (n=333)
Figure 65 : Répartition des CMI de la caspofungine pour C. glabrata de 2006 à 2014, tous
services confondus, au CHU de Rouen (n=94)

22
Figure 66 : Répartition des CMI de la caspofungine pour C. parapsilosis de 2006 à 2014, tous
services confondus, au CHU de Rouen (n=47)
Figure 67 : Répartition des CMI de la caspofungine pour C. tropicalis de 2006 à 2014, tous
services confondus, au CHU de Rouen (n=59)
Figure 68 : Répartition des CMI du voriconazole pour C. glabrata de 2006 à 2014, tous
services confondus, au CHU de Rouen (n=94)

Tableau 1 : Identification des levures

Tableau 2 : Médiane des CMI (µg/ml) du fluconazole, de l’itraconazole, du voriconazole, du
posaconazole, de l’amphotéricine B, de la 5-fluorocytosine et de la caspofungine vis-à-vis de
C. albicans
Tableau 3 : Médiane des CMI (µg/ml) du fluconazole, de l’itraconazole, du voriconazole, du
posaconazole, de l’amphotéricine B, de la 5-fluorocytosine et de la caspofungine vis-à-vis de
C. glabrata
Tableau 4 : Médiane des CMI (µg/ml) du fluconazole, de l’itraconazole, du voriconazole, du
posaconazole, de l’amphotéricine B, de la 5-fluorocytosine et de la caspofungine vis-à-vis de
C. parapsilosis
Tableau 5 : Médiane des CMI (µg/ml) du fluconazole, de l’itraconazole, du voriconazole, du
posaconazole, de l’amphotéricine B, de la 5-fluorocytosine et de la caspofungine vis-à-vis de
C. tropicalis
Tableau 6 : Médiane des CMI (µg/ml) du fluconazole, de l’itraconazole, du voriconazole, du
posaconazole, de l’amphotéricine B, de la 5-fluorocytosine et de la caspofungine en Hépato-
Gastroentérologie vis-à-vis de C. albicans
Tableau 7 : Médiane des CMI (µg/ml) du fluconazole, de l’itraconazole, du voriconazole, du
posaconazole, de l’amphotéricine B, de la 5-fluorocytosine et de la caspofungine en Hépato-
Gastroentérologie vis-à-vis de C. glabrata
Tableau 8 : Médiane des CMI (µg/ml) du fluconazole, de l’itraconazole, du voriconazole, du
posaconazole, de l’amphotéricine B, de la 5-fluorocytosine et de la caspofungine en Hépato-
Gastroentérologie vis-à-vis de C. parapsilosis

23
Tableau 9 : Médiane des CMI (µg/ml) du fluconazole, de l’itraconazole, du voriconazole, du
posaconazole, de l’amphotéricine B, de la 5-fluorocytosine et de la caspofungine en Hépato-
Gastroentérologie vis-à-vis de C. tropicalis
Tableau 10 : Médiane des CMI (µg/ml) du fluconazole, de l’itraconazole, du voriconazole,
du posaconazole, de l’amphotéricine B, de la 5-fluorocytosine et de la caspofungine en
Réanimation Chirurgicale vis-à-vis de C. albicans
Tableau 11 : Médiane des CMI (µg/ml) du fluconazole, de l’itraconazole, du voriconazole,
du posaconazole, de l’amphotéricine B, de la 5-fluorocytosine et de la caspofungine en
Réanimation Chirurgicale pour C. glabrata
Tableau 12 : Médiane des CMI (µg/ml) du fluconazole, de l’itraconazole, du voriconazole,
du posaconazole, de l’amphotéricine B, de la 5-fluorocytosine et de la caspofungine en
Réanimation Chirurgicale vis-à-vis de C. parapsilosis
Tableau 13 : Médiane des CMI (µg/ml) du fluconazole, de l’itraconazole, du voriconazole,
du posaconazole, de l’amphotéricine B, de la 5-fluorocytosine et de la caspofungine en
Réanimation Chirurgicale vis-à-vis de C. tropicalis
Tableau 14 : Médiane des CMI (µg/ml) du fluconazole, de l’itraconazole, du voriconazole,
du posaconazole, de l’amphotéricine B, de la 5-fluorocytosine et de la caspofungine en
Réanimation Médicale vis-à-vis de C. albicans
Tableau 15 : Médiane des CMI (µg/ml) du fluconazole, de l’itraconazole, du voriconazole,
du posaconazole, de l’amphotéricine B, de la 5-fluorocytosine et de la caspofungine en
Réanimation Médicale vis-à-vis de C. glabrata
Tableau 16 : Médiane des CMI (µg/ml) du fluconazole, de l’itraconazole, du voriconazole,
du posaconazole, de l’amphotéricine B, de la 5-fluorocytosine et de la caspofungine en
Réanimation Médicale vis-à-vis de C. parapsilosis
Tableau 17 : Médiane des CMI (µg/ml) du fluconazole, de l’itraconazole, du voriconazole,
du posaconazole, de l’amphotéricine B, de la 5-fluorocytosine et de la caspofungine en
Réanimation Médicale vis-à-vis de C. tropicalis
Tableau 18 : Fréquence (%) des résistances des isolats de Candida issus de prélèvements
profonds au CHU de Rouen, tous services confondus, en 2006
Tableau 19 : Fréquence (%) des résistances des isolats de Candida issus de prélèvements
profonds au CHU de Rouen, tous services confondus, en 2007

24
Tableau 20 : Fréquence (%) des résistances des isolats de Candida issus de prélèvements
profonds au CHU de Rouen, tous services confondus, en 2008
Tableau 21 : Fréquence (%) des résistances des isolats de Candida issus de prélèvements
profonds au CHU de Rouen, tous services confondus, en 2012
Tableau 22 : Fréquence (%) des résistances des isolats de Candida issus de prélèvements
profonds au CHU de Rouen, tous services confondus, en 2013
Tableau 23 : Fréquence (%) des résistances des isolats de Candida issus de prélèvements
profonds au CHU de Rouen, tous services confondus, en 2014
Tableau 24 : Taux (%) de résistance de C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis et C.
tropicalis à la caspofungine et de C. glabrata au voriconazole au CHU de Rouen, tous
services confondus, en 2006
Tableau 25 : Taux (%) de résistance de C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis et C.
tropicalis à la caspofungine et de C. glabrata au voriconazole au CHU de Rouen, tous
services confondus, en 2007
Tableau 26 : Taux (%) de résistance de C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis et C.
tropicalis à la caspofungine et de C. glabrata au voriconazole au CHU de Rouen, tous
services confondus, en 2008
Tableau 27 : Taux (%) de résistance de C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis et C.
tropicalis à la caspofungine et de C. glabrata au voriconazole au CHU de Rouen, tous
services confondus, en 2009
Tableau 28 : Taux (%) de résistance de C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis et C.
tropicalis à la caspofungine et de C. glabrata au voriconazole en 2010
Tableau 29 : Taux (%) de résistance de C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis et C.
tropicalis à la caspofungine et de C. glabrata au voriconazole au CHU de Rouen, tous
services confondus, en 2011
Tableau 30 : Taux (%) de résistance de C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis et C.
tropicalis à la caspofungine et de C. glabrata au voriconazole au CHU de Rouen, tous
services confondus, en 2012
Tableau 31 : Taux (%) de résistance de C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis et C.
tropicalis à la caspofungine et de C. glabrata au voriconazole au CHU de Rouen, tous
services confondus, en 2013

25
Tableau 32 : Taux (%) de résistance de C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis et C.
tropicalis à la caspofungine et de C. glabrata au voriconazole au CHU de Rouen, tous
services confondus, en 2014

26
LEXIQUE

Absorbotrophe : se dit d’un champignon qui se nourrit par absorption, absorbant les
nutriments à travers la paroi externe.
Absorption : ensemble des mécanismes de transport par lesquels une substance pénètre dans
la cellule.
Acide aminé : acide organique dont la molécule porte aussi une fonction amine.
Acide désoxyribonucléique : molécule présente dans toutes les cellules vivantes et
renfermant l’ensemble des informations nécessaires au développement et au fonctionnement
d’un organisme ; molécule présente dans chaque cellule (noyau et mitochondries), où il
contient la presque totalité de l’information génétique de l’individu.
Acide périodique de Schiff : réaction histochimique utilisée pour mettre en évidence in situ
la présence de certaines substances glucidiques dans les cellules ou les tissus.
Acide ribonucléique : acide nucléique fait d’une chaîne de nucléotides dans laquelle le sucre
est le ribose et les bases l’adénine, la cytosine, la guanine et l’uracile.
Actinomycète : bactérie formant des filaments ramifiés, à Gram positif, aérobie ou
anaérobie.
Aérobie : se dit d’un organisme qui a besoin d’oxygène pour sa croissance ; se dit d’un
milieu où la pression partielle de l’oxygène est voisine de celle de l’air ; se dit d’un processus
se déroulant en présence d’oxygène.
Agar : ensemble de polyosides hétérogènes extraits d’algues, ayant la propriété de former un
gel en solution concentrée à basse température.
Amplification : méthode qui a pour but d’augmenter le nombre de copies d’un segment cible
d’acides nucléiques de manière à permettre sa détection.
Anamorphe : forme asexuée ou imparfaite d’un champignon.
Antibiothérapie : utilisation thérapeutique des antibiotiques.
Anticorps monoclonal : catégorie d’anticorps qui ont la particularité d’avoir une structure et
une fonction identique et qui sont produits par un clone de cellules lymphoïdes provenant
toutes d’une seule cellule initiale et donc toutes identiques entre elles sur le plan génétique.
Antigène : agent qui, introduit dans un organisme par des voies autres que digestive,
provoque la formation d’anticorps réagissant spécifiquement avec lui.

27
Asexué : sans sexe.
Balanite : inflammation, aiguë ou chronique, de la muqueuse du gland, souvent associée à
une inflammation du prépuce.
Bile : suc digestif secrété par les hépatocytes, liquide jaune doré, noircissant à l’air, visqueux,
très amer.
Blastoconidie : spore fongique asexuée résultant du bourgeonnement de la cellule mère.
Bourgeonnement : mode de reproduction asexuée, habituel chez les levures, dont la cellule
mère émet une boursouflure qui grossit et se détache en laissant une cicatrice sur la cellule
mère ou qui y reste attachée.
Candidémie : présence dans le sang de champignons levuriformes du genre Candida.
Candidose oesophagienne : infection opportuniste la plus fréquente chez les malades
atteints du syndrome d’immunodéficience acquise.
Candidose oropharyngée : candidose caractérisée par la présence au niveau de la bouche et
du pharynx de pseudomembranes blanches adhérentes à une muqueuse inflammatoire et
parfois ulcérée.
Caractères phénotypiques : élément de description du phénotype d’un être vivant, plus ou
moins arbitrairement délimité par l’observateur.
Caryotype : aspect morphologique des chromosomes d’un individu établi par une analyse
cytogénétique de leur forme et de leur nombre.
Cation : atome ou groupement d’atomes chargé positivement.
Chitine : forme le squelette cutané des Arthropodes (animal invertébré).
Chlamydospores : grosses spores de C. albicans, à paroi épaisse, situées à l’extrémité des
rameaux pseudomycéliens et qui constituent une forme de résistance.
Clairance : volume de plasma totalement épuré par minute d’une substance déterminée.
Commensal : organisme vivant au contact ou à l’intérieur d’un hôte, sans provoquer chez
celui-ci d’effet nuisible ou utile.
Corticothérapie : traitement utilisant les dérivés de la cortisone.
Créatinémie : présence ou teneur de créatine dans le sang, exclusivement présente dans les
hématies.
Cytochrome : chromoprotéine héminique cellulaire, jouant le rôle de transporteur
d’électrons dans des complexes multienzymatiques d’oxydoréduction.
Cytoplasme : contenu cellulaire, séparé du milieu extérieur par la membrane cytoplasmique
externe et du noyau par la membrane nucléaire.
28
Dermatophyte : champignon parasitant les zones kératinisées et les phanères, produisant des
lésions cutanées superficielles.
Dimorphique : se dit d’un champignon (micromycète) dont la forme parasitaire diffère de la
forme saprophyte.
Ecouvillon : tampon compact de coton ou d’alginate stérile fixé à l’extrémité d’une tige de
bois, de matière plastique ou de métal, destiné à prélever la microflore d’un endroit donné en
vue d’une analyse microbiologique.
Electrophorèse : déplacement orienté de molécules ou de particules chargées
électriquement, placées en solution dans un champ électrique.
Embolie : se définit par la migration et arrêt dans le système vasculaire veineux ou artériel,
d’un fragment solide ou gazeux (embole) constituant un obstacle temporaire ou permanent à
la circulation veineuse.
Endocardite : maladie d’origine inflammatoire ou infectieuse de l’endocarde frappant avec
prédilection les valves du cœur.
Endophtalmie : inflammation majeure du globe oculaire intéressant surtout les couches
profondes (rétine et choroïde) ainsi que le vitré, mais respectant la tunique sclérale.
Enzyme : substance de nature protéinique, généralement macromoléculaire, douée d’une
activité catalytique vis-à-vis de molécules, appelées substrats.
Ergostérol : stérol végétal isolé principalement des champignons et de l’ergot de seigle.
Ester : composé formé par la condensation d’un acide et d’un alcool avec élimination d’une
molécule d’eau.
Eucaryote : organisme dont les chromosomes sont séparés du cytoplasme par une membrane
nucléaire.
Folliculite candidosique : inflammation et infection du follicule pileux (cuir chevelu et
autres zones pileuses).
Fongémie : septicémie d’origine fongique
Fongicide : qui inhibe la prolifération des champignons (micromycètes) en les détruisant.
Fongistatique : qui inhibe la prolifération des champignons (micromycètes) sans les détruire.
Glucane : molécule formée par le groupement de plusieurs molécules de glucose par des
liaisons osidiques.
Glucide : composé organique contenant un ou plusieurs oses ou dérivés d’oses.
Glucose, galactose, maltose, saccharose, lactose, raffinose : sucre simple et sucres
isomères et dérivés du glucose.
29
Glycolipide : lipide dont la structure comporte des glucides.
Glycoprotéine : protéine dont la structure comporte un ou plusieurs enchaînements
glucidiques.
Glycosphingolipide : lipide contenant de la sphingosine ou une base apparentée telle que la
sphinganine et comportant un ou plusieurs oses.
Glycosylation : fixation d’un radical osidique ou glycanique sur une molécule.
Glycosylphosphatidylinositol : composé glycolipidique présent dans les membranes
cellulaires.
Gram : technique de coloration différentielle.
Hémoculture : prélèvement de sang que l’on ensemence dans des milieux de culture
convenables en vue de déceler la présence de microorganismes pathogènes dans la
circulation.
Hépatomégalie : augmentation du volume du foie.
Hétérotrophe : se dit d’un champignon qui utilise pour se nourrir les matières organiques
constituant ou ayant constituées d’autres organismes.
Hexosaminidase : enzyme catalysant l’hydrolyse d’une liaison osidique dans laquelle est
engagée la fonction réductrice d’une hexosamine (galactosamine, glucosamine…).
Homopolymère : polymère dont les chaînes ne renferment qu’une seule espèce de motif
monomère.
Hormones stéroïdiennes : chacune des hormones ayant une structure dérivée des stérols.
Hyperleucocytose : nombre augmenté des leucocytes, dépassant 10 000 par µL de sang.
Hyphe : filament mycélien.
Immunodéprimé : se dit d’un sujet en état de dépression immunitaire acquise ou
congénitale.
Immunité à médiation cellulaire : immunité spécifique, acquise ou passive, reposant sur
l’intervention de lymphocytes T sensibilisés, transmissible par ces lymphocytes, intervenant
dans les phénomènes d’hypersensibilité retardée, dans la résistance à de nombreuses
infections fongiques, bactériennes et virales ainsi que dans les réaction aux cancers, dans le
rejet des greffes, dans les auto-immunités et dans certains formes d’allergies.
Immunité à médiation humorale : immunité spécifique, acquise ou passive, dépendant de
l’intervention d’anticorps produits par les lymphocytes B et les plasmocytes, transmissible
par le sérum et intervenant dans les hypersensibilité de type I, II et III.

30
Immunochromatographie : technique associant la chromatographie et l’utilisation
d’anticorps monoclonaux pour former un complexe antigène-anticorps avec ceux présents sur
les microsphères qui migrera sur la plaque de chromatographie.
Immunoenzymatique : technique de dosage de protéines utilisant la fixation par affinité
spécifique d’anticorps sur lesquels ont été attachées des molécules d’enzymes susceptibles
d’être révélées quantitativement par une réaction colorée.
Immunofluorescence : technique de laboratoire employée pour déterminer la présence et la
localisation d’un antigène dans une préparation microscopique (coupe de tissu, frottis
cellulaire…) ou d’un anticorps dans un sérum pathologique, à l’aide d’anticorps marqués
avec un composé fluorescent puis examiné au microscope en lumière ultraviolette.
Immunohistochimie : méthode de détection d’antigènes tissulaires sur les tissus ou sur
frottis cellulaires (immunocytochimie) à l’aide d’anticorps couplés à un fluorochrome ou à
une enzyme.
Immunosérum : sérum sanguin d’un animal ou d’un humain sain, qui contient des anticorps
développés contre une substance qui a été inoculée à faible dose.
Imprégnation argentique de Gomori-Grocott : application à la détection des champignons
de la méthode de Gomori à l’argent méthénamine.
Incidence : en épidémiologie, nombre de cas nouveaux d’une maladie, de personnes atteintes
ou de tout autre événement recensé, survenant dans une population, une région pendant un
temps donné.
Inducteur enzymatique : ce sont des substances qui augmentent l’activité de très nombreux
systèmes enzymatiques de l’organisme, dont le cytochrome P450.
Infection nosocomiale : infection contractée par un malade à l’occasion de soins reçus dans
un établissement hospitalier ou en dehors de celui-ci.
Inhibiteur enzymatique : ce sont des substances qui diminuent l’activité de très nombreux
systèmes enzymatiques de l’organisme, dont le cytochrome P450.
Inoculum : matériel contenant des microorganismes viables avec lequel on ensemence un
milieu de culture, un organisme vivant, un milieu inerte ; introduction d’un nombre défini de
bactéries ou de virus dans un milieu de culture vivant ou inerte.
Intertrigo candidosique : dermatose inflammatoire des plis causés par des levures du genre
Candida.
Laminine : glycoprotéine présente dans les lames basales des matrices extracellulaires,
constituée d’au mois 3 sous unités liées par des pont disulfures.
31
Leucopénie : diminution du nombre de leucocytes en valeur absolue.
Levure : champignon unicellulaire se reproduisant par bourgeonnement.
Lipide : substance non hydrosoluble dans la constitution de laquelle entre un acide gras sous
forme d’ester ou d’amide.
Liquide céphalo-rachidien : liquide qui remplit l’espace arachnoïdien, les ventricules
cérébraux et le canal central de la moelle spinale.
Liquide de lavage broncho-alvéolaire : liquide obtenu après lavage d’un territoire
alvéolaire à l’aide de sérum physiologique puis recueil de ce liquide entre chaque lavage et
analyse.
Macrolides : antibiotiques bactériostatiques inhibant la biosynthèse des protéines.
May-Grünwald-Giemsa : coloration cellulaire par un mélange d’éosine, de bleu de
méthylène et d’alcool méthylique et un mélange d’éosine, d’azur méthylique et de glycérine.
Membrane nucléaire : membrane séparant le noyau du contenu cellulaire, du cytoplasme et
du milieu extérieur.
Méningite : atteinte inflammatoire des méninges.
Milieu chromogène ou fluorogène : milieu contenant des substrats non colorés incorporés
dans le milieu gélosé et absorbés par une espèce de champignon produisant une substance
colorée (métabolite) caractéristique de cette espèce.
Milieu Sabouraud : milieu gélosé (glucose, peptone et agar) classique en mycologie, auquel
on ajoute des antibiotiques ou antifongiques pour inhiber la croissance de l’espèce à tester.
Mitochondrie : organite intracytoplasmique responsable du métabolisme énergétique de la
cellule.
Monomère : molécule de masse relativement basse susceptible de s’associer ou se condenser
avec d’autres molécules identiques pour former des polymères ou des polycondensés.
Mucolytique : médicament capable de fluidifier les sécrétions bronchiques visqueuses par
action directe sur les mucopolysaccharides du mucus, facilitant ainsi leur expectoration.
Muguet buccal : manifestation la plus commune des candidoses oropharyngées avec, sur une
muqueuse érythémateuse, de petites plaques blanchâtres d’aspect « lait caillé » plus ou moins
adhérentes.
Myalgie : douleur musculaire.
Mycélium : ensemble des hyphes constituant le thalle d’un champignon.
Mycète : champignon.
Nécrose : mortification de cellules ou de tissus privés de leurs apports nutritionnels et vitaux.
32
Néphrotoxicité : effet néfaste sur le parenchyme rénal de nombreux agents tels que les
métaux lourds, dont le mercure et certains médicaments.
Nodule : grosseur anormale de forme généralement arrondie, qui se développe à la surface
d’un tissu ou d’un organe.
Nosologie : étude de la définition, de la classification et des caractères distinctifs des
maladies.
Nucléole : organite cellulaire des Eucaryotes contenant l’organisateur nucléolaire, les ARN
précurseurs des ARN ribosomiques, et des protéines.
Obnubilation : trouble déficitaire de la vigilance dominé par un engourdissement psychique,
une orientation temporospatiale défectueuse et une perception de la réalité à travers un nuage
ou un écran.
Onyxis : terme désignant l’atteinte chronique d’un ongle résultant d’une inflammation du
derme sous-unguéale.
Pétéchie : tâche cutanée purpurique punctiforme ne s’effaçant pas à la vitropression,
correspondant à une extravasation intradermique localisée d’hématies.
Phagocytose : phénomène par lequel certaines cellules, polynucléaires et macrophages
essentiellement, ont le pouvoir de capturer et détruire les particules étrangères en plusieurs
étapes.
Phlébite : atteinte infectieuse ou inflammatoire de la paroi d’une veine.
Phospholipide : lipide contenant une molécule d’acide phosphorique liée par une liaison
ester.
Photophobie : grande sensibilité à la lumière donnant une impression subjective pénible et
même douloureuse.
Pigment chlorophyllien : principal pigment assimilateur des végétaux photosynthétiques.
Plasmalemme : membrane limitante externe d’une cellule animale.
Pluricellulaire : se dit des espèces vivantes qui, pendant la plus grande partie de leur cycle
reproductif, sont formées de plusieurs cellules constituant des tissus différenciés et des
organes distincts.
Pneumonie : inflammation aiguë du parenchyme pulmonaire d’origine infectieuse se
manifestant sous la forme de foyers multiples ou d’un foyer unique.
Pneumopathie : inflammation, d’origine infectieuse ou non, atteignant le parenchyme
pulmonaire dans la partie distale des voies aériennes comprenant les bronchioles respiratoires
et les alvéoles.
33
Pôle hydrophile : pôle qui a une affinité pour l’eau.
Pôle hydrophobe : pôle qui n’a aucune affinité pour l’eau.
Polymerase Chain Reaction : technique d’amplification génique en chaîne par une
polymérase ; méthode de multiplication in vitro des acides nucléiques ou de leurs fragments,
faisant intervenir des cycles successifs d’appariements d’oligonucléotides spécifiques et
d’élongation à l’aide d’une ADN-polymérase.
Polymère : se dit d’un corps dont la formule chimique est un multiple entier de celle d’un
autre appelé monomère.
Polymérisation : opération consistant en la formation de polymères à partir de monomères.
Polysaccharide : macromolécule glucidique de masse moléculaire élevée, exclusivement
constituée par des oses ou par des dérivés d’oses.
Potentiel hydrogène : unité exprimant l’acidité d’une solution aqueuse qui se mesure par le
potentiel électrique en ions hydrogène.
Protéine : macromolécule polypeptidique.
Protiste : membre du règne des Protista qui regroupe les organismes unicellulaires : algues,
champignons et protozoaires (protistes eucaryotes) et bactéries (protistes procaryotes).
Prurit : sensation subjective localisée au tégument, presque toujours définie par la réaction
motrice qu’elle déclenche chez le sujet, c’est-à-dire le grattage.
Pseudomycélium : ensemble de levures très allongées, restant attachées les unes aux autres,
et qui a donc l’allure d’un filament.
Purpura : tâche hémorragique de couleur rouge et ne s’effaçant pas à la vitropression due à
la présence dans le derme de sang extravasé.
Pustule : lésion dermatologique élémentaire désignant une petite cavité remplie de pus.
Pyélonephrite : inflammation des structures intrarénales, portant à la fois sur le parenchyme
et la voie excrétrice.
Rash : éruption cutanée de courte durée.
Saprophyte : organisme vivant dans la nature, et normalement dépourvu de pouvoir
pathogène.
Scotome : lacune, ou îlot de non perception, fixe du champ visuel.
Sensibilité : en statistique, fréquence de l’existence d’un signe chez les patients atteints d’une
affection déterminée, c’est-à-dire la probabilité de la présence du signe permettant de
reconnaître l’existence d’une maladie lors de la découverte du signe.
Septa : cloison séparant deux cavités.
34
Septation : développement d’une cloison à l’intérieur d’une cellule en division aboutissant à
la formation de deux cellules filles.
Séquence nucléotidique : en biologie, suite orientée des constituants d’une macromolécule,
ici suite d’ester phosphorique d’un nucléoside qui est constitutif des chaînes d’ADN et
d’ARN.
Sérum : liquide clair, légèrement jaune-verdâtre, se séparant du caillot après coagulation du
sang, se distinguant du plasma par le fait qu’il ne contient plus les facteurs, consommés par la
coagulation, en particulier le fibrinogène.
Sidéen : se dit d’un patient infecté par le VIH au stade du SIDA.
Spécificité : indice informationnel apporté par l’absence d’un signe chez les sujets qui ne
sont pas malades, c’est-à-dire la probabilité de l’absence d’un signe si la maladie n’existe
pas.
Splénomégalie : augmentation du volume de la rate, appréciable par la palpation quand elle
devient volumineuse.
Spondylodiscite : atteinte inflammatoire d’un disque intervertébral et des plateaux
vertébraux adjacents.
Spore : élément de dissémination susceptible de se développer soit de façon asexuée, soit de
façon sexuée.
Squelette microfibrillaire : petite fibre mesurant de 20 à 40 nm faisant parti de la fibre de
collagène qui est une glycoprotéine du tissu conjonctif.
Stérol : alcool tétracyclique faisant partie des dérivés polyisopréniques, dont le noyau est dit
« stérane ».
Taxonomie : terme largement utilisé pour désigner l’ensemble des règles de la classification
des êtres vivants.
Thalle : ensemble de l’appareil végétatif et reproducteur d’un champignon.
Thrombopénie : diminution du nombre de plaquettes au-dessous de 150 000 par mm3 de
sang circulant.
Triacylglycérol : ester du glycérol et de 3 restes d’acides gras.
Tube germinatif : structure courte et tubulaire, issue d’une conidie ou d’une spore et qui
correspond à la formation initiale d’un hyphe.
Ulcération : perte de substance localisée, plus ou moins ancienne, en rapport avec un foyer
inflammatoire sous-jacent, d’origine infectieuse, toxique ou vasculaire.

35
Unicellulaire : se dit des animaux ou des végétaux constitués durant tout, ou presque tout
leur cycle reproductif par une seule cellule.
Urétrite : inflammation de l’urètre.
Vaccinostyle : plume métallique pointue à bords tranchants.
Vacuole : cavité dans le cytoplasme.
Vaginite : inflammation de la muqueuse vaginale.
Valve native : se dit d’une valve naturelle.
Végétation cardiaque : excroissance pathologique, plus ou moins importante, localisée au
niveau du cœur, très souvent au cours d’endocardites infectieuses.
Voie parentérale : mode d’introduction de composés dans l’organisme par voie d’entrée
vasculaire.

36
LISTE DES ABREVIATIONS

°C : degré Celsius
5-FC : 5-fluorocytosine
5-FU : 5-fluorouracile
α : alpha
β : béta
δ : delta
µm : micromètre
ADN : acide désoxyribonucléique
ARN : acide ribonucléique
C. albicans : Candida albicans
CHU : centre hospitalier universitaire
CMI : concentration minimale inhibitrice
GPI : glycosylphosphatidylinositol
h : heure
LBA : liquide de lavage broncho-alvéolaire
LCR : liquide céphalo-rachidien
MGG : May-Grünwald-Giemsa
min : minute
mL : millilitre
nm : nanomètre
PCB : pomme de terre, carotte, bile
pH : potentiel hydrogène
RAT : riz, agar et tween
SIDA : syndrome de l’immunodéficience acquise
UFC/mL : unité formant des colonies par millilitre
VIH : virus de l’immunodéficience humaine

37
INTRODUCTION

Les espèces du genre Candida sont des levures asexuées classées dans le groupe des
Fungi imperfectii, parmi lesquelles la plupart sont dimorphiques, formant des cellules
arrondies ou ovales avec un bourgeonnement typique, les blastoconidies, ou fabriquant des
pseudohyphes [1].
Ce genre comprend plus de 200 espèces, mais seule une dizaine sont impliquées dans
un processus pathologique chez l'Homme [2]. On retrouve principalement C. albicans, C.
glabrata, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. kefyr et C. krusei et dans une moindre mesure C.
lusitaniae, C. pulcherrima et C. dubliniensis [3]. Plus rarement, sont isolées des espèces
comme C. inconspicua, C. metapsilosis, C. norvegensis, C. pelliculosa, C. sake et C.
sphaerica.
Les candidoses, infections fongiques dues au genre Candida, peuvent être invasives
ou superficielles. Elles entraînent des atteintes cutanées et des muqueuses, voire viscérales
profondes, pouvant avoir une lourde morbi-mortalité chez les patients immunodéprimés mais
aussi chez ceux présentant des facteurs de risques tels qu’un âge avancé, une thérapeutique
agressive, une chimiothérapie intensive… [3].
L'arsenal thérapeutique comprend des polyènes (amphotéricine B et nystatine), une
pyrimidine (5-fluorocytosine), des dérivés azolés (kétoconazole, fluconazole, itraconazole,
voriconazole, posaconazole et plus récemment l’isavuconazole) et des échinocandines
(caspofungine, nidulafungine et micafungine) [4]. Cependant, certaines espèces développent
des mécanismes de résistance au traitement antifongique. La diversité des espèces de
Candida impliquées, de la multiplication des conditions cliniques et notamment des facteurs
d'immunodépression, stimule la recherche et le développement de nouvelles molécules
antifongiques.

1. Voss A., Verweij P. Epidémiologie. Tendances actuelles des infections systémiques à Candida. In : Les
candidoses systémiques, JIDIF. Paris, Optimed Editions, 2001.
2. Barnett JA., Payne RW., Yarrow D. Yeasts – characteristics and identification. Cambridge University Press,
New York, 1991.
3. Chabasse D., Robert R., Marot A., Pihet M. Candida pathogènes. Paris, Lavoisier, Editions TEC et DOC,
2006.
4. Dannaoui E. Principaux antifongiques systémiques : mécanismes d’action et de résistances, spectres,
indications : DIU Stratégies thérapeutiques en maladies infectieuses. Paris, 31 mai 2007 : 2.
38
 Après avoir présenté les différentes espèces de Candida pathogènes pour l’Homme,
nous nous intéresserons, grâce à une étude rétrospective réalisée au Centre Hospitalier
Universitaire (CHU) de Rouen de 2004 à 2014, à l’épidémiologie et à la sensibilité aux
antifongiques des espèces isolées à partir de prélèvements issus sites profonds.

39
HISTORIQUE

Les infections à Candida existent probablement depuis très longtemps, puisque l'on
retrouve la trace d’écrits d’Hippocrate décrivant le muguet buccal au IVème siècle avant
Jésus-Christ [3].
Cependant il faut attendre le début du XIXème siècle pour voir apparaître la
mycologie médicale et plus précisément 1839 pour que Langenbeck décrive pour la première
fois le champignon responsable du muguet chez l'Homme. Quelques années plus tard, ce
champignon est nommé Oïdium albicans, puis Monilia albicans à cause de son rôle dans les
monilioses, puis Candida albicans en 1923 par Berkhout, pour différencier le pathogène
humain des champignons du genre Monilia [3].
De plus, ce n'est qu'en 1969 que Wittaker décompose le monde vivant en un système
à cinq règnes taxonomiques. On distingue le règne des Monomères (bactéries, mycobactéries,
actinomycètes, et algues bleues et vertes), de celui des Protistes (protozoaires, mycétozoaires,
algues brunes, rouges et vertes et oomycètes), des Fungi (levures, champignons à thalle
filamenteux), des Plantes et celui des Animaux, alors qu'au XVIIIème siècle le monde n'était
divisé qu'en deux groupes, les Animaux et les Végétaux [3].
Le genre Candida regroupe des levures dont la plupart des caractères phénotypiques
sont retrouvés chez les Ascomycota, dans le règne des Fungi [5].

5. Raoult D. Le dictionnaire des maladies infectieuses : définitions, épidémiologie, répartition géographiques,

taxonomie. MASSON 1998.
40
 Règne des Fungi
Phylum des Ascomycètes
Classe des Saccharomycètes
Ordre des Saccharomycétales
Saccharomycétales mitosporiques
Genre Candida
Candida aaseri
.
.
.
Candida zylanoides
Figure 1 : Taxonomie du genre Candida [6]

6. Candida : classification. [Link] consulté le 20 février

2015.
41
I. CARACTERISTIQUES GENERALES

I.1. LES FUNGI

Les champignons, ou mycètes, sont des organismes eucaryotes, uni- ou

pluricellulaires, dépourvus de chlorophylle (les distinguant des végétaux), et hétérotrophes
vis-à-vis du carbone qu'ils doivent trouver dans leur environnement immédiat [3].
De plus, les mycètes sont absorbotrophes, se nourrissant par absorption et non par
phagocytose. Etant dépourvus de pigments chlorophylliens, les champignons ne peuvent pas
créer de carbone minéral dans leurs cellules, c’est pourquoi ils dépendent d'un organisme
vivant déjà formé [3].
Leur reproduction est asexuée mais peut être sexuée par l'intermédiaire de spores.
Leur paroi est constituée de chitine (comme les insectes), les protégeant des contraintes du
milieu extérieur et la partie végétative est appelée mycélium. Les mycètes, étant des
eucaryotes, possèdent un noyau avec une membrane nucléaire, des nucléoles et un
plasmalemme constitué de glycoprotéines, phospholipides et d'ergostérol (cholestérol des
végétaux). C'est cette particularité qui sera la cible principale des antifongiques [3].
A partir d’une spore, lorsque les conditions sont idéales (température, humidité), il se
produit une germination donnant naissance le plus souvent à un petit filament blanchâtre,
appelé hyphe. Celui-ci grandit, se scinde et se transforme en réseau nommé mycélium [7].
La pathogénicité d'un champignon peut être due à la toxicité produite par le
mycélium, à l'origine d'intoxication alimentaire, ou bien peut être due à son parasitisme chez
l'homme ou l'animal [8].
Les levures, elles, ont des mycéliums unicellulaires, ne possédant qu'un noyau et se
reproduisant de façon asexuée par bourgeonnement ou de manière sexuées par formation de
spores. Chaque bourgeon se séparant va former de nouvelles levures [9].

7. Baudry C., Brézellec H. Microbiologie-immunologie. Rueil-Malmaison, Editions Porphyre, 2006 : 34.

8. Chabasse D., Guiguen Cl., Contet - Audonneau N. Mycologie médicale. Elsevier/Masson, Août 1999 : 2.
9. Cavalla M. Les champignons microscopiques. [Link]/enseigne/biotech/traam/[Link],
consulté le 20 février 2015.
42
 I.2. ORGANISATION CELLULAIRE

I.2.1. LA CELLULE DE LEVURE

Les levures sont des organismes eucaryotes possédant un noyau, une membrane
nucléaire entourant le noyau, un cytoplasme contenant plusieurs organites (vacuole,
mitochondries...) et une paroi entourant la cellule principalement composée de chitine, de
mannoprotéines et de béta-(β)-glucanes [10].

Figure 2 : Organisation cellulaire d'une cellule de levure [11]

10. Larcher C. Les levures. [Link] consulté le 22 juillet 2015.

11. Les exoplanètes, sommes nous seuls dans l’univers ? [Link]
terre/[Link], consulté le 22 juillet 2015.
43
 I.2.2. LA PAROI CELLULAIRE

La paroi cellulaire est indispensable à la survie des levures du genre Candida car elle
assure leur forme, leur stabilité mécanique, et permet donc de conserver l'intégrité cellulaire.
Celle-ci doit être d'une grande plasticité pour pouvoir s'étendre lors des multiplications, et
réagir aux diverses agressions extérieures, physiques et chimiques, voire au stress. Elle joue
aussi un rôle important lors de l'interaction avec les cellules de l'hôte [12].
Elle est composée de polysaccharides à hauteur de 80 à 90 %, principalement de
mannoprotéines (polymères de mannoses liés à des protéines par des liaisons covalentes), de
β-glucanes (polymères de glucoses) et de chitine (polymères de N-acétyl-glucosamines).
Cela représente 15 à 30 % du poids sec de la levure [12].
Ainsi on peut décomposer sa composition comme telle : [12] [13]

- 55 % de glucanes ;
- 35 % de mannoprotéines ;
- 1 à 7 % de lipides ;
- 1 à 3 % de chitine.

Cependant la composition de la paroi varie selon le cycle de développement, il y aura

alors plus de chitine et de β-glucanes sous la forme levure, afin d'être encore plus résistante.
La paroi de Candida comprend plusieurs couches qui varient selon le cycle cellulaire,
plus particulièrement selon le stade morphologique, l’espèce et le milieu de culture. Ces
modifications sont le reflet des variations de certains constituants vus précédemment [12].
La paroi peut se décomposer en général en 3 couches : [12]

- la couche externe qui est la couche se trouvant directement en contact avec les
cellules de l'hôte, contenant majoritairement des protéines et des glycoprotéines mais
également des fimbriae, qui sont des réseaux denses fibrilleux à projection radiale, jouant un

12. Ruiz-Herrera J., Elorza M. V., Valentin E., Sentandreu R. Molecular organization of the cell wall of
Candida albicans and its relation to pathogenicity. FEMS Yeast Res. 2006 ; 6:14-29.
13. Chauhan N., Li D., Singh P., Calderone R., Krippa M. The cell wall of Candida spp. in Candida and
Candidiasis. ASM Press Washington DC 2002 ; 159.
44
rôle majeur dans l'adhérence des levures aux cellules épithéliales de l'hôte, plus précisément
aux glycosphingolipides [12] ;
- la zone centrale qui est riche en β-(1,3) et β-(1,6)-glucanes, liés par des liaisons
covalentes à la chitine [12] ;
- la région interne qui est riche en mannoprotéines et contenant des invaginations
membranaires permettant l'ancrage à la paroi [12].

Figure 3 : Structure de la paroi de levures du genre Candida [14]

14. Grubb E. W. Sarah, Murdoch Craig, Sudbery E. Peter, Saville P. Stephen, Lopez-Ribot L. Jose, Thornhill H.
Martin. Candida albicans-Endothelial Cell Interactions : a Key Step in the Pathogenesis of Systemic
Candidiasis. [Link] consulté le 23 juillet 2015.
45
 I.2.3. COMPOSITION BIOCHIMIQUE DE LA
PAROI DE CANDIDA

Dans la paroi, on retrouve les polysaccharides comprenant les β-glucanes, les

mannanes, la chitine, les glycosylphosphatidylinositol (GPI) et les protéines pariétales.
Les β-glucanes sont les constituants majeurs de la paroi avec 47 à 60 % du poids sec
de la paroi. Ce sont des homopolymères hautement ramifiés de glucopyrannosides à liaisons
β-(1,3) et β-(1,6). Il s'agit donc de polysaccharides entièrement constitués de D-glucose liés
par des liaisons β. On distingue les liaisons suivantes, β-(1,3)-D-glucanes, β-(1,6)-D-
glucanes ainsi que ces liaisons associées à la chitine. Lorsqu'ils sont associés à la chitine, leur
principal rôle est de participer à la formation du squelette microfibrillaire pariétal [3].
Les mannanes représentent 15,2 à 22,9 % du poids sec de la paroi cellulaire, c'est-à-
dire 40 % des polysaccharides pariétaux [13]. Ce sont des polymères de mannoses liés en
alpha (α)-(1,6), α-(1,2), α-(1,3) et β-(1,2) et principalement situés à la surface cellulaire. Ils
sont toujours associés par des liaisons covalentes par N-glycosylation et O-glycosylation
avec des protéines formant les glycoprotéines ou avec des lipides formant des glycolipides.
La N-glycosylation forme des chaînes latérales de résidus mannoses dont la composition
(longueur, branchement, phosphorylation) détermine la spécificité antigénique et permet de
distinguer différents sérotypes de C. albicans. La O-glycosylation semble avoir un rôle
spécifique dans l'adhésion aux tissus [3].
La chitine ne représente que 0,6 à 9 % du poids sec de la paroi et est un
homopolymère linéaire de molécules de N-acétyl-D-glucosamine liées en β-(1,4) [13].
Malgré sa faible proportion dans le poids sec de la paroi, elle est essentielle pour relier entre
eux les glucanes et ainsi renforcer l’échafaudage microfibrillaire de la paroi. De plus, sa
concentration varie selon le stade du processus de bourgeonnement de septation afin de
renforcer la paroi au niveau des bourgeons cicatriciels et des septas nouvellement formés [3].
La paroi est aussi constituée d'acides sialiques (polymères d'acide N-acétyl-
neuraminiques) retrouvés principalement chez les organismes eucaryotes supérieurs. Ils se
situent en position terminale des complexes N-glycosylés et pourraient aussi constituer un
système d'échappement aux cellules du système immunitaire de l'hôte [12].

46
 Les protéines pariétales représentent 6 à 25 % du poids de la paroi [13]. Elles sont
souvent associées à des glucides formant des glycoconjugués, le plus souvent des
mannoprotéines. Elles sont liées aux β-(1,3)-glucanes par des liaisons covalentes, soit
directement soit par l'intermédiaire d'un β-(1,6)-glucanes et d'un GPI [15]. Les protéines à
ancres GPI regroupent différentes protéines aux fonctions importantes dont les adhésines (Als
et Hwp), impliquées dans l'adhérence et la filamentation et pHR1 et pHR2, impliquées dans
l'assemblage de la paroi et la filamentation pH dépendante [15] [16].

I.2.4. COMPOSITION LIPIDIQUE DE LA

MEMBRANE PLASMIQUE

La paroi de C. albicans ne contient que 1 à 7 % de lipides essentiellement concentrés

dans la membrane plasmique. La membrane plasmique est constituée d’une bicouche
lipidique formant une frontière entre la cellule et son environnement. Elle sert aussi
d’ancrage à de nombreuses protéines présentant des fonctions variées (enzymes,
transporteurs, récepteurs…). Elle présente des invaginations qui facilitent l’ancrage de la
couche interne de la paroi. Les lipides neutres représentent 21,5 % des lipides totaux, avec
comme principal composant le triacylglycérol (39,9 %), puis les stérols non estérifiés (28 %)
et les stérols estérifiés (8,1 %) [3]. Chez les champignons, l’ergostérol remplace le
cholestérol. C’est le stérol majoritaire de la membrane plasmique. Les stérols remplissent une
grande variété de fonctions comme le maintien de l’intégrité et de la fluidité membranaire
[17].

15. Albrecht A., Felk A., Pichova I., Neglik J., Schaller M., De Groot P., Maccallum D., Odds F., Schafer., Klis
F., Monod M., Hube B. Glycosylphosphatidylinositol-anchored Proteases of Candida albicans targets proteins
necessary for both cellular processes and host pathogen interactions. J Biol Chem 2006 ; 281 : 688-694.
16. Baldo A., Mathy A., Vermout S., Tabart J., Losson B., Mignon B. Les mécanismes d’adhérence des
champignons responsables des mycoses superficielles. Ann Méd Vét 2007 ; 151: 192-199.
17. Sanglard D., Ischer F., Parkinson T., Falconer D., Bille J. Candida albicans mutations in the ergosterol
biosynthetic pathway and resistance to several antifungal agents. Antimicrob Agents Chemother 2003 ; 47 :
2404-12.
47
Figure 4 : Biosynthèse de l'ergostérol chez C. albicans [3]

48
 I.2.5. ADHERENCE DES CANDIDA AUX
CELLULES DE L'HOTE

Dans un premier temps, tout microorganisme doit adhérer à des constituants de l'hôte
avant de faire partie de la flore commensale ou d’être un parasite. Cette étape est nécessaire
avant toute colonisation, ainsi que pour la survie de la levure [18]. Ce phénomène
d'adhérence est la première étape de pathogénicité lors de la dissémination. Les Candida ont
la capacité d'adhérer aux cellules et aux tissus de l'hôte mais aussi aux dispositifs médicaux
introduits dans l'organisme (cathéters, prothèses...). Ces interactions peuvent être spécifiques
ou non spécifiques : l'adhérence spécifique implique un système de reconnaissance de type
ligand-récepteur, tandis que l'adhérence non spécifique dépend de forces de nature
électrostatique de type Van Der Waals ou d'interactions hydrophobes [16].
Une adhésine, faisant partie d’une interaction spécifique, est un composant de la
surface cellulaire d'un microorganisme qui lui permet d'adhérer aux cellules de l'hôte en se
liant à des molécules présentes à leur surface. Les adhésines identifiées chez les champignons
pathogènes sont principalement des protéines et des mannoprotéines.
Certaines espèces de Candida privilégient des localisations. Par exemple, C. albicans
semble avoir une meilleure adhérence à l’épithélium de la cavité buccale que C. tropicalis.
Par ailleurs, C. albicans et C. glabrata ont une forte affinité pour l’épithélium vaginale [19].
On retrouve des adhésines spécifiques multiples et diverses qui sont impliquées dans
des interactions avec les levures. En effet, un certain nombre d’études semblent prouver que
le fait de supprimer une seule adhésine n’entraîne qu’une faible diminution de l’adhérence de
la cellule à la cellule hôte, montrant que pour adhérer, une cellule a besoin de plusieurs
adhésines [16]. Ainsi, on a pu définir l’existence de plusieurs types d’adhésines.
Il existe les adhésines de type lectine. Celles-ci sont présentes à la surface de la paroi
de la cellule fongique, se lient aux cellules épithéliales contenant de la N-acétyl-D-
glucosamine et du fucose qui sont des glycoprotéines. La présence de ces deux molécules est
donc indispensable à l’adhérence des cellules fongiques aux cellules de l’hôte [3] [16].

18. Calderone R.A. Candida and candidiasis ASM Press Washington 2002.
19. Cassone A., De Bernardis F., Santoni G. Anticandidal Immunity and Vaginitis : Novel Opportunities for
Immune Intervention. Inf Imm 2007 ; 75 : 4675-4686.
49
 On retrouve aussi les adhésines dites fibrillaires. Ce sont des appendices situés sur la
couche externe de C. albicans mesurant de 100 nanomètres (nm) à 300 nm de long et 5 nm
de large. Ces petits appendices jouent un rôle dans l’adhérence de C. albicans en se liant à un
récepteur lipidique, plus précisément au glycosphingolipide lactosylcéramide au niveau des
cellules épithéliales buccales [3] [16].
Il existe aussi des adhésines se liant au C3b et C3d. L’adhésine se liant au C3b est un
analogue d’intégrine en raison de son homologie avec le récepteur Complement Receptor
(CR) 3 présents à la surface des polynucléaires neutrophiles et des macrophages. Celle-ci
serait impliquée dans l’inhibition de la phagocytose de la cellule pathogène par compétition
avec le récepteur C3b. La seconde adhésine se liant au C3d est un analogue d’intégrine
apparenté au CR2 qui serait impliquée dans l’adhérence aux matières plastiques mais aussi
aux cellules de l’hôte [16].
La cellule fongique est aussi capable, par l’intermédiaire de 3 mannoprotéines, de
fixer le fibrinogène qui est un élément indispensable dans le processus des réactions
inflammatoires, de coagulation et de réparation des tissus. Ainsi, le fibrinogène se dispose
autour de la cellule fongique l’empêchant d’être détecté par le système immunitaire de l’hôte.
La fixation à la fibronectine trouvée à la surface de certaines cellules, aurait le même but. Ces
mêmes mannoprotéines sont aussi impliquées dans la liaison de C. albicans à la laminine [3].
C. albicans possède une famille de dix gènes codant des protéinases, plus précisément pour
des protéases aspartiques sécrétées nommées Sap. Sap1, Sap2 et Sap3 sont impliquées dans
le processus d’adhérence et d’invasion des muqueuses, de la peau mais aussi dans les
premières étapes de pénétration et d’induction de dommages tissulaires des membranes des
cellules hôtes afin de faciliter l’adhérence et l’invasion.
A côté des interactions spécifiques, on retrouve des interactions non spécifiques. Ce
type d’interaction nécessite des liaisons non covalentes ou faibles entre des cellules de C.
albicans dont la surface est hydrophobe pour former des biofilms.

50
 Figure 5 : Formation d’un biofilm par C. albicans [20]

Les biofilms sont définis comme une communauté de microorganismes qui se

développent à l’aide d’une surface. C. albicans est capable de former des biofilms sur des
surfaces telles que des implants médicaux (prothèses, cathéters). Ces biofilms permettent aux
levures pathogènes de résister aux antifongiques et sont une source de réinfection [18] [21]
[22].

20. Lermann U., Morschhauser J. Secreted apartic proteases are not required for invasion of reconstituted
human epithelia by Candida albicans. Microbiol 2008 ; 154 : 3281-3295.
21. Infectious Diseases Division Encompasses Research, Patient Care. [Link]
divisions/infectious-diseases, consulté le 27 juillet 2015.
22. Chabasse D., Guigen CI., Contet-Audonneau N. Mycologie médicale. Masson, Paris, 1999.
51
 I.3. LES CANDIDA

Les levures du genre Candida sont des micromycètes, c'est-à-dire des champignons
microscopiques. Elles sont caractérisées par un thalle unicellulaire composé de blastoconidies
et mesurent de 4 à 6 micromètres (µm) de long. Leur forme est ronde voire ovale, de couleur
blanche, opaque, Gram positif et non encapsulé avec une petite protubérance à une extrémité
[3].

Figure 6 : Aspect macroscopique de levures du genre Candida [23]

En général, les levures se multiplient entre 20 et 40°C et meurent à des températures

allant de 50 à 70°C. Cependant, elles se conservent à 0°C et croissent avec un potentiel
hydrogène (pH) entre 3 et 8. Le doublement de la population est d'environ 1 heure (h) 30
minutes (min) [3].
Les espèces du genre Candida se reproduisent en grande majorité selon un processus
asexué [3].

23. The University of Adelaide. Candida.

[Link] consulté le 26
février 2015.
52
 Au sein du genre Candida, on peut distinguer les espèces suivantes :

I.3.1. CANDIDA ALBICANS

I.3.1.1. CULTURE

Lors de la culture de ce Candida, on observe des colonies blanches, crémeuses, lisses

sur milieu Sabouraud. Certaines colonies sont plus rugueuses. Après quelques jours de
culture, on observe des filaments qui s'enfoncent dans la gélose [24].

Figure 7 : Aspect macroscopique de levures de C. albicans [25]

24. Datry A., Sehrine S. Association de Biologie Praticienne : mycologie. Paris, 2010,
[Link] consulté le 26 février 2015.
25. Association Française des Enseignants de Parasitologie et Mycologie. Candidoses.
[Link] consulté le 26 février 2015.
53
 Lors d'une observation au microscope, on aperçoit des colonies ovoïdes à
bourgeonnement multilatéral mesurant de (3-6) x (6-10) µm. Après 8 à 15 jours, on note une
présence de pseudofilamentations et de vraies filamentations [24].

Figure 8 : Aspect microscopique de levures de C. albicans [26]

I.3.1.2. HABITAT

C. albicans vit à l'état saprophyte dans le tube digestif de l'Homme, des autres
mammifères et des oiseaux. Sa découverte dans le milieu extérieur résulte d'une
contamination par l'Homme ou l'animal. Il est présent dès les premiers mois de la vie,
transmis par contact maternel [27].
Il devient pathogène sous l'influence de divers facteurs comme l'immunodépression
due à une chimiothérapie intensive par exemple, l'âge avancé. Sa dissémination est

26. Candida albicans. [Link] consulté le 21 août 2015.

27. Annales de Dermatologie et de Vénéréologie. Vol 132, N° SUP10, Elsevier/Masson, octobre 2005 : 44-48.
[Link] consulté le 26 février 2015.
54
généralement d'origine endogène et se fait à partir du tube digestif par contiguïté vers les
voies génitales, respiratoires, la peau ou par voie hématogène vers tous les organes. Il a un
tropisme particulier pour les reins et l'œil. La contamination peut également se faire par voie
sexuelle [27].

I.3.1.3. PATHOGENICITE

Les manifestations cliniques de C. albicans sont : [1]

- digestives : muguet fréquent chez les nourrissons et les vieillards, candidoses

oropharyngées et œsophagiennes chez les malades atteints du syndrome de
l’immunodéficience acquise (SIDA), candidoses gastro-intestinales ou coliques plus rares ;
- génitales : vaginites particulièrement fréquentes chez la femme enceinte ou sous
contraception orale, urétrites ou balanites chez l'homme ;
- cutanées et unguéales : intertrigo interdigito-palmaire, intertrigo interfessier chez le
nourrisson, folliculite chez les héroïnomanes, onyxis généralement accompagnés d'un
périonyxis (ongles de la main) ;
- muco-cutanées chroniques : dans le cas d'un déficit de l'immunité cellulaire ;
- viscérales et septicémiques.

Des complications redoutables (comme des endocardites suite à des septicémies) sont
fréquemment rencontrées chez les sujets à risque (immunodéprimés, transplantés, opérés du
tube digestif ou du cœur). C. albicans est responsable d'un grand nombre de septicémies. Il
peut diffuser à tous les viscères par voie hématogène ou par contiguïté. On décrit des
candidoses oculaires, pulmonaires, ostéo-articulaires, urinaires, hépatiques, neuro-méningées,
cardiaques (endocardites)... [28].

28. Association Française des Enseignants de Parasitologie et Mycologie, 2014.

[Link] consulté le 5 novembre
2015.
55
 I.3.2. CANDIDA GLABRATA

I.3.2.1. CULTURE

Lors de la mise en culture de ce mycète, on obtient des colonies blanches, crémeuses,

brillantes, planes et lisses sur milieu Sabouraud et de couleur mauve à mauve foncé sur
CHROMagar [29].

Figure 9 : Aspect macroscopique de levures de C. glabrata sur milieu Sabouraud (à gauche)

et sur milieu CHROMagar (à droite) [29]

Au microscope, on aperçoit des levures rondes à ovoïdes de très petite taille, mesurant
(2-3) x (3-4) µm, multilatérales. De plus, elles ont un aspect évocateur de la tête de souris
d'un personnage de dessin animé célèbre, lorsqu'il y a deux bourgeons [29].

29. Datry A., Fihman M-A. Association de Biologie Praticienne : mycologie. Paris, 3 décembre 2014.
[Link] consulté le 26 février 2015.
56
 Figure 10 : Aspect microscopique de levures de C. glabrata [29]

I.3.2.2. HABITAT

Cette levure a pris une place très importante en pathologie humaine. Bien qu'elle ait
pu être isolée occasionnellement dans le milieu extérieur, il semble bien que ce soit une
levure saprophyte des voies génito-urinaires chez l'Homme. On ne l'isole habituellement pas
des prélèvements cutanés [29].

57
 I.3.2.3. PATHOGENICITE

Ce champignon est responsable principalement d'infections urinaires, voire de

candidémies et de candidoses systémiques [1].

I.3.3. CANDIDA KRUSEI

I.3.3.1. CULTURE

Lors de la culture de C. krusei, on observe des colonies blanches, mates, planes, très
sèches, parfois plissées sur milieu Sabouraud [25].

Figure 11 : Aspect macroscopique de levures de C. krusei [30]

30. Extrait du manuel de laboratoire du service de Parasitologie au Centre Hospitalier Universitaire de Rouen.
58
 Lorsque que C. krusei est observé au microscope, on peut voir des levures allongées,
ovoïdes ou même cylindriques, mesurant (3-6) x (5-10) µm [31].

Figure 12 : Aspect microscopique de levures de C. krusei [32]

I.3.3.2. HABITAT

Ces levures n’ont pas été isolées dans la nature, mais dans divers aliments comme les
produits laitiers ou la bière [25].

I.3.3.3. PATHOGENICITE

Cette espèce de Candida est responsable notamment de candidémies,

d’endophtalmies [1].

31. Candida krusei. [Link] consulté le 26 février 2015.

32. Candida krusei. [Link] consulté le 2
novembre 2015.
59
 I.3.4. CANDIDA PARAPSILOSIS

I.3.4.1. CULTURE

La culture de C. parapsilosis donne des colonies blanches à crème, crémeuses, parfois

brillantes, lisses, planes sur milieu Sabouraud [33].

Figure 13 : Aspect macroscopique de levures de C. parapsilosis [34]

Au microscope on observe des levures ovoïdes, mesurant (3-4) x (4-8) µm [33].

33. Candida parapsilosis. [Link] consulté le 26 février 2015.

34. Ito J. Candida parapsilosis, colonies. Chiba University Research Center for Pathogenic Fungi and Microbial
Toxicoses. 1999. [Link] consulté le 26
février 2015.
60
 Figure 14 : Aspect microscopique de levures de C. parapsilosis [35]

I.3.4.2. HABITAT

C. parapsilosis est une espèce surtout retrouvée à l'état saprophyte au niveau de la

peau chez l'Homme [36].

I.3.4.3. PATHOGENICITE

C. parapsilosis peut être responsable de mycoses cutanées et d'onyxis (ongles des

pieds). Il contamine très facilement les cathéters, peut adhérer à la matière plastique et, de là,
infecter le sang. Il faut retirer ce matériel pour réussir à guérir le malade [1].

35. [Link] consulté le 26,

février 2015.
36. Gloor A. Antifongigramme : Evaluation de la carte AST-ISO1 sur l’automate Vitek 2. ICHV, laboratoire de
bactériologie, Sion, 2008-2009.
61
 I.3.5. CANDIDA TROPICALIS

I.3.5.1. CULTURE

Les colonies de C. tropicalis sont blanches, crémeuses, lisses ou plissées sur milieu
Sabouraud [37].

Figure 15 : Aspect macroscopique de levures de C. tropicalis [38]

Lors de l'observation de C. tropicalis au microscope, on observe des levures ovoïdes

ou globuleuses de taille variable, mesurant (4,5-7) x (6-10) µm [32].

37. Candida tropicalis. [Link] consulté le 26 février 2015.

38. Extrait du manuel de laboratoire du service de Parasitologie-Mycologie du Centre Hospitalier Universitaire
de Rouen.
62
 Figure 16 : Aspect microscopique de levures de C. tropicalis [39]

I.3.5.2. HABITAT

Chez l'Homme, on le retrouve surtout dans le tube digestif et les voies urinaires.
C. tropicalis est une espèce que l'on trouve également dans la nature, plus précisément dans
les céréales, l'eau et le sol [40].

I.3.5.3. PATHOGENICITE

C. tropicalis provoque surtout des candidémies et candidoses systémiques,

particulièrement chez les patients leucémiques et les toxicomanes par voie intraveineuse [1].

39. Candida tropicalis. [Link] consulté le 26 février 2015.

40. Candida tropicalis. [Link] consulté le 21 août
2015.
63
 I.3.6. ESPECES DE CANDIDA MOINS
FREQUEMMENT ISOLEES CHEZ L’HOMME

I.3.6.1. CANDIDA DUBLINIENSIS

La majorité des isolats a été retrouvée dans la cavité orale des sujets infectés par le
Virus de l’Immunodéficience Humaine (VIH), à l’origine d'épisodes récurrents de candidose
oropharyngée. Il a été découvert récemment (1995) car il était auparavant souvent confondu
avec C. albicans [1] [41] [42].

I.3.6.2. CANDIDA GUILLIERMONDII

Lors de la culture, on l'observe sous forme de colonies blanches, planes, lisses,

brillantes, blanches à crèmes et au microscope on voit des levures ovoïdes, de petite taille,
mesurant (2-3) x (3-4) µm [43].
C. guilliermondii est très répandu dans la nature, a été isolé de l'air, de l'eau de mer,
de produits alimentaires. Il est aussi présent chez l'Homme et chez de nombreux animaux où
sa localisation est surtout digestive [44].
Il peut provoquer des mycoses cutanées à type d'intertrigo interdigito-plantaire et des
onyxis (pieds surtout). Il est aussi à l'origine de septicémies chez les immunodéprimés [36] et
d’endocardites chez les toxicomanes par voie intra veineuse [1].

41. Pierquin A-L. Mycoses opportunistes et immunodépression. Université Poincaré, Nancy 1, 10 septembre
2010.
42. Sullivan DJ., Westerneng TJ., Haynes KA., Bennett DE., Coleman DC. Candida dubliniensis sp phenotypic
and molecular characterization of a novel species associated with oral candidosis in HIV-infected individuals.
Microbiology, 1995 ; 141 : 1507-21.
43. Candida spp. [Link] consulté le 2 novembre 2015.
44. Candida guilliermondii. Dictionnaire médical de l’Académie de médecine. [Link]
[Link]/?q=Candida, consulté le 2 novembre 2015.
64
 I.3.6.3. CANDIDA INCONSPICUA

Cette levure donne rapidement, en 24 h, des colonies blanches crémeuses et au

microscope on peut observer des petites levures ovalaires mesurant (2-4) x (3-7) µm [43].
C. inconspicua est une levure rarement isolée dans la nature, mais qui peut être
retrouvée chez l’Homme dans la bouche, et les selles avec ou sans pathologie associée. On
peut également l’isoler de la peau et des ongles [43].
Cependant, même s’il est retrouvé chez l’Homme, il est rarement impliqué en
pathologie humaine. Il sera surtout responsable d’atteinte unguéale, cutanée et intestinale
[43].

I.3.6.4. CANDIDA KEFYR

La culture de C. kefyr donne des colonies blanches, crémeuses et très brillantes et au

microscope les levures sont ovales et petites, avec pour dimensions (2-3) x (3-4) µm [43].
On retrouve ce Candida dans les produits laitiers, chez les animaux, et chez
l’Homme. C’est un saprophyte de la muqueuse respiratoire mais est rarement isolé de la peau
[43].
Cette espèce est peu pathogène chez l’Homme mais peut provoquer des infections
pulmonaires, des septicémies et des lésions superficielles de la peau [43].

65
 I.3.6.5. CANDIDA LIPOLYTICA

Cette espèce de Candida donne, lors de sa culture, des colonies crémeuses, de pousse
assez rapide et de couleur jaunâtre d’aspect gras se plissant avec le temps. Au microscope on
observe des levures de forme ovale ou ronde [43].
Cette espèce est rarement impliquée en pathologie humaine mais peut donner des
surinfections cutanées ou unguéales, voire des fongémies et des infections oculaires [43].

I.3.6.6. CANDIDA LUSITANIAE

En culture, on retrouve cette espèce sous forme de colonies crémeuses, blanches,

lisses. Lors de l'observation au microscope, on aperçoit des levures ovoïdes mesurant (3-6) x
(4-10) µm [45].
Cette levure fait partie de la flore normale de la peau, des voies génito-urinaires et de
l'appareil respiratoire chez l'Homme. On la retrouve aussi dans le tube digestif de nombreux
animaux à sang chaud comme les porcs, phacochères, oiseaux… [36]
Le tableau clinique se traduit le plus souvent par des infections viscérales profondes
[36], notamment des candidémies et des infections disséminées telles que des pneumonies et
des pyélonéphrites [1].

45. Candida lusitaniae. [Link] consulté le 26 février

2015.
66
 I.3.6.7. CANDIDA METAPSILOSIS ET
ORTHOPSILOSIS

Ces deux espèces de Candida font partie du complexe d’espèces parapsilosis. En

effet, celles-ci lui sont phénotypiquement identiques, et ont été différenciées récemment d’un
point de vue génotypique.

I.3.6.8. CANDIDA NORVEGENSIS

C. norvegensis donne lors de sa culture, des colonies lisses, crémeuses, de couleur

blanche à blanc-grisâtre. Au microscope, on observe des petites levures ovalaires mesurant
(3,5-5) x (2-3,5) µm [43].
Ce Candida a été isolé pour la première fois en Norvège en 1954 de sécrétions
pulmonaires [43].
Cette levure est peu responsable de pathologies humaines, mais est parfois à l’origine
d’atteintes cutanées et de lésions des muqueuses [43] ainsi que de candidémies chez les
transplantés rénaux [1].

I.3.6.9. CANDIDA PELLICULOSA

La culture de C. pelliculosa révèle des colonies crémeuses de couleur crème à

jaunâtre. Lors de l’observation microscopique, on observe des levures rondes ou ovalaires
ayant pour taille (2-6) x (2-4) µm [43].
La plupart du temps cette espèce est isolée sur des cathéters mis en place chez des
patients immunodéprimés [43].
67
 Celui-ci est peu impliqué en pathologie, mais des septicémies et des endocardites
secondaires à la pose d’un cathéter souillé ont été décrites [43].

I.3.6.10. CANDIDA PULCHERRIMA

C. pulcherrima est à l'origine de candidoses invasives chez le patient

immunocompromis [1] [46] [47].

I.3.6.11. CANDIDA SAKE

A l’observation au microscope, C. sake est de forme ronde ou ovalaire et mesure (4-

10,5) x (2-4,5) µm [43].
Cette espèce est très fréquente dans la nature et est même utilisée dans l’élaboration
d’une boisson japonaise, le saké [43].

I.3.6.12. CANDIDA SPHAERICA

C. sphaerica est une espèce dite anamorphe de Kluyveromyces lactis et est retrouvée
dans les produits laitiers.

46. Pospisil L. The Significance of Candida pulcherrima findings in human clinical specimens. Mycoses, 1989 ;
32 : 581-3.
47. Weber A., Kolb S. The repeated isolation of Candida pulcherrima (Lindner) Windisch from blood cultures
of a patient on parenteral nutrition. Uber die mehrmalige Mykosen, 1986 ; 29 : 127-31.
68
 I.3.6.13. CANDIDA UTILIS

C. utilis a été isolé dans un cas de candidémie dont la porte d’entrée était un cathéter
veineux [1].

I.4. PHYSIOPATHOLOGIE DES CANDIDOSES

Les Candida n'entraînent pas de pathologie chez l'Homme sain. Ils vivent à l'état
saprophyte dans des cavités naturelles où se trouvent des éléments de défense permettant un
équilibre pour empêcher la colonisation des levures. Ainsi chez l'hôte, les Candida ne sont
pas qualitativement et/ou quantitativement assez importants pour provoquer une candidose. Il
s'établit alors une stratégie entre l'Homme et la levure pour empêcher les attaques de celle-ci
et la défense de l'hôte. Cependant, suite à la rupture de cet équilibre en faveur de ces levures,
celles-ci vont devenir des pathogènes opportunistes, donnant une candidose superficielle ou
profonde.
Plusieurs propriétés biologiques de Candida contribuent à sa capacité à envahir les
tissus de ses hôtes. On retrouve des processus d'adhésion capables de s'adapter aux différents
constituants rencontrés petit à petit lors de la dissémination. A cela s'ajoute des mécanismes
de pénétration liés à une transition morphologique vers la forme filamenteuse adaptée à la
perforation et à la sécrétion des enzymes lytiques. Enfin, les levures du genre Candida sont
capables de résister aux systèmes effecteurs innés ou acquis de l'immunité à médiation
cellulaire, humorale ou mixte, grâce à des mécanismes de résistance ou d'échappement.

69
 I.4.1. CANDIDOSES PROFONDES

I.4.1.2. DEFINITIONS

Sur le plan nosologique, on définit une candidose profonde lorsqu’il y a au moins un

organe profond touché et une candidose systémique quand il y a plusieurs sites profonds
touchés ou lors d’une dissémination hématogène par le Candida [3].
La colonisation des muqueuses, associée à une rupture de la barrière mécanique et à
une altération de l'immunité, va préluder au développement d'une candidose profonde [48].
Les candidoses profondes résultent de la colonisation du tube digestif par des levures
du genre Candida, formant des biofilms sur les muqueuses et les dispositifs médicaux par
exemple. Cette colonisation peut être due à des modifications de l'écologie causée par des
interventions chirurgicales, des antibiotiques à large spectre ou bien par la pose de dispositifs
médicaux (cathéters) [48].
Ces infections peuvent aussi être provoquées par des levures extérieures à
l’organisme, apportées par exemple par des solutés injectés, des dispositifs médicaux, des
sondes, des matériels implantables ou bien par les mains du personnel soignant [48] [49].
La dissémination de l’espèce colonisante par voie sanguine peut aussi provoquer des
infections profondes à Candida.

48. Pittet D. Infection à levures et réanimation. [Link] consulté le 27 juillet

2015.
49. Espinasse F., Page B., Cottard-Boulle B. Risques infectieux associés aux dispositifs médicaux invasifs.
[Link] consulté le 27 juillet 2015.
70
 Colonisation
Antibiothérapie prolongée à large spectre
Prolifération
Lésions ulcéreuses de la muqueuse
Invasion
Déficit immunitaire
Dissémination
Figure 17 : Processus de développement d'une candidose profonde [3]

Les candidoses profondes, aussi appelées candidoses viscérales, sont le plus souvent
des infections nosocomiales, et sont préoccupantes du fait de leur morbi-mortalité
importante. Il s'agit le plus souvent d'une altération d'origine endogène ou exogène, comme
nous l’avons vu, avec comme sites de dissémination les reins, le cœur, les poumons, le foie,
les yeux, le système nerveux et la peau [3].
Leur prévalence a augmenté d'une manière régulière au cours des vingt dernières
années et a même doublé entre 1980 et 1990 (ceci notamment à cause de l’utilisation de
traitements immunosuppresseurs, de chimiothérapies extrêmement efficaces pour diminuer
les réponses immunitaires et d’interventions chirurgicales lourdes…) [3].
On peut décomposer les candidoses profondes en 3 catégories : [3]

- les candidémies (hémoculture positive) ;

- les candidoses invasives, où une levure est isolée d'un site normalement stérile ;
- les candidoses systémiques voire même chroniques, où une levure est isolée d'au
moins deux sites normalement stériles non contigus.

71
 I.4.1.2. EPIDEMIOLOGIE

Les candidoses existent dans toutes les régions du Monde puisqu'elles sont en grande
parties dues à la multiplication de levures appartenant à la flore saprophyte de l'individu,
mais d'importantes variations subsistent selon les autres espèces et les régions. Puis, selon les
facteurs favorisants, les levures se mettent à coloniser voire même disséminer vers d'autres
tissus [1].
Cependant les candidoses ne se retrouvent pas en même proportion dans la
population, ainsi C. albicans est l'espèce la plus fréquemment isolée. C. glabrata se situe en
deuxième position surtout en Amérique du Nord et en Europe du Nord alors qu'en Amérique
du Sud et en Europe du Sud c'est C. parapsilosis qui est retrouvé en première position devant
C. albicans [1].
L'utilisation accrue des antifongiques à large spectre, le recours à des procédures
invasives à but diagnostique et thérapeutique, sont à l’origine d’une évolution du profil de la
population des patients, et ont provoqué d'importantes modifications épidémiologiques des
agents pathogènes responsables d'infections nosocomiales, surtout d'origine fongique.
L'incidence des candidémies est de 5 à 10 cas pour 10 000 hospitalisations en 1990 et
n'a cessé d'augmenter depuis. C'est le 4ème agent pathogène le plus isolé des hémocultures
représentant 10 à 15 % de toutes les infections sanguines nosocomiales dans les hôpitaux
américains participant au NNIS (National Nosocomial Infections Surveillance). En Europe,
l'incidence varie entre 0,3 et 2 cas pour 1000 hospitalisations selon les pays [5].

I.4.1.3. MODES DE CONTAMINATION

Certains facteurs prédisposent à la survenue d'une candidose profonde comme une

altération de la barrière cutanée (cathéter, ulcération, chirurgie digestive), la corticothérapie
et l'antibiothérapie prolongée à large spectre.

72
 Les candidoses invasives et systémiques font suite le plus souvent à une candidémie,
où les levures vont disséminer vers un ou plusieurs organes. Ces organes sont bien
évidemment stériles à l’état physiologique. Les levures colonisent préférentiellement la peau,
les yeux, le cœur, le foie, les os, les méninges et les poumons [50] [51].
Il existe aussi une candidose de l'héroïnomane, particulière car elle ne touche que
ceux qui s’injectent les produits en intraveineux aboutissant à une infection sanguine par
l'aiguille contaminée [50] [51].
On retrouve 2 modes d’entrée principaux :

- par voie endogène : à partir d’un foyer digestif, le plus souvent, la dissémination
se fait par le système porte et touche le foie, la rate, et plus rarement le poumon ;
- par voie exogène : à partir d’un cathéter ou d’une prothèse, l’adhérence de la
levure au cathéter provoque sa colonisation et par la suite, à partir d’un biofilm, la
dissémination par voie hématogène pour atteindre le cœur, les reins, le foie et
l’œil.

I.4.1.4. ASPECTS CLINIQUES

Dans les candidoses profondes, il existe plusieurs types d’infections.

On retrouve la candidémie qui se définit par l’isolement d’un Candida par au moins
une hémoculture positive [52]. Le début du tableau clinique peut être brutal avec
l’installation d’un syndrome septique sévère : fièvre, frissons, hypotension artérielle

50. Monger R., Roman E., Nombela C., Pla J. The MAP kinase signal transduction nework in Candida albicans.
Microbiol 2006 ; 152 : 905-912.
51. Trick et al and NNIS. Secular trend of hospital-Aquired candidemia among intensive care unit patient in
United-States during 1989-1999. Clin Infect Dis 2002 ; 35 : 627-630.
52. Trapes L. Candidose systémique : DESC Réanimation. Septembre 2009.
[Link] consulté
le 29 juillet 2015.
73
prolongée malgré une antibiothérapie à large spectre, voire même une obnubilation [3] [5]
[53].
Les candidoses dites profondes ou viscérales sont l’atteinte d’au moins un site
profond, par exemple le péritoine.
Puis, on peut déclarer une candidose disséminée ou systémique où l’on retrouve
souvent plusieurs atteintes, comme la peau, les os, le cœur, les yeux, les reins et les
méninges. Les lésions cutanées sont fréquentes puisque près de 10 % des candidémies,
surtout à C. tropicalis, aboutissent à un foyer secondaire cutané [3]. Les lésions sont d’aspect
papulo-pustuleux avec un centre nécro-purpurique parfois très inflammatoire et associées à
des myalgies dans un contexte fébrile [5].

Figure 18 : Atteinte cutanée due à un Candida [54]

On distingue pour les localisations oculaires, les endopthalmies endogènes survenant

au cours d’un épisode candidémique et les endopthalmies exogènes observées après des actes
chirurgicaux [3]. Les symptômes rencontrés sont un œil rouge et très douloureux. Les
endopthalmies endogènes concernent 10 à 40 % des candidémies. Dès lors qu’une septicémie
à Candida est diagnostiquée, un fond d’œil devra être fait. Celui-ci pourra mettre en évidence
un exsudat cotonneux blanchâtre dans le vitré, signe d’une atteinte oculaire, pouvant aboutir

53. Aubry P. Médecine Tropicale : Mycoses profondes 2015.

[Link] consulté le 29 juillet 2015.
54. [Link], consulté le 29 juillet 2015.
74
à la perte fonctionnelle de l’œil [55]. D’autres symptômes moins spécifiques sont décrits
comme la baisse de l’acuité visuelle, une photophobie, des scotomes… [3]

Figure 19 : Endophtalmie à Candida [54]

A partir de ces localisations, des atteintes secondaires d’organes peuvent avoir lieu
lors de la dissémination hématogène.

Parmi celles-ci, on retrouve une atteinte cardiaque, l’endocardite. Cette atteinte par
Candida, le plus souvent C. parapsilosis, est retrouvée dans 1 à 2 % des endocardites
infectieuses de l’enfant et de l’adulte et survient préférentiellement sur des lésions déjà
existantes sur une valve native ou greffée, ou bien à partir d’un cathéter veineux central,
voire même chez les toxicomanes par voie intraveineuse [3]. Les endocardites fongiques
surviennent plusieurs mois après l’épisode de candidémie et les symptômes sont peu
différents d’un épisode d’endocardite infectieuse aiguë : fièvre modérée, sueurs nocturnes,
souffle… Les symptômes périphériques sont rares : hyperleucocytose, nodules sous-cutanés

55. Lemaître-Labilloy C. Mycoses oculaires : Diplôme Universitaire d’imagerie rétinienne et traitements

maculaires 2002. [Link] consulté le 29 juillet 2015.
75
douloureux, pâleur, pétéchies… On craint particulièrement les épisodes d’embolisation suite
au détachement de végétations cardiaques [3] [5].

Figure 20 : Endocardite à végétation mitrale [56]

On peut retrouver aussi, plusieurs mois après l’épisode, une atteinte ostéo-articulaire.
Dans 50 % des cas on retrouve C. albicans, avec une spondylodiscite dorso-lombaire, et des
atteintes costales et sternales le plus souvent [3] [57]. Sur le plan radiologique, on retrouve
une image lacunaire ainsi qu’un effondrement du plateau vertébral et sur le plan
symptomatologique, des douleurs, des abcès des parties molles voire même un syndrome
infectieux.

56. Habib G., Casalta J-P., Raoult D. Endocardite infectieuse. Faculté de Médecine de Marseille. Janvier 2006.
[Link] consulté le
29 juillet 2015.
57. Brion J-P. Infections fongiques ostéoarticulaires. Maladies infectieuses. Centre Hospitalier Universitaire de
Grenoble. Novembre 2008. [Link]
lyon/13_BRION_IOA_26_11_2008.pdf, consulté le 29 juillet 2015.
76
 Figure 21 : Spondylodiscite : lésions érosives des plateaux vertébraux [58]

Une candidémie peut aussi disséminer au cerveau provoquant une atteinte

neuroméningée. Cette localisation est rare et concerne surtout les nouveau-nés. La méningite
est, soit isolée, soit associée à des abcès cérébraux macro ou microscopiques décelés au
scanner [3].
Une colonisation bronchique est fréquente mais les pneumopathies candidosiques
sont plus rares. Les symptômes sont peu spécifiques de même que les images radiologiques
montrant que des infiltrats bilatéraux interstitiels ou alvéolaires [3].
Dans les candidoses systémiques, il existe des chroniques qui touchent le complexe
hépatosplénique. Cette candidose hépatosplénique est très souvent muette, faisant suite à une
antibiothérapie à large spectre ou bien à une chimiothérapie provoquant des ulcères digestifs.
La symptomatologie est peu spécifique, retrouvant le plus souvent une hépatomégalie et/ou
une splénomégalie parfois associée à des signes digestifs [3] [5].

58. Rachis, pathologies inflammatoires, spondylodiscite : IRM. [Link]

[Link]/?r=15&ssr=133&a=796&langue, consulté le 29 juillet 2015.
77
 I.5. DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE DES LEVURES DU
GENRE CANDIDA

Le diagnostic biologique repose sur l'examen direct, la culture et l'étude des réactions
immunologiques de l'hôte. Celui-ci repose avant tout sur la mise en évidence de levures en
prenant en compte l'état commensal de celles-ci et en confrontant ces résultats aux données
cliniques.

I.5.1. DIAGNOSTIC MYCOLOGIQUE

I.5.1.1. PRELEVEMENTS

Un prélèvement est dit de qualité s'il est adapté à la demande, prélevé en quantité
suffisante et recueilli dans un récipient stérile. Après prélèvement, celui-ci devra être
immédiatement amené au laboratoire ou bien être conservé à + 4°C. Chaque prélèvement
devra bien entendu être réalisé à distance d'un traitement antifongique local ou général [3].

Pour prélever sur des lésions cutanées sèches, on recueille le produit de grattage à
l'aide d'un vaccinostyle, ou d'une curette de Broc, en périphérie de la lésion [59].
Lors du prélèvement sur des muqueuses, des orifices naturels ou bien des lésions
suintantes, il faut utiliser deux écouvillons (un pour l'examen direct et l'autre pour la mise en
culture) stériles humidifiés avec de l'eau distillée stérile avec lesquels on va écouvillonner les
surfaces de façon appuyée [59].

59. Rispail P. Epidémiologie et diagnostic biologique des candidoses muqueuses et cutanéo-phanériennes.

Dermatologie. Octobre 2005. [Link]
[Link]/enseignement/cycle_2/MIB/Ressources_locales/dermato/MIB_dermato_87_candidoses.pdf, consulté
le 05 août 2015.
78
 Pour le recueil d’urines, de selles ou d’expectorations, les prélèvements seront mis
dans des pots stériles [3].
Le liquide céphalo-rachidien (LCR), le liquide de lavage broncho-alvéolaire (LBA) et
les autres liquides prélevés devront être recueillis stérilement [3].
Quand il s’agit de sites profonds (comme les yeux, sinus, cerveau, cœur, reins…), il
faut, à partir des biopsies, les réduire en petits morceaux et les recueillir dans un pot stérile.
Une partie servira à l’examen direct et l’autre à la mise en culture [3].
Pour réaliser une hémoculture il suffit lors d’un pic fébrile de prélever au minimum 5
à 10 millilitres (mL) de sang sur des fioles à hémoculture [3].

I.5.1.2. EXAMEN DIRECT

L'examen direct est le premier examen réalisé dans un laboratoire afin d'orienter le
diagnostic et la thérapeutique le plus rapidement possible.

Cet examen peut être réalisé à l'état frais dans du sérum physiologique stérile ; de
l'eau distillée, ou en utilisant un colorant permettant de mieux visualiser les blastospores des
levures (lugol à 2 %, bleu de toluidine, bleu au lactophénol, ou encore noir chlorazole).
L’utilisation d'un éclaircissant additionné ou non d’un colorant (solution de potasse 10 à 30
%, ou de chloral-lactophénol), donne de meilleurs résultats sur les squames [3] [60] [61].
Lorsqu’il y a des prélèvements profonds (LBA, liquide articulaire, LCR…), ceux-ci
sont étalés, apposés sur les lames mais aussi sur des spots de cyto-centrifugation. Les frottis
obtenus sont fixés à la chaleur ou à l’alcool puis colorés par le May-Grünwald-Giemsa
(MGG) ou traités par imprégnation argentique de Gomori-Grocott. L’obtention de levures
bourgeonnantes, avec ou sans filaments, parmi les prélèvements obtenus à partir de sites
stériles, permet de poser le diagnostic de champignons pathogènes [3].

60. Grillot R. Les mycoses humaines : démarche diagnostique. Elsevier, Paris, 1996.
61. Kayser F.H, Bottger E.C. Manuel de poche de microbiologie médicale. Médecine-sciences, Flammarion,
2008.
79
 Cependant, il s’avère que l’examen anatomopathologique complète avantageusement
l’examen direct et la culture dans les situations de candidoses profondes en utilisant des
colorants comme l’acide périodique de Schiff ou bien l’imprégnation argentique de Gomori-
Grocott. Le premier colorant permet de diagnostiquer des levuroses alors que le second lui,
colore la paroi de tous les champignons. Il existe aussi une technique de coloration par un
fluorochrome (Uvitex ou Calcofluor) mettant en évidence la chitine facilitant la
réalisation et la visualisation des éléments fongiques au microscope à fluorescence. A cet
examen peut être associée de l’immunohistochimie pour préciser la nature du champignon
avec des techniques d’immunofluorescence ou immunoenzymatique par l’utilisation
d’immunosérums polyclonaux ou d’anticorps monoclonaux [3].
L’examen direct permet une orientation rapide du diagnostic en mettant en évidence
les éléments fongiques (blastospores, éléments mycéliens). Cependant la présence de
blastospores n'est pas pathognomonique d'une candidose car un nombre important de
Candida vit à l'état commensal. Il reste conseillé d'évaluer leur quantité afin de mettre en
avant un déséquilibre de la flore à l'origine d'une possible colonisation de Candida. Les
levures apparaissent sous forme arrondie ou ovalaire, de 4 µm à 8 µm de diamètre,
éventuellement bourgeonnantes. La présence de filaments oriente vers les espèces capables
d’en produire (C. albicans) et élimine ainsi C. glabrata, incapable de filamenter. Les levures
sont également visibles sur des frottis colorés au MGG ou au Gram (les levures sont à Gram
positif). Des éléments mycéliens sont particulièrement recherchés comme du
pseudomycélium ou du mycélium vrai orientant vers une possible pathogénicité du
champignon en cause [59].

Malgré tout, l'examen direct a une faible sensibilité et spécificité le rendant tout de
même indispensable à tout diagnostic mais pas suffisant.

80
 Figure 22 : Levures et filaments à Gram positif [62]

I.5.1.3. CULTURE

Les Candida sont peu exigeants sur le plan nutritionnel et croissent sur de nombreux
milieux de culture. L’inhibition de la pousse des bactéries est nécessaire pour individualiser
les levures. Les cultures sont donc réalisées sur milieu de Sabouraud, de préférence sur les
boîtes de Pétri que sur les tubes pour faciliter l'isolement et la visualisation des colonies. Le
milieu est additionné de chloramphénicol ou de gentamicine, qui sont tous deux des
antibiotiques. Le milieu Sabouraud contient du glucose, de l'agar et des peptones [60] [61]
[62].
Lors de l'ensemencement, l'inoculum est calibré, et si celui-ci est trop épais il faut
rajouter un produit mucolytique pour les prélèvements respiratoires. Si l'échantillon provient
d’une biopsie, l'ensemencement sera fait soit en frottant celle-ci sur une gélose, soit en la
broyant dans du liquide physiologique afin de déposer quelques gouttes sur le milieu [3].
Les Candida poussent à 37°C en 48 h environ lors de l'étape d'incubation. La lecture
se fait après 24 h d'incubation puis tous les jours durant 3 jours [61].
On différencie plusieurs milieux de culture de champignons pathogènes.

62. Midgley G. Atlas de poche de mycologie. Flammarion, 1998.

81
 Les milieux standards permettent la croissance de tous les champignons pathogènes
par la présence de sucres, de vitamines et d'acides aminés dans le milieu [61]. Cependant,
afin d'inhiber la croissance de bactéries pouvant interférer avec la croissance du champignon
et d'autant plus si l'échantillon provient d'un site non stérile, il peut y être ajouté un
antibiotique tel le chloramphénicol ou bien la gentamycine. A cela peut s'ajouter un
antifongique spécifique des champignons filamenteux, le cycloheximide, inhibant leur
croissance. Cependant cette molécule empêche le développement de certaines espèces
pathogènes de Candida [3].
Les milieux chromogènes ou fluorogènes permettent l'identification rapide de C.
albicans principalement (Albicans ID, CHROMagar…) [3] [60] [63]. Ces milieux
contiennent des substances chromogènes donnant aux colonies qui s'y développent une
coloration typique de l'espèce avec une spécificité de plus de 99 % pour C. albicans. Cette
coloration est fondée dans la plupart des cas sur la mise en évidence d'une activité
enzymatique de type hexosaminidase (N-acétyl-β-D-galactosaminidase) [64].

63. Letscher-Bru V. Comparison of chromID Candida, CHROMagar Candida and Candiselect 4 chromogenic
media for the identification of Candida species and the isolation of filamentous fungi in 500 clinical samples.
Poster N°1 Congrès de la société française de Mycologie Médicale 10 th May 2007.
64. Leberer E., Harcus D., Dignard D., Johnson L., Ushinsky S., Thomas D., Schroppel K. Ras links cellular
morphogenesis to virulence by regulation of the MAP kinase and AMPc signalling in the pathogenetic fungus
Candida albicans. Mol Microbiol 2001 ; 42 : 673-687.
82
 Figure 23 : Milieu CHROMagar avec C. albicans (colonies vertes), C. krusei (colonies
roses) et C. tropicalis (colonies bleues) [65]

L'intérêt de cette technique réside dans la rapidité du diagnostic (48 h d'incubation) et

la possibilité de très rapidement détecter les colonisations par des espèces fongiques
différentes avec une appréciation visuelle immédiate de cette hétérogénéité [60] [63].
Lors de la culture, il peut y avoir une poussée de colonies sans que cela soit
pathogène voilà pourquoi il faut les quantifier. La quantification se fait par unité formant des
colonies (UFC) par mL. Si sur le milieu de culture on en dénombre 1 à 5 colonies, on
considère que c'est rare, s'il y en a 6 à 20, cela est dit nombreux et si on en voit plus de 20
cela signifie qu'elles sont très nombreuses. Cette quantification est essentielle afin de pouvoir
discerner des levures commensales ou bien une colonisation pouvant être à l'origine d'une
infection disséminée [65].

65. Asanpharm.
[Link] consulté le
06 août 2015.
83
 I.5.1.4. IDENTIFICATION DES CANDIDA

L'identification des différentes espèces de Candida ne peut avoir lieu que si les
colonies sont bien individualisées. Leur caractérisation s'appuie sur la détermination de
paramètres morphologiques, physiologiques et aussi immunologiques [3].

I.[Link]. IDENTIFICATION DES C.

ALBICANS

L'identification de l'espèce albicans est facilitée par la présence de caractéristiques qui

lui sont propres. En effet, c'est une espèce capable de former des tubes germinatifs dans des
conditions de culture très précises, en particulier en présence de sérum. D'autre part, elle peut
former des spores de résistance, appelées chlamydospores, lorsque les conditions de culture
ne sont pas favorables. Ces différentes formes sont mises en évidence par des tests [22] [60].
Le test de blastèse permet de mettre en évidence des "tubes de germinations". Pour
cela, il faut réaliser une suspension de levures d’opacité à peine visible dans 1 mL de sérum
frais, humain ou animal, ou dans 1 mL de milieu pour blastèse. Il faut ensuite agiter et
incuber 3 h à 37°C (maximum 4 h). Et enfin observer à l’état frais entre lame et lamelle. On
observe alors un germe tube sans constriction à la base, spécifique de l'espèce albicans. Cette
formation se différencie du pseudomycélium éventuellement produit par d'autres espèces,
comme C. tropicalis, mais peut aussi permettre la mise en évidence de C. dubliniensis [66].

66. Chabasse D. Intérêt de la numération des levures dans les urines. Revue de la littérature et résultats
préliminaires d’une enquête multicentrique réalisée dans 15 centres hospitaliers universitaires. Ann Fr Anest
Reanim 2001 ; 20 : 400-406.
84
 Figure 24 : Tubes de germination de C. albicans suite à un test de blastèse [67]

C'est un test rapide, fiable, et peu onéreux. Le test est positif si environ 50 % des
levures présentent un "tube de germination" dont la longueur atteint au moins 3 fois celle du
diamètre de la levure. Il existe toutefois des levures qui sont de faux positifs. Il est
indispensable d'associer cette méthode avec une autre méthode d'identification pour avoir un
résultat interprétable [60].

Le test de chlamydosporulation a pour but de faire apparaître des structures

particulières comme les chlamydospores. Ensemencé sur des milieux spéciaux riches en
polyosides, comme les milieux RAT (Riz, Agar, Tween) et PCB (Pomme de terre, Carotte,
Bile), C. albicans est l'une des seules espèces du genre Candida à produire des
chlamydospores en 24 à 48 h, à température ambiante (ou à 27°C) [60]. L'apparition de
pseudofilaments avec des chlamydospores, représentées par de grosses spores rondes de 10 à
15 µm avec une paroi épaisse à double contour aux extrémités des pseudofilaments permet
une identification d'espèce. C. dubliniensis produit lui aussi des chlamydospores, mais en
nombre plus important disposés par paires ou triplets [3] [60] [61].

67. Larcher C. Blastèse-chlamydospores. Test de blastèse ou épreuve de filamentation en sérum et identification

des levures. [Link] consulté le 06 août 2015.
85
 Figure 25 : Chlamydosporulation de C. albicans sur milieu RAT [67]

Le test d'identification rapide est un test qui utilise des particules de latex rouge
recouvertes d'un anticorps monoclonal réagissant avec un antigène pariétal spécifique de
l’espèce C. albicans. On obtient alors une réaction d'agglutination rouge sur fond vert. Ce test
(Bichro-latex albicans) est spécifique de C. albicans, mais permet aussi la détection de C.
dubliniensis sans pouvoir discriminer une espèce par rapport à l’autre [60].

86
 Figure 26 : Test d'agglutination avec agglutination mettant en évidence C. albicans ou
C. dubliniensis [68]

Il existe aussi le test d'immunochromatographie sur membrane. C'est le seul test qui
permet de distinguer C. albicans de C. dubliniensis à l'aide de deux anticorps monoclonaux,
l'un étant spécifique de la phase filamenteuse de C. albicans et le second anticorps du binôme
C. albicans et C. dubliniensis [3].

Le test métabolique est aussi un test permettant un diagnostic d'espèce. Ainsi, 3 tests
sont actuellement commercialisés pour la détection de C. albicans, MUREX C. albicans
(Murex Diagnostics), Albicans-Sure (Clinical Standards Laboratories) et BactiCard
Candida (Remel). Ces 3 tests se basent sur le fait que la double activité β-
galactosaminnidase et L-proline aminopeptidase n’est rencontrée que chez C. albicans. Les
autres espèces peuvent présenter l’une ou l’autre de ces activités mais jamais les deux
associées [3].

68. [Link] consulté le 06 août 2015.

87
 I.[Link]. IDENTIFICATION DES
ESPECES AUTRE QUE C. ALBICANS

Le diagnostic d’espèces de Candida autre que C. albicans fait appel à plusieurs

techniques mais ne permettent pas de définir l'espèce.
L'un des tests consiste à utiliser la sensibilité connue des espèces Candida au
cycloheximide. Celui-ci est un antibiotique secrété par une levure du nom de Streptomyces
griseus empêchant le développement des moisissures sur les milieux de culture Sabouraud.
Ainsi, après avoir ensemencé la gélose Sabouraud et après une attente de 4 h, on aura mis en
évidence des espèces de Candida [3] [60].

Le test de fermentation ou zymogramme consiste en l'étude de la fermentation des

glucides. Il peut être réalisé sur milieu CTA (glucose, galactose, maltose, saccharose, lactose,
raffinose) contenant des glucides, en microaérobie et après ensemencement, la fermentation
produit un dégagement de CO2 après une période d'incubation de 24 à 48 h, une acidification
de la gélose par formation d'acides et un virage de l'indicateur pH par l'utilisation de glucides.
Ce test a surtout un intérêt taxonomique [3] [60].

L'auxanogramme est un test d'assimilation des sucres et des substrats azotés en

aérobiose. On utilise des "galeries" de cupules contenant des sucres déshydratés organisés par
triplets. On y ajoute une suspension de levure et on incube à 30 ou à 37°C, dans une
atmosphère humide, pendant 24 à 48 h. Quand la levure assimile le sucre, elle se multiplie et
cela se traduit par un trouble ou un changement de couleur de la cupule. On donne un score à
la cupule positive en fonction de sa position dans le triplet. On additionne les scores par
triplets. On obtient un code qui correspond à une levure dans le catalogue fourni par le
fabricant [3] [60].

88
 Figure 27 : Galerie API 32 C

Si l'aspect et la coloration de la colonie ne permettent pas une identification précise de

l'espèce, l'identification repose alors sur l'utilisation de galeries miniaturisées et
standardisées. La galerie est composée de puits contenant des réactifs qui, une fois en contact
avec l'échantillon, donneront une réaction colorée, spécifique des propriétés des espèces
recherchées (assimilation de carbone, fermentation des sucres,...) [21] [60].

Figure 28 : Galerie API Candida permettant l'identification de Candida

89
 Tableau 1 : Identifications des levures [67]

TABLEAU D’IDENTIFICATION DE QUELQUES LEVURES

Chlamydo-

mycélium
Blastèse

Pseudo-
Résistance Réduction

Blasto-
spores

spores
Tests à du Auxanogramme Zymogramme
l’actidione tétrazolium

tétrazolium

Saccharose

Saccharose
Sabouraud

Sabouraud

Galactose

Tréhalose

Galactose

Tréhalose
Raffinose

Raffinose
actidione

Glucose
Sorbitol

Maltose
Lactose
Xylose
Sérum

PCB
Milieux

+
Temps d’incubation 4h 24 - 48 h

Température d’incubation 37°C 25 – 28°C

Candida albicans + + + + + Blanc-rose + + + – + V V – + + + + –

Candida dubliniensis + + + + ? ? – + + – + V – – ? ? ? ? ?

Candida glabrata – – + + + Blanc – – – – – – + – + – – + –

Candida guilliermondii – – + + + Rouge + + + – + + + + + + + – +

Candida krusei – – + + – Blanc – – – – – – – – + – – – –

Candida parapsilosis – – + + – Rose-rouge + + + – + + + – + + + – –

Candida tropicalis – – + + – Rouge-violet + + + – + V + – + + + + –

Cryptococcus neoformans – – – – – Rose + V V – – – – – + + V – V

Saccharomyces cerevisiae – – + – – Rouge-violet – + – – + + V V + + + V +

NB : profil auxanogramme réalisé à partir du tableau d’identification Api 20 C Aux, profil zymogramme réalisé à partir du tableau d’identification Api Candida.

C. LARCHER 2- Tableau identification levures – Page 1 / 1 –

Figure 29 : Identifications des espèces de Candida [60]

90
 I.[Link]. IDENTIFICATIONS DES
ISOLATS A CANDIDA PAR BIOLOGIE MOLECULAIRE

Les tests d'identification des levures pathogènes, ici à Candida vu au préalable, sont
parfois insuffisants et comportent des limites comme la spécificité, la sensibilité mais aussi la
rapidité [60]. Voilà pourquoi il a été mis en place des techniques de biologie moléculaire
dans le but d'affirmer des diagnostics. Cependant, ces techniques sont très onéreuses mais
sont aussi rapides et précises. Ces tests sont réservés aux laboratoires munis de l’équipement
nécessaire et aux centres de références [3].

I.6. TRAITEMENTS DES INFECTIONS PROFONDES A

CANDIDA

Avant d'instaurer tout traitement médicamenteux, il convient de rechercher les

facteurs favorisants. L'examen clinique doit détecter tous les foyers à traiter simultanément
pour éviter les récidives. La mise en place d'un traitement antifongique doit être réfléchie s'il
y a un isolement de Candida dans un site normalement stérile, s'il y a une multi colonisation
à Candida avec état septique, ou bien une candidémie. Le traitement des candidoses
superficielles repose dans la majorité des cas sur un traitement local. Les candidoses cutanéo-
muqueuses étendues, inaccessibles à un traitement local, simple, ou survenant dans un
contexte d'immunodéficience justifieront l'utilisation d'antifongiques systémiques.
Les antifongiques utilisés sont : les polyènes (amphotéricine B), les triazolés
(fluconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole et isavuconazole) et les
échinocandines (caspofungine et micafungine) pour les mycoses viscérales. Les candidoses
superficielles sont traitées par des imidazolés topiques [4]

91
 I.6.1. MECANISMES D'ACTION DES
ANTIFONGIQUES UTILISES DANS LES CANDIDOSES
PROFONDES

Figure 30 : Cibles des antifongiques [69]

69.
[Link]
gelose_chromagar_tm_candida_50633/[Link]?tab=images, consulté le 06 août 2015.
92
 I.6.1.1. MOLECULES INHIBANT LA
SYNTHESE DE L'ERGOSTEROL

L'ergostérol, constituant essentiel et vital de la paroi de certains germes, notamment

des champignons, est la cible privilégiée des médicaments antifongiques. La formation de ce
stérol fait appel à de nombreuses enzymes, qui inhibées, conduiront à une déficience en
ergostérol, néfaste pour la cellule fongique. Ainsi, l'inhibition d'une enzyme dans la
formation de l'ergostérol conduit à une inhibition de celui-ci et à une accumulation de ses
précurseurs en amont de l'inhibition, entraînant tous deux une altération de la membrane [13].
Les triazolés (et les imidazolés) inhibent la stérol 14-
-deméthylase, enzyme
dépendante du cytochrome P450, qui est essentielle dans la synthèse d'ergostérol. En effet,
une accumulation de 14-méthyl-stérol provoquera une altération de la membrane. Dans cette
famille de médicaments antifongiques on retrouvera le kétoconazole (plus utilisé à cause de
ses effets secondaires hépatiques dans le traitement de la candidose profonde), le fluconazole,
l'itraconazole, le posaconazole, l’isavuconazole et le voriconazole [70].
La terbinafine (surtout utilisée dans les candidoses superficielles) inhibe une autre
enzyme dans la chaîne de synthèse de l'ergostérol : la squalène-époxydase, inhibant ainsi la
formation de lanostérol et d'ergostérol, précurseur de l'ergostérol, et en conséquence de
l'ergostérol lui-même [70].
L'amphotéricine B de la famille des polyènes, interagissant avec l'ergostérol, entre
autres, est présent dans la membrane pour former des pores, canaux perméables aux cations,
qui seront à l’origine d’une fuite des constituants cellulaires et la mort de la cellule. Dans
cette famille on retrouve aussi la nystatine ayant une action et des propriétés comparables à
celle de l'amphotéricine B [71].

70. Troisième journée interdisciplinaire sur les infections fongiques : résistances, nouvelles modalités
thérapeutiques. OPTIMED 2003 ; 11-23.
71. Accoceberry I., Noel T. Antifungals cellular targets and mechanisms of resistance. THERAPIE 2006 ; 61 :
195-199.
93
 Figure 31 : Antifongiques agissant sur la synthèse de l'ergostérol [72]

I.6.1.2. MOLECULES AGISSANT SUR LES

COMPOSANTS DE LA PAROI CELLULAIRE FONGIQUE

La paroi des levures est recouverte d'une paroi externe composée de chitine
(homopolymère de N-acétylglucosamine) et de glucane (glycolyl).

72. Les antifongiques inhibant la synthèse d’ergostérol. [Link] consulté

le 24 août 2015.

94
 Les echinocandines sont une classe d'antifongiques faisant partie des polypeptides. Ils
agissent en inhibant de façon non compétitive la β-1,3-glucane synthétase, impliquée dans la
polymérisation et la synthèse des glucanes de la paroi des champignons. Cette diminution de
glucanes entraîne une fragilisation de la paroi aboutissant à une instabilité osmotique et donc
la mort cellulaire [3].

I.6.1.3. MOLECULES INTERAGISSANT SUR

LA SYNTHESE PROTEIQUE

La 5-fluorocytosine est un dérivé fluoré de la pyrimidine. Son action s'exerce

principalement sur la synthèse protéique du champignon par substitution du 5-fluorouracile
par de l'uracile, mais aussi sur la biosynthèse de l'acide désoxyribonucléique (ADN) fongique
en inhibant la thymidilate synthétase [73].

I.6.2. MOLECULES ANTIFONGIQUES UTILISEES

DANS LES CANDIDOSES PROFONDES

I.6.2.1. LES POLYENES

Les polyènes sont une classe d’antifongiques obtenus de façon naturelle à partir
d’extrait de culture d’actinomycètes du genre Streptomyces. Ils sont nommés ainsi car ils
possèdent un nombre variable de doubles liaisons conjuguées CH=CH. Ils agissent sur la

73. Antifongiques agissant sur la membrane des champignons.

[Link] consulté le 24 août 2015.
95
synthèse de l’ergostérol de la membrane, la fragilisant et augmentant de ce fait la
perméabilité [3]. L’amphotéricine B et la nystatine font partie de la classe des polyènes.
Les polyènes ont pour structure commune [3] :

- un cycle ester interne (ou un noyau lactone) ;

- un pôle hydrophile constitué de groupements hydroxyles ;
- un pôle hydrophobe constitué d’un nombre variable de doubles liaisons.

C’est une classe d’antifongique qui est fongistatique voir fongicide si les concentrations sont
élevées.

I.[Link]. L’AMPHOTERICINE B

L'amphotéricine B est dérivée de Streptomyces nodosus [74]. Sa structure est celle

d’un macrolide polyénique, composée d’une chaîne lipophile comprenant 7 doubles liaisons
conjuguées et d’un aminosucre, la mycosamine [75].

74. Dannaoui E. Principaux antifongiques systémiques : mécanismes d’action et de résistances, spectres,

indications. [Link]
[Link], consulté le 24 août 2015.
75. Monographie de produit : Fungizone, Bristol-Myers Squibb, 01 juin 2009
[Link] consulté le 27 février 2015.
96
 Figure 32 : Structure chimique de l’amphotéricine B [72]

Cette molécule est amphotère, de formule chimique C47H75NO17 et est insoluble dans
l’eau [75].
L’amphotéricine B peut-être fongistatique ou fongicide en fonction de la sensibilité de
l’espèce fongique et de sa concentration [76]. Elle agit en formant des dimères peu solubles
qui interagissent avec l’ergostérol de la membrane plasmique de la cellule fongique pour
créer des canaux transmembranaires. Ainsi, cette interaction entraîne une fuite de potassium,
de magnésium, de sucres et l’entrée de sodium provoquant alors la mort du champignon [77].
A cela s’ajoute la stimulation de la consommation d’oxygène et la diminution de la synthèse
des composés azotés accélérant le processus de mort de la cellule fongique [3].
Cette molécule est très peu absorbée par voie orale, ce qui justifie l’utilisation de la
voie parentérale pour le traitement des infections systémiques [78] [79]. Cependant, elle
exerce une activité contre Candida tout le long du tractus digestif [77] [80].
Seul l’hypersensibilité à l’amphotéricine B est une contre-indication, et les effets
indésirables ne concernent que l’utilisation de cette molécule par voie parentérale : on
retrouve des réactions d’intolérance avec des manifestations allergiques provoquant l’arrêt du

76. Allain P. Les médicaments. CdM Editions, Novembre 2000.

77. Calop J., Limat S., Fernandez C. Pharmacie clinique et thérapeutique. 3e Edition ELSEVIER/MASSON
2008 ; 1094-1123.
78. Million L. Mécanismes d’action des antifongiques et résistances des levures. UE Physiopathologie des
maladies transmissibles. Septembre 2012.
79. Van Bambeke F., Tulkens P. Pharmacologie et pharmacothérapie anti-infectieuse. Unité de Pharmacologie
Cellulaire et Moléculaire. Université catholique de Louvain. Bruxelles, 2007-2008.
[Link]
[Link], consulté le 27 février 2015.
80. Dictionnaire VIDAL 2015. 91e EDITION.
97
traitement. A cela s’ajoute une néphrotoxicité non prévisible et non dose dépendante
réversible et une hématotoxicité avec une anémie lors des traitements prolongés, voire même
une leucopénie et une thrombocytopénie [77] [80].
Les interactions médicamenteuses avec cette molécule ne sont observées que
lorsqu’elle est utilisée par voie injectable [77] [80].
Le spectre de l’amphotéricine B est très large sur les filamenteux et sur les levures
(Candida, Aspergillus, Fusarium, Scedosporium, Trichosporon, Cryptococcus) [3].

La nystatine ne sera pas développée ici puisqu’elle n’est utilisée que dans le
traitement des candidoses cutanéo-muqueuses.

I.6.2.2. LES DERIVES AZOLES

Les dérivés azolés ont pour structure commune un pentacycle azoté N-substitué par
un radical à chaîne de longueur variable. Parmi ceux-ci on peut distinguer deux classes selon
le nombre d’atomes d’azote sur le pentacycle : les imidazolés (deux atomes d’azotes) et les
triazolés (3 atomes d’azote) [70].
Chez les imidazolés on retrouve le bufonazole, le butoconazole, le clotrimazole,
l’éconazole, le fenticonazole, l’isoconazole, le kétoconazole (retiré du marché pour
hépatotoxicité), le miconazole, l’omoconazole, l’oxyconazole, le sertaconazole, le
sulfoconazole et le tioconazole.

98
 Figure 33 : Structure chimique du kétoconazole [81]

Chez les triazolés on a le fluconazole, l’itraconazole, le ravuconazole (pas encore

commercialisé), le posaconazole, le voriconazole et l’isavuconazole (pas encore
commercialisé en France).

Figure 34 : Structure chimique du fluconazole [81]

81. Les antifongiques. [Link] consulté le 24 août 2015.

99
Figure 35 : Structure chimique de l’itraconazole [81]

Figure 36 : Structure chimique du posaconazole [81]

Figure 37 : Structure chimique du ravuconazole [81]

100
 Figure 38 : Structure chimique du voriconazole [81]

Figure 39 : Structure chimique de l’isavuconazole [81]

Les imidazolés et les triazolés ont le même mode d’action. Ils altèrent la synthèse de
l’ergostérol de la membrane fongique en inhibant le C14-α-lanostérol démethylase entraînant
une diminution voire une suppression de la synthèse de l’ergostérol. Les azolés interviennent
également au niveau des mitochondries en perturbant leur mécanisme oxydatif conduisant à
l’asphyxie de la levure [3].
Il est rapporté de rares manifestations d’intolérance locale pour les formes topiques
comme des érythèmes, des irritations, des prurits, des sensations de brûlures voire des
allergies. De plus, l’inhibition du cytochrome P450 conduit à la diminution de la synthèse du
cholestérol et des hormones stéroïdiennes. Les azolés sont donc responsables d’effets
indésirables doses-dépendants [77] [80].

101
 Le fait que ces molécules soient métabolisées par le cytochrome P450 empêche
l’utilisation concomitante d’anticoagulants oraux, de sulfamides hypoglycémiants, de
cisapride ou de pimozide. Ce sont des contre-indications absolues [77] [80].
Le spectre d’activité de cette classe thérapeutique est plus étroit que celui des
polyènes. En effet, certaines levures comme C. glabrata et C. krusei ont une sensibilité
diminuée ou nulle.
Les imidazolés ne sont actifs que sur Candida et Aspergillus alors que les triazolés
eux, ont un spectre plus étendu en agissant sur Candida, Aspergillus, Fusarium, Penicillium,
Scedosporium, Cryptococcus ainsi que les champignons dimorphiques et les dermatophytes.

I.[Link]. LE FLUCONAZOLE

Le fluconazole a la particularité de posséder une très bonne biodisponibilité (90 %)

que ce soit par voie orale ou par voie générale [3]. Cette molécule diffuse aussi bien dans le
LCR, que dans l’œil, la peau, les ongles, la salive, les secrétions bronchique, les urines, le
liquide péritonéal et la prostate. Elle est éliminée par voie urinaire [77] [80]. Les doses sont à
adapter en cas d’insuffisance rénale.
Les effets indésirables restent rares et se limitent à des troubles digestifs (douleurs
abdominales, nausées, diarrhées), des troubles hépatiques et hématologiques très rares, et à
des réactions cutanées (prurit, éruption par exemple) [3] [77] [80].
Le fluconazole est contre-indiqué chez la femme enceinte [77] [80].
Les interactions médicamenteuses sont limitées et observées avec la phénytoïne, le
tolbutamide, les anticoagulants oraux, les sulfamides hypoglycémiants, la rifampicine, la
ciclosporine [77] [80].
Son spectre d’activité couvre tous les Candida, sauf C. krusei et C. glabrata où la
sensibilité est dose-dépendante [3].

102
 I.[Link]. L’ ITRACONAZOLE

L’absorption de l’itraconazole est variable selon les individus étant donné son
hydrophobie. Cette caractéristique est son inconvénient majeur. Il se diffuse aussi bien dans
les reins, que dans les os, le foie, les poumons, l’estomac, la rate et les muscles [3] [77] [80].
Cette molécule doit être administrée après un repas ou bien avec la consommation
d’une boisson acide comme un soda. Son absorption dépend donc de l’acidité gastrique
(l’absorption de l’itraconazole diminue avec la prise concomitante de médicaments diminuant
l’acidité gastrique comme les inhibiteurs de la pompe à protons). Il est donc nécessaire de
réaliser un dosage sérique [3].
Ce triazolé a un spectre d’activité plus étendu que le fluconazole, en agissant sur les
Aspergillus, les dermatophytes, et les champignons dimorphiques [3].
Les principales interactions médicamenteuses sont décrites avec l’ebastine, le
triamzolam, la ciclosporine, la digoxine, le tacrolimus et la quinidine. [77] [80].
L’itraconazole est contre-indiqué chez la femme enceinte [77] [80].
Les principaux effets indésirables sont les mêmes que le fluconazole [3].

I.[Link]. LE VORICONAZOLE

Le voriconazole est un triazolé récent (mis sur le marché en 2002) qui est bien
absorbé par voie orale, dont l’absorption n’est pas modifiée par les variations de pH gastrique
mais amélioré lors d’un repas riche en graisses. Il possède une bonne diffusion tissulaire dans
le foie, les reins, les poumons, l’œil et le cerveau et s’élimine par voie urinaire [77] [80].
La forme injectable existe malgré certains troubles visuels réversibles à l’arrêt du
traitement [3].
On retrouve les mêmes effets indésirables et interactions médicamenteuses que les
autres azolés [77] [80].

103
 Cependant, cet azolé proche du fluconazole a un spectre d’action supérieur en
couvrant les espèces de Candida résistantes, comme C. glabrata et C. krusei [3].

I.[Link]. LE POSACONAZOLE

Le posaconazole est un triazolé récent (mis sur le marché en 2005), de structure

chimique proche de l’itraconazole, ayant eu une autorisation de mise sur le marché dans
l’indication aspergillose et fusariose mais pas dans celles des candidoses invasives [3].
Son spectre d’activité couvre les espèces de Candida couvertes par le fluconazole
mais agit aussi sur C. glabrata et C. krusei [3].

I.[Link]. L’ISAVUCONAZOLE

L’isavuconazole n’est pas encore commercialisé mais disponible dans le cadre d’une
autorisation temporaire d’utilisation.

I.6.2.3. LES ECHINOCANDINES

Les échinocandines sont une classe récente d’antifongiques (avec la mise sur le
marché en 2009 de la micafungine). Ce sont des métabolites lipopolypeptidiques obtenus par
fermentations de champignons [3].

104
 Figure 40 : Structure de base des échinocandines [81]

Ce sont des peptides cycliques de structure apparentée avec des noyaux hexapeptides
cycliques identiques, mais avec des chaînes latérales différentes. Ces différences de chaînes
latérales influencent certaines propriétés des médicaments, comme l’activité antifongique, la
lipophilie, la solubilité et la toxicité [82].
C’est une classe d’antifongique qui est fongicide vis-à-vis de Candida.

I.[Link]. LA CASPOFUNGINE

La caspofungine qui bloque la synthèse des glucanes par l’intermédiaire d’une

protéine membranaire, a une action fongicide [3].
Son spectre d’activité couvre plusieurs espèces de Candida dont C. glabrata, C.
krusei, et C. lusitaniae [3].

82. Talarmin J-P. Nouvelles échinocandines. Centre Hospitalier Universitaire de Nantes. 26 Mars 2010.
[Link] consulté le
25 août 2015.
105
 La tolérance de cette molécule semble excellente, cependant quelques effets
indésirables sont rapportés comme de la fièvre, des nausées et vomissements, des
manifestations allergiques (rash, prurit) et des épisodes de phlébite au point d’injection [3].
Les interactions médicamenteuses sont limitées à celles avec la ciclosporine et aussi à
des molécules inductrices enzymatiques (rifampicine, dexaméthasone, carbamazépine…) [3].

I.6.2.4. LA 5-FLUOROCYTOSINE

Cette molécule fait partie de la petite famille des fluoropyrimidines, composée aussi
de la 5-fluorouracile. Ces molécules sont des analogues structuraux d’un nucléotide entrant
dans la composition de l’ADN, la cytosine. Sa petite taille et sa très grande hydrosolubilité
lui permettent de diffuser très rapidement dans l’organisme, que ce soit dans les tissus ou le
LCR. Cependant, la 5-FC n’est pas un antifongique proprement dit, c’est sa conversion en 5-
FU par les cellules antifongiques, qui lui donne son pouvoir en remplaçant l’uracile dans
l’acide ribonucléique (ARN) fongique. Ce remplacement entraîne aussi une altération de la
biosynthèse de l’ADN fongique par l’inhibition de la thymidylate synthétase [3] [77] [80].
Sa demi-vie est courte, environ 4 à 6 h, justifiant 4 administrations quotidiennes. On
peut l’utiliser par voie orale ou injectable [3].
Ses effets secondaires sont dans la plupart des cas mineurs (nausées, vomissements,
diarrhées), hépatiques (élévation des enzymes hépatiques), mais peuvent être plus graves, et
sont surtout hématologiques (leucopénie, thrombopénie). Son utilisation est déconseillée chez
les patients en aplasie, et les doses doivent être adaptées à la clairance de la créatinémie en
cas d’insuffisance rénale. Cette molécule doit toujours être utilisée en association avec un
autre antifongique pour éviter l’apparition de résistances [3] [77] [80].
C’est une molécule fongistatique dont le spectre d’activité couvre tous les Candida.

106
 I.6.3. DEMARCHES DIAGNOSTIQUES ET
STRATEGIES THERAPEUTIQUES

Figure 41 : Traitements des candidoses invasives après isolement d’une levure et avant
identification de l’espèce [83]

83. Hulin A., Deguillaume AM., Bretagne S., Bézie Y. Bon usage des antifongiques dans le traitement des
candidoses et aspergilloses invasives. 2005. [Link]
docs/bon_usage_des_antifongiques_dans_le_traitement_des_candidoses_et_aspergilloses_invasives_266473/art
[Link]?tab=images, consulté le 3 novembre 2015.
107
 Figure 42 : Traitements des candidoses invasives après isolement de la levure et
identification de l’espèce [83]

I.6.4. RESISTANCE AUX ANTIFONGIQUES

UTILISES DANS LES CANDIDOSES PROFONDES

La résistance microbiologique peut-être définie par la diminution de la sensibilité in

vitro à un antifongique, mesurée par des méthodes appropriées et standardisées.

108
 I.6.4.1. DETERMINATION DE LA
CONCENTRATION MINIMALE INHIBITRICE

La concentration minimale inhibitrice est la plus petite concentration en antifongique

nécessaire pour inhiber la croissance d’une levure. En fonction de la valeur brute de la CMI
obtenue, l’isolat sera classé comme sensible, résistant ou intermédiaire. Ces valeurs brutes
pouvant être influencées par le pH, l’inoculum, le milieu de culture, la durée d’incubation et
la température. Pour déterminer la CMI d’un antifongique, il existe plusieurs techniques. La
méthode classique se fait par dilution en milieu liquide [84] [85].
Les méthodes de référence sont celles établies par le CLSI (Clinical and Laboratory
Standards Institute) aux Etats-Unis et l’EUCAST (European Committee on Antimicrobial
Susceptibility Testing) en Europe. Ces deux méthodes sont relativement similaires dans leur
réalisation puisqu’elles reposent sur la microdilution en milieu liquide consistant à mettre en
présence une suspension de levure calibrée avec des concentrations croissantes de
l’antifongique à tester, mettant en regard à une cupule témoin d’un antifongique. Cependant,
la teneur du glucose dans le milieu est de 0,2 % pour le CLSI mais de 2 % pour l’EUCAST.
La température d’incubation se situe entre 35 et 37°C sans agitation, mais l’inoculum de
suspension est 1000 fois plus important pour l’EUCAST que pour le CLSI. A ces différences
s’ajoute une méthode de lecture qui est visuelle pour le CLSI et spectrophotomètrique pour
l’EUCAST. Malgré ces différences, ces deux méthodes donnent des résultats cohérents et
corrélés entre eux [85].

84. Etest for MIC Determination of Antifungal Agents : Reading Guide for Yeast, AB BIODISK, 2007-08.
85. Paugam A. Rôle du laboratoire dans l’utilisation des antifongiques. Laboratoire de Mycologie. Centre
Hospitalier Universitaire de Cochin, Paris. [Link]
paris/Module%207/[Link], consulté le 5 octobre 2015.

109
 Figure 43 : Détermination des CMI en milieu liquide [84]

Une autre méthode très couramment utilisée est la détermination de la CMI par la
méthode de diffusion des gradients de concentration ou bandelettes Etest. Cette méthode
utilise le principe de diffusion en milieu gélosé avec l’utilisation de bandelettes imprégnées
d’un gradient d’antifongique. La gélose elle, est ensemencée de l’inoculum de la levure à
tester. La bandelette est déposée sur la gélose durant 48 h puis la CMI est lue à l’intersection
de l’ellipse d’inhibition et de la bandelette [85].

110
 Figure 44 : Détermination de la CMI (0,064µg/mL) par bandelette Etest au fluconazole
[84]

D’autres méthodes de détermination existent à côté des méthodes manuelles, la

galerie ATB Fungus 2, le système Sensititre ou bien une méthode automatisée comme le
système Vitek AST-YS [85].
Un isolat est dit résistant si la CMI est anormalement élevée par rapport à la médiane
des CMI de différents isolats de la même espèce et aux CMI observées pour d’autres espèces
de Candida [3].

111
 I.6.4.2. MECANISMES DE RESISTANCE DE
CANDIDA AUX ANTIFONGIQUES UTILISES DANS LE
TRAITEMENT DES CANDIDOSES PROFONDES

Les mécanismes cellulaires permettant la résistance de Candida spp. à différents

antifongiques sont dus soit à un défaut de pénétration de l’antifongique dans la cellule, soit à
l’altération de la cible de l’antifongique (excès de production, modification voire même
disparition de la cible), soit à l’altération d’autres enzymes, soit encore à la sortie de
l’antifongique de la cellule cible par un système d’efflux ou à l’inhibition de la
transformation de l’antifongique en forme active.

I.[Link]. L’AMPHOTERICINE B

Le mécanisme de résistance de Candida à cette molécule semble lié à une

modification des stérols de la membrane, plus précisément à une altération de la biosynthèse
de l’ergostérol, donc à l’absence d’ergostérol [3]. Cependant, le taux de résistance reste
faible, pouvant s’expliquer par la complexité des interactions entre l’amphotéricine B et la
membrane des cellules fongiques [72]. En effet, cette molécule n’a pas besoin d’agir au
niveau intracellulaire pour exercer son activité lytique puisqu’elle s’intègre à la membrane
plasmique par sa face externe et échappe ainsi à une éventuelle métabolisation par les
enzymes intracellulaires et aux systèmes d’efflux [86].

86. Vandeputte P. Mécanismes moléculaires de la résistance aux antifongiques chez C. glabrata. Thèse,
Université d’Angers. 31 octobre 2008.
112
 I.[Link]. LA 5-FLUOROCYTOSINE

La résistance à cet antifongique peut être intrinsèque, ou bien acquise, par sélection
de mutants après exposition à l’antifongique [3] [86]. En raison de la complexité du mode
d’action de la 5-FC, ces mécanismes peuvent être dus à une entrée réduite de cette molécule
dans la cellule à cause d’un déficit ou d’une altération de l’enzyme cytosine-perméase, à une
conversion insuffisante ou ralentie de la 5-FC en 5-FU ou encore à la perte du contrôle de
régulation de la biosynthèse de la pyrimidine par un rétrocontrôle négatif [3].

I.[Link]. LES AZOLES

Les azolés pour agir, doivent traverser la paroi et la membrane cellulaire afin d’avoir
accès à leur cible qui est un cytochrome P450 impliqué dans la biosynthèse de l’ergostérol.
Toute cette classe d’antifongique agit au niveau de la 14-α-démethylase (codé par le gène
ERG11) permettant la transformation du lanostérol en ergostérol à l’origine du maintient de
l’intégrité cellulaire et sous la dépendance du cytochrome P450 [87].
A partir de ce mode d’action, on peut définir 3 différents mécanismes de résistance
des levures aux antifongiques azolés : la diminution de la pénétration dans la cellule, la
modification de la cible et l’altération dans la biosynthèse de l’ergostérol [3].
La modification de la perméabilité membranaire est due à une altération des
transporteurs. En effet les azolés doivent pénétrer dans la cellule pour atteindre leur cible, la
protéine ERG11p. Il existe des systèmes d’efflux pour évacuer ces antifongiques, cependant,
chez certaines souches, ce phénomène est très développé. Le mécanisme en cause est une
surexpression des gènes des transporteurs provoquant une baisse de concentration
intracellulaire des azolés. Ces transports sont nommés ABC (ATP-Binding Cassette), codés
par les gènes CDR1 et CDR2 (Candida Drug Resistance), et les transports MFS (Major

87. Sanglard D. Mécanismes d’actions et de résistances des azolés. In : Infections fongiques : résistances et
nouvelles modalités thérapeutiques, JIDIF : Optimed Ed ; 2003 ; 38-42.
113
Facilitators Superfamily), codés par les gènes MDR1 et FLU1. Dans le type MFS, c‘est la
surexpression du gène CaMDR1 et de la protéine Camdr1p qui confèrent une résistance des
Candida aux azolés en produisant un efflux très important. Les transporteurs ABC ne sont
pas spécifiques des azolés pouvant tous les transporter mais aussi d’autres antifongiques et
d’autres composés toxiques (méthotrexate et bénomyl). Le transporteur MFS lui, est
spécifique du fluconazole [3] [70] [86].
La mutation du lanostérol provoque des altérations d’affinité empêchant les azolés
d’inhiber la réaction catalysée par le cytochrome P450 et la 14-α-déméthylase. Le gène
ERG11, codant pour la protéine Erg11p, subit donc des mutations, soit en étant modifié
entraînant une diminution de l’affinité des azolés, soit en étant surexprimé, mais ce
mécanisme aurait un impact plus réduit [3] [86].
L’altération de la biosynthèse de l’ergostérol est obtenue par des mutations génétiques
qui suppriment l’effet des azolés. Ces mutations permettent ainsi d’éviter la formation de
métabolites toxiques issus des stérols méthylés en position 14-α. Ces modifications touchent
le gène ERG3 codant pour une enzyme, delta (δ)-5-6-désaturase en un produit toxique, qui du
coup n’est plus formé, permettant à C. albicans d’acquérir une résistance aux azolés [3] [86].

114
II. REPARTITION ET SENSIBILITE DES ESPECES DE
CANDIDA ISOLEES DE PATIENTS AYANT FAIT UNE
CANDIDOSE PROFONDE AU CHU DE ROUEN

II.1. INTRODUCTION

L’étude faisant l’objet de ce travail est une étude rétrospective monocentrique des
candidoses profondes survenues au CHU de Rouen.
L’objectif principal de cette étude est d’établir l’épidémiologie locale des espèces du
genre Candida isolées chez des patients atteints de candidose profonde en précisant les
données démographiques et mycologiques.
L’objectif secondaire est de proposer, à partir des données rouennaises, des valeurs de
breakpoints là où l’EUCAST n’en propose pas.
L’objectif tertiaire de cette étude est également de comparer les données obtenues
dans notre centre hospitalier aux données nationales et internationales issues de la littérature.

II.2. METHODOLOGIE

Il s’agit d’une étude rétrospective monocentrique prenant en compte l’ensemble des

diagnostics de candidoses profondes diagnostiquées au CHU de Rouen entre le 27 décembre
2003 et le 28 décembre 2014.
Sont inclus tous les patients, quelque soit leur âge, hospitalisés au CHU de Rouen
pendant la durée de l’étude. De plus, les isolats de Candida spp. issus de fioles
d’hémocultures, de liquides d’ascite, de moelles osseuses … ont été inclus. Enfin, n’ont pas
été incluses dans l’étude toutes les espèces présentes dans les prélèvements n’appartenant pas
au genre Candida, ni les prélèvements issus du liquide de conservation des cornées ou des
115
greffons, tout comme ceux issus de prélèvements superficielles (prélèvements cutanés,
échantillons de selles, d’urines...)

II.2.1. ANALYSE DES DONNEES

DEMOGRAPHIQUES

Concernant l’analyse des données démographiques, de la population concernée par

ces épisodes de candidose profonde, quelques paramètres simples ont été recueillis, comme
l’âge, le sexe, et les services d’hospitalisation au moment du diagnostic.

II.2.2. ANALYSE DES DONNEES MYCOLOGIQUES

Pour l’analyse des données mycologiques, toutes les espèces de Candida spp. issues
des différents prélèvements profonds ont été considérées, qu’elles aient été isolées à partir
d’hémocultures, de biopsies, de liquides, d’abcès, de prothèses, de membranes, de lavages
broncho-alvéolaires, de moelles, de ganglions, d’organes (comme le rein), de cartilages, de
fistules, de ponctions, de liquides céphalo-rachidiens et d’os. Un certain nombre de
paramètres mycologiques ont été analysés dans le cadre de ce travail, comme le résultat des
cultures mycologiques des différents prélèvements réalisés à partir de sites profonds, la date
du diagnostic de l’infection, la ou les espèce(s) identifiée(s) et la sensibilité in vitro des
différents isolats aux différentes classes d’antifongiques (azolés avec le fluconazole,
l’itraconazole, le voriconazole et le posaconazole, polyènes avec l’amphotéricine B,
pyrimidines avec la 5-fluorocytosine, et échinocandines avec la caspofungine et la
micafungine).

116
 Les données mycologiques ont été collectées grâce à plusieurs sources
d’informations :

- consultation de la base de données (Excel) répertoriant tous les épisodes de

candidoses profondes diagnostiquées dans les prélèvements au laboratoire de Parasitologie-
Mycologie ;
- consultation des dossiers informatisés par le logiciel Molis.

II.2.3. IDENTIFICATION DES ISOLATS

L’identification mycologique de chaque espèce a été réalisée au laboratoire de

Parasitologie-Mycologie du CHU de Rouen avec les techniques d’identifications usuelles
énoncées dans la partie I.5. Dans le cadre de cette étude, les espèces ont été analysées et
déterminées à l’aide de galeries API 32 C, à l’aide du test d’agglutination Bichro-Latex
albicans et par l’utilisation du milieu chromogène CAN 2.

II.2.4. DETERMINATION DE LA SENSIBILITE IN

VITRO AUX PRINCIPAUX ANTIFONGIQUES

La détermination de la sensibilité in vitro aux antifongiques, a été réalisé pour la

plupart des prélèvements au moment du diagnostic. Les CMI n’ont été déterminées, que par
un seul test en revanche, la lecture a été effectuée par plusieurs opérateurs (un technicien de
laboratoire et 1 voire 2 biologistes pour les cas douteux).

117
 II.2.5. CLASSIFICATION DE LA RESISTANCE DES
ISOLATS ISOLES DE PRELEVEMENTS PROFONDS EN
SENSIBLES OU RESISTANTS AUX PRINCIPAUX
ANTIFONGIQUES

Une fois la CMI d’un antifongique vis-à-vis d’une espèce obtenue, il a été déterminé
la fréquence des résistances en prenant pour référence les breakpoints fournis par l’EUCAST
en 2014, c’est-à-dire la valeur pour laquelle on considère que l’espèce de Candida est
sensible ou bien résistante pour un antifongique donné.

II.2.6. METHODES STATISTIQUES

Le logiciel Excel a été utilisé afin d'étudier la distribution des espèces de Candida
par année, globalement pour tous les services d'origine des patients puis spécifiquement pour
3 services, l’Hépato-Gastroentérologie, la Réanimation Chirurgicale et la Réanimation
Médicale. La répartition des CMI de toutes les espèces a été recensée durant ces 10 ans et une
fois ce travail de compilation des résultats effectué, il a été réalisé des statistiques
descriptives avec Excel. Ces 3 services ont été choisis car ils représentent les services
d'origine de la majorité des patients atteints de candidose profonde et parce qu’ils sont
repérés dans la littérature en tant que comparateurs. Les médianes des CMI, par année
globalement pour tous les services confondus et pour chacun des 3 services cités
précédemment, ont été calculées. Cependant la détermination statistique des médianes des
CMI (variables continues) a pu mettre en évidence des résultats non applicables à la pratique
au laboratoire puisque les valeurs ne sont pas retrouvées sur une bandelette d’Etest (les
concentrations étudiées étant des variables discontinues). Nous avons donc considéré comme
médiane de la CMI, la concentration testée par la bandelette Etest la plus proche de la
valeur calculée pour cette médiane, en gardant à l’esprit, qu’en considérant les dilutions telles
118
qu'elles figurent sur la bandelette, qu’il faut au moins 2 dilutions d'écart par rapport à une
valeur dite de breakpoint pour pouvoir parler de sensibilité ou de résistance. De plus, seules
les années au cours desquelles le nombre d'isolats testés a été similaire ont été comparées
entre elles. Enfin, le pourcentage d'isolats résistants aux différents antifongiques testés a été
calculé.

II.3. RESULTATS

Entre le 27 décembre 2003 et le 28 décembre 2014, 1509 patients ont été inclus,
correspondant à 1968 isolats. Sur ces 10 ans d’études, 10 isolats n’ont pas pu été identifiés et
17 isolats (correspondant à 17 patients) comportait chacun 2 espèces différentes de Candida.

II.3.1. DONNEES DEMOGRAPHIQUES

Sur l’ensemble de l’étude, le sex ratio est très en faveur des patients du sexe
masculin. Au total, il y avait sur ces 10 ans, 1,5 hommes pour 1 femme (911 hommes pour
598 femmes). Cependant on remarque que ce sex ratio varie selon les années.

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Figure 45 : Répartition hommes/femmes dans les candidoses profondes au CHU de Rouen,

tous services confondus, entre 2004 et 2014

L’âge moyen des patients est de 65,3 ans, avec un âge minimum de 2 ans et un
maximum de 103 ans. L’âge moyen est de 65,9 ans pour les hommes avec un écart-type 4,34
ans et 64,6 ans pour les femmes avec un écart-type de 3,93 ans. Cette pathologie toucherait
plus préférentiellement l’homme d’âge mur.

L’évolution du nombre de candidoses profondes survenues chaque année de 2004 à

2014 est illustrée dans la Figure 46.

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Figure 46 : Nombre d’épisodes de candidoses profondes survenus au CHU de Rouen, tous

services confondus, entre 2004 et 2014 (n=1754)

On remarque sur la Figure 46 que le nombre de candidoses profondes n’a cessé

d’augmenter à partir de 2006 et jusqu’en 2013, avec une diminution d’environ 25 % en 2014.
Le nombre moyen de candidoses profondes diagnostiquées durant l’étude est de 159,5
épisodes par an avec un écart type de 44,9 épisodes.

Les patients pour lesquels a été diagnostiquée une candidose profonde sont retrouvés
le plus souvent dans 3 services, le service d’Hépato-Gastroentérologie, le service de
Réanimation Chirurgicale et celui de Réanimation Médicale.

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Figure 47 : Répartition des épisodes de candidoses profondes entre les services d’Hépato-
Gastroentérologie, de Réanimation Chirurgicale et de Réanimation Médicale, de 2004 à
2014, au CHU de Rouen (n=1112)

La Figure 47 souligne la grande part qu’occupent les patients hospitalisés dans ces 3
services. Au total, sur la durée de l’étude, on note globalement 1754 cas de candidoses
profondes et 1112 cas issus de ces 3 services, représentant 63,4 % des cas.

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Figure 48 : Nombre d’isolats retrouvés au cours d’une candidose profonde au CHU de

Rouen, tous services confondus, entre 2004 et 2014 (n=1968)

On constate que le nombre d’isolats est croissant de 2006 à 2011 puis semble se
maintenir aux alentours de 220 pour diminuer en 2014. La moyenne des isolats retrouvés est
de 178,9 par an de 2004 à 2014 avec un écart-type de 49,5 isolats.

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Figure 49 : Répartition des différents isolats issus de candidoses profondes entre les services
d’Hépato-Gastroentérologie, de Réanimation Chirurgicale et de Réanimation Médicale entre
2004 et 2014 (n=1250)

A partir de cette Figure 49, on remarque que ces 3 services ont regroupé 1250 isolats
de Candida sur les 1968, soit 63,5 % des Candida isolés entre 2004 et 2014. Sur ces 1250
Candida isolés d’un site profond, un peu plus de la moitié ont été isolés chez des patients
hospitalisés dans le service d’Hépato-Gastroentérologie (637, soit 51 %), environ 1/3 ont été
isolés chez des patients en Réanimation Chirurgicale (424, soit 33,9 %) et 15,1 % chez des
patients de Réanimation Médicale.

124
 II.3.2. DONNEES MYCOLOGIQUES

II.3.2.1. VARIETE DES ESPECES DE CANDIDA

PAR ANNEE

Comme illustré dans la Figure 50, l’espèce majoritairement isolée durant cette étude,
tous services et tous prélèvements profonds confondus, est C. albicans avec près de 1217
isolats, soit 61,9 % des isolats. Vient ensuite C. glabrata avec 13,5 %, C. tropicalis avec 7,7
% puis C. parapsilosis avec 7,1 %. D’autres espèces ont été retrouvées dans une moindre
mesure, comme C. sphaerica retrouvé dans un seul prélèvement, tout comme C. lipolytica, C.
intermedia, C. pelliculosa. Au total, 18 espèces différentes sont identifiées dans cette étude
illustrant la grande diversité des espèces de Candida susceptibles d’être à l’origine de
candidoses profondes.

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Figure 50 : Distribution des espèces de Candida isolées au CHU de Rouen, tous services
confondus, de 2004 à 2014 (n=1968)

C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis et C. tropicalis représentent donc près de 90

% des isolats issus d’un site profond au CHU de Rouen.

La distribution des espèces au cours du temps est présentée dans la Figure 51 pour
2008 et la Figure 52 pour 2014. On remarque que C. albicans reste l’espèce retrouvée
majoritairement oscillant entre 50 et 80 % selon les années.

126
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Figure 51 : Distribution des espèces de Candida retrouvées dans les prélèvements profonds
au CHU de Rouen, tous services confondus, en 2008 (n=186)

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Figure 52 : Distribution des espèces de Candida retrouvées dans les prélèvements profonds
au CHU de Rouen, tous services confondus, en 2014 (n=168)

En comparant 2008 et 2014 on note des espèces comme C. inconspicua, C. sake et C.

norvegensis, dites rares, en 2008 mais non retrouvées en 2014. On remarque une diminution
des isolats appartenant à l’espèce C. albicans en 2014 (52,4 %) par rapport à 2008 (66,5 %)
mais une augmentation très légère de C. glabrata en 2014 (14,3 %) par rapport à 2008 (13,5
%) tout comme C. tropicalis qui augmente en 2014 (10,1 %) par rapport à 2008 (7,6 %).

Comparons la distribution et l’évolution des Candida spp. entre 2011 et 2013.

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Figure 53 : Distribution des espèces de Candida retrouvées dans les prélèvements profonds
au CHU de Rouen, tous services confondus, en 2011 (n=238)

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Figure 54 : Distribution des espèces de Candida retrouvées dans les prélèvements profonds
au CHU de Rouen, tous services confondus, en 2013 (n=235)
129
 En 2013, le nombre d’isolats de C. albicans (60,4 %) retrouvés dans les prélèvements
profonds ont diminué par rapport à 2011 (62,6 %) tout comme C. glabrata de 3 %. On note
cependant une augmentation notable de C. tropicalis en 2013 (10,2 %) par rapport à 2011
(5,5 %) tout comme pour C. parapsilosis, avec une proportion de 8,5 % en 2013 alors qu’en
2011 elle n’est que de 6,7 %. Au contraire, C. kefyr et C. krusei diminuent tous les deux de 2
% pour atteindre respectivement 2,6 % et 2,1 %.
D’une manière générale, sur la durée de l’étude, la proportion de C. albicans issus
d’un prélèvement profond diminue, représentant 63 % des isolats en 2004 alors qu’en 2014
cette espèce ne représente que 52,4 %. C. glabrata présente des variations assez nette,
d’abord une augmentation de 2004 (13,9 %) à 2007 (21,5 %) puis une diminution pour se
maintenir aux alentours de 11 % pour finir en 2014 à 14,3 %. Concernant C. kefyr, cette
espèce ne cesse de progresser de 2004 (0,9 %) à 2009 (4,4 %) pour ensuite diminuer jusqu’en
2014 (2,4 %). L’espèce C. krusei connaît des variations chaque année, oscillant entre 1,5 et
5,5 %. C. parapsilosis diminue de 2004 (13 %) à 2006 (2,6 %) pour augmenter ensuite à 12,5
% en 2014. Concernant C. tropicalis, on note une augmentation, pour passer de 2004 à 3,7 %
pour finir en 2014 à 10,1 %. Les illustrations représentant la distribution des Candida selon
les années pourront être consulté en annexe.

II.3.2.2. REPARTITION DES ESPECES DE

CANDIDA PAR ANNEE DANS LES SERVICES D’HEPATO-
GASTROENTEROLOGIE, DE REANIMATION
CHIRURGICALE ET DE REANIMATION MEDICALE

Les Figures 55, 56 et 57 illustrent la proportion des différentes espèces isolées chez
des patients hospitalisés dans les services d’Hépato-gastroentérologie, de Réanimation
Chirurgicale et de Réanimation Médicale de 2004 à 2014.

130
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Figure 55 : Répartition des espèces de Candida retrouvées dans les prélèvements profonds
dans le service d’Hépato-Gastroentérologie du CHU de Rouen de 2004 à 2014 (n=637)

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Figure 56 : Répartition des espèces de Candida retrouvées dans les prélèvements profonds
dans le service de Réanimation Chirurgicale du CHU de Rouen de 2004 à 2014 (n=424)
131
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Figure 57 : Répartition des espèces de Candida retrouvées dans les prélèvements profonds
dans le service de Réanimation Médicale du CHU de Rouen de 2004 à 2014 (n=189)

Dans ces 3 services, C. albicans est isolé de prélèvements profonds dans environ 63
% des cas et cela correspond aux proportions retrouvées sur l’ensemble des services au CHU
de Rouen sur la durée de l’étude. Certaines espèces sont retrouvées dans certains services et
pas d’autres parmi ces 3, ainsi C. lipolytica est seulement isolé en Hépato-gastroentérologie,
C. intermedia seulement en Réanimation Chirurgicale et C. sphaerica en Réanimation
Médicale.

Les Figures 58, 59 et 60 représentent la distribution des espèces retrouvées en 2008

pour ces 3 services et les figures 61, 62 et 63 pour 2014.

132
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Figure 58 : Répartition des espèces de Candida retrouvées dans les prélèvements profonds
dans le service d’Hépato-Gastroentérologie du CHU de Rouen en 2008 (n=57)

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Figure 59 : Répartition des espèces de Candida retrouvées dans les prélèvements profonds
dans le service de Réanimation Chirurgicale du CHU de Rouen en 2008 (n=43)
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Figure 60 : Répartition des espèces de Candida retrouvées dans les prélèvements profonds
dans le service de Réanimation Médicale du CHU de Rouen en 2008 (n=12)

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Figure 61 : Répartition des espèces de Candida retrouvées dans les prélèvements profonds
dans le service d’Hépato-Gastroentérologie du CHU de Rouen en 2014 (n=61)
134
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Figure 62 : Répartition des espèces de Candida retrouvées dans les prélèvements profonds
dans le service de Réanimation Chirurgicale du CHU de Rouen en 2014 (n=35)

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Figure 63 : Répartition des espèces de Candida retrouvées dans les prélèvements profonds
dans le service de Réanimation Médicale du CHU de Rouen en 2014 (n=16)
135
 Si l’on compare la distribution des espèces de Candida au sein d’un même service
selon les années, on note que la répartition des isolats est similaire, avec 57 isolats en Hépato-
Gastroentérologie en 2008 et 61 en 2014, 43 isolats en 2008 en Réanimation Chirurgicale et
35 en 2014 et 12 isolats en Réanimation Médicale en 2008 et 16 en 2014. La proportion de C.
albicans est plus forte dans les prélèvements de 2008 par rapport à 2014 dans les 3 services
avec 70,2 % en Hépato-Gastroentérologie, 62,8 % en Réanimation Chirurgicale et 58,3 % en
Réanimation Médicale en 2008 et 63,9 % en Hépato-Gastroentérologie, 51,4 % en
Réanimation Chirurgicale et 50 % en Réanimation Médicale en 2014. Pour C. glabrata, les
valeurs sont très proches entre les 2 années en Hépato-Gastroentérologie et Réanimation
Chirurgicale mais il y a une augmentation en 2008 en Réanimation Médicale (33,3 %) par
rapport à 2014 (12,5 %). Concernant C. kefyr, cette espèce est plus souvent isolée en 2008
qu’en 2014 alors que C. krusei est sensiblement constante mais ces 2 espèces ne sont pas
retrouvées pour ces 2 années en Réanimation Médicale. C. parapsilosis n’a pas été isolé dans
les prélèvements profonds de 2008 mais a été retrouvé en Hépato-Gastroentérologie,
Réanimation Chirurgicale et Réanimation Médicale en 2014. Pour C. tropicalis, on note une
augmentation en 2014 par rapport à 2008, avec pour le service d’Hépato-Gastroentérologie
en 2014, 9,84 % et en 2008, 1,75 %, en Réanimation Chirurgicale en 2014, 22,9 % et en 2008
14 %. De plus, entre ces 3 services on ne retrouve pas les mêmes espèces. En effet,
concernant le service d’Hépato-Gastroentérologie, on a diagnostiqué C. inconspicua et
norvegensis en 2008 mais pas en 2014. A l’inverse, on n’a pas retrouvé de C. parapsilosis ni
de C. utilis en 2008. Pour la Réanimation Chirurgicale, on a isolé C. parapsilosis en 2014
mais pas en 2008 et au contraire, on a isolé C. lusitaniae en 2008 mais pas en 2014. Enfin, le
service de Réanimation Médicale n’a retrouvé en 2008 que C. albicans, C. glabrata et C.
tropicalis alors qu’en 2014 on a isolé en plus C. guilliermondii, C. parapsilosis et C.
pulcherrima. Les Figures présentées en annexe montrent la distribution des Candida par
services et par années.

136
 II.3.2.3. RESULTATS DE LA
DETERMINATION IN VITRO DE LA CMI DE CANDIDA
ISSUS DE PRELEVEMENTS PROFONDS AUX
ANTIFONGIQUES

La détermination de la CMI vis-à-vis des antifongiques n’a pas été réalisée pour tous
les isolats. Ainsi, la sensibilité de C. albicans aux différents antifongiques a été testée 1938
fois pendant la durée de l’étude, celle de C. glabrata 638 fois, celle C. parapsilosis 245 fois
et celle de C. tropicalis 328 fois. Une fois les CMI déterminées, les médianes de celles-ci ont
été calculées et sont présentées dans les Tableaux 2 à 5, sur toute la durée de l’étude.

Tableau 2 : Médiane des CMI (µg/ml) du fluconazole, de l’itraconazole, du voriconazole, du

posaconazole, de l’amphotéricine B, de la 5-fluorocytosine et de la caspofungine vis-à-vis de
C. albicans
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Pour C. albicans, sur la durée de l’étude, on ne note pas de modification de la CMI du

fluconazole tout comme celle du voriconazole, de l’amphotéricine B, de la 5-fluorocytosine
et du posaconazole. Cependant, concernant la CMI de la caspofungine, on constate une
diminution, de 0,19 µg/ml en 2006 à 0,047 µg/ml en 2014. Pour l’itraconazole, malgré le
peu de données disponibles, on peut voir une légère diminution de la médiane des CMI.

137
Tableau 3 : Médiane des CMI (µg/ml) du fluconazole, de l’itraconazole, du voriconazole, du
posaconazole, de l’amphotéricine B, de la 5-fluorocytosine et de la caspofungine vis-à-vis de
C. glabrata
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Concernant C. glabrata, il semble y avoir une augmentation des médianes des CMI
de 2005 à 2014 montrant une augmentation de la proportion des isolats résistants au
fluconazole au cours du temps. Le nombre de données est insuffisant pour commenter les
résultats de l’itraconazole, et du posaconazole. Pour l’amphotéricine B et la 5-fluorocytosine,
les médianes des CMI sont constantes. Pour le voriconazole, l’évolution des médianes des
CMI est constante, mais avec en 2005 une médiane des CMI de 0,094 µg/ml passant en 2007
à 0,19 µg/ml pour rester constantes jusqu’en 2014. La médiane des CMI de la caspofungine
diminue passant d’une médiane de 0,38 µg/ml en 2006 à 0,125 µg/ml en 2009 pour ensuite
être constantes jusqu’en 2014.

138
Tableau 4 : Médiane des CMI (µg/ml) du fluconazole, de l’itraconazole, du voriconazole, du
posaconazole, de l’amphotéricine B, de la 5-fluorocytosine et de la caspofungine vis-à-vis de
C. parapsilosis
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Les médianes des CMI du fluconazole, de la caspofungine et de l’amphotéricine B

sont constantes selon les années, avec par exemple une médiane des CMI de 0,1575 µg/ml en
2006 (correspondant à la concentration 0,125 µg/ml sur une bandelette Etest) et de 0,094
µg/ml en 2007. Les données disponibles concernant l’itraconazole sont insuffisantes. Les
valeurs des médianes des CMI du voriconazole sont en légères augmentation avec en 2006
une médiane à 0,006 µg/ml et à 0,022 µg/ml en 2014 (lue sur la bandelette 0,023 µg/ml).
Concernant le posaconazole, malgré le manque de données, on constate une diminution avec
0,051 µg/ml (lue 0,047) en 2007 et 0,023 µg/ml. C. parapsilosis a été peu testé vis-à-vis de la
5-fluorocytosine mais de 2007 à 2009 les médianes sont constantes.

139
Tableau 5 : Médiane des CMI (µg/ml) du fluconazole, de l’itraconazole, du voriconazole, du
posaconazole, de l’amphotéricine B, de la 5-fluorocytosine et de la caspofungine vis-à-vis de
C. tropicalis
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Les médianes des CMI sont constantes pour le fluconazole, l’amphotéricine B et pour
le voriconazole, alors que C. tropicalis n’a pas été testé pour l’itraconazole et les données
sont insuffisantes pour le posaconazole. L’évolution des médianes des CMI pour la 5-
fluorocytosine est très variable selon les années avec une médiane de 0,064 µg/ml, de 32
µg/ml, de 0,032 µg/ml et de 22 µg/ml (lue 24 µg/ml), respectivement en 2005, 2006, 2007 et
2008. On observe pour la caspofungine une petite diminution des médianes avec en 2006 une
médiane des CMI à 0,22 µg/ml (lue 0,19 µg/ml) et à 0,094 µg/ml en 2014.

Le calcul des médianes des CMI d’une espèce de Candida issue de prélèvements
profonds en fonction d’un antifongique sur la durée de l’étude a aussi été faite dans les 3
services précédemment étudiés, les services d’Hépato-Gastroentérologie, de Réanimation
Chirurgicale et de Réanimation Médicale. Les tableaux 6, 7, 8 et 9 représentent les médianes
des CMI en Hépato-Gastroentérologie pour C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis et C.
tropicalis.

140
Tableau 6 : Médiane des CMI (µg/ml) du fluconazole, de l’itraconazole, du voriconazole, du
posaconazole, de l’amphotéricine B, de la 5-fluorocytosine et de la caspofungine en Hépato-
Gastroentérologie vis-à-vis de C. albicans
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K;+E&%)"'$"* /=6.1 /=.1 /=/20 /=/20 /=/111 /=/20 /=6.1 /=/20 /=/20
@AL@&"GA-#*?D$"-

Si l’on compare l’évolution des médianes des CMI dans le service d’Hépato-
Gastroentérologie, on remarque que les médianes des CMI du fluconazole sont très variables
de 2004 à 2008, par exemple allant de 1 µg/ml en 2004 à 0,19 µg/ml en 2005 puis à 2 µg/ml
en 2007, mais que celles de 2008 à 2014 sont constantes. Cependant en regardant de 2004 à
2014 on note une diminution avec en 2014 une médiane de 0,1095 µg/ml (lue 0,094 µg/ml).
C. albicans n’a pas été testé pour l’itraconazole ici. Pour le voriconazole, les médianes sont
constantes malgré 2 pics en 2004 et 2007 avec respectivement 0,0275 µg/ml (lue 0,0230
µg/ml) et 0,079 µg/ml (lue 0,064 µg/ml). Les données du posaconazole sont insuffisantes
pour être interprétées. Les valeurs des médianes pour l’amphotéricine B sont constantes sur la
durée de l’étude tout comme la caspofungine et la 5-fluorocytosine même si un pic à 16,008
µg/ml (lue 16 µg/ml) est à noter.

141
Tableau 7 : Médiane des CMI (µg/ml) du fluconazole, de l’itraconazole, du voriconazole, du
posaconazole, de l’amphotéricine B, de la 5-fluorocytosine et de la caspofungine en Hépato-
Gastroentérologie vis-à-vis de C. glabrata
!"#$%&"'$()*+,!""-*+ .//0 .//1 .//2 .//3 .//4 .//5 ./6/ ./66 ./6. ./67 ./60

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K;+E&%)"'$"* /=74 /=6131 /=65 /=6.1 /=65 /=/50 /=6.1 /=65 /=6641
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L’évolution des médianes des CMI en Hépato-Gastroentérologie est marquée pour le

fluconazole par une augmentation avec en 2004 une valeur de 4 µg/ml et en 2014 de 48
µg/ml. Les CMI de l’itraconazole n’ont pas été testé et celles pour le posaconazole et la 5-
fluorocytosine sont insuffisantes. Les données pour le voriconazole sont très variables dans le
temps, passant de 0,19 µg/ml en 2006 à 0,004 µg/ml en 2007. Concernant l’amphotéricine B,
les médianes sont constantes même si on peut noter une petite baisse en 2007 avec une valeur
de 0,064 µg/ml. Pour la caspofungine, les médianes des CMI sont en légère baisse, avec en
2006 une médiane de 0,38 µg/ml et en 2014 une médiane de 0,1185 µg/ml (lue 0,125 µg/ml).

142
Tableau 8 : Médiane des CMI (µg/ml) du fluconazole, de l’itraconazole, du voriconazole, du
posaconazole, de l’amphotéricine B, de la 5-fluorocytosine et de la caspofungine en Hépato-
Gastroentérologie vis-à-vis de C. parapsilosis
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C. parapsilosis est une espèce pour laquelle la détermination des CMI des
antifongiques a été très peu testée en Hépato-Gastroentérologie voire pas du tout pour
certaines années. Cependant, si on regarde les années 2012, 2013 et 2014, on peut noter que
les médianes des CMI sont constantes pour la caspofungine et le voriconazole, en
augmentation pour le fluconazole avec en 2012 une médiane de 0,258 µg/ml et en 2014
valeur de 1 µg/ml, et ne peuvent être commentés pour l’itraconazole, le posaconazole,
l’amphotéricine B et la 5-fluorocytosine.

Tableau 9 : Médiane des CMI (µg/ml) du fluconazole, de l’itraconazole, du voriconazole, du

posaconazole, de l’amphotéricine B, de la 5-fluorocytosine et de la caspofungine en Hépato-
Gastroentérologie vis-à-vis de C. tropicalis
!"#$%&"'$()*+,!""-*+ .//0 .//1 .//2 .//3 .//4 .//5 ./6/ ./66 ./6. ./67 ./60

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K;+E&%)"'$"* => /?/761 /?/20 => /?/7.
=>L=&"G>-#*AD$"-

143
 Tout comme C. parapsilosis, les isolats de C. tropicalis ont été peu testés en Hépato-
Gastroentérologie. Avec le peu de données que l’on a sur la durée de l’étude on peut tout de
même remarquer que la médiane des CMI du fluconazole est constante de 2010 à 2014 tout
comme celles du voriconazole, de l’amphotéricine B et de la caspofungine. Cependant les
données sont trop peu nombreuses pour pouvoir commenter les résultats pour l’itraconazole,
le posaconazole, et la 5-fluorocytosine.

Nous avons réalisé la même chose pour le service de Réanimation Chirurgicale, les
résultats sont présentés dans les tableaux 10, 11, 12, 13 et 14.

Tableau 10 : Médiane des CMI (µg/ml) du fluconazole, de l’itraconazole, du voriconazole,

du posaconazole, de l’amphotéricine B, de la 5-fluorocytosine et de la caspofungine en
Réanimation Chirurgicale vis-à-vis de C. albicans
!"#$%&"'$()*+,!""-*+ .//0 .//1 .//2 .//3 .//4 .//5 ./6/ ./66 ./6. ./67 ./60

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K;+E&%)"'$"* /=6.1 /=6/51 /=/03 /=/111 /=/03 /=/7. /=/351 /=/03 /=/7.
BCLB&"GC-#*?D$"-

A propos de la médiane des CMI du fluconazole vis-à-vis de C. albicans, on peut

mettre en évidence une diminution de ces médianes, passant de 0,75 µg/ml en 2004 à 0,094
µg/ml en 2014, malgré un pic en 2007 avec 0,25 µg/ml. Tout comme le fluconazole, il y a
une diminution de la médiane qui passe de 0,045 µg/ml (lue 0,047µg/ml) en 2004 à 0,006
µg/ml en 2014 pour le voriconazole. Il n’y a pas de données pour l’itraconazole, voire trop
peu pour le posaconazole pour pouvoir les interpréter. Concernant l’amphotéricine B,
l’évolution dans le temps est constante, de même que pour la 5-fluorocytosine. Les valeurs

144
des médianes des CMI pour la caspofungine sont plus ou moins constantes, avec une légère
diminution de 0,125 µg/ml en 2006 à 0,032 µg/ml en 2014.

Tableau 11 : Médiane des CMI (µg/ml) du fluconazole, de l’itraconazole, du voriconazole,

du posaconazole, de l’amphotéricine B, de la 5-fluorocytosine et de la caspofungine en
Réanimation Chirurgicale vis-à-vis de C. glabrata
!"#$%&"'$()*+,!""-*+ .//0 .//1 .//2 .//3 .//4 .//5 ./6/ ./66 ./6. ./67 ./60

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K;+E&%)"'$"* /=74 /=66 /=/35 >? /=6.1 >? /=.1 /=761
>?L>&"G?-#*AD$"-

L’évolution des médianes des CMI du fluconazole en Réanimation Chirurgicale sur la

durée de l’étude nous montre que celles-ci augmentent, avec une valeur de 4 µg/ml en 2004
et une valeur de 16 µg/ml en 2014. Les déterminations des CMI de l’itraconazole et du
posaconazole n’ont pas été effectuées et les valeurs de CMI de la 5-fluorocytosine ne sont
pas interprétables. L’évolution de la sensibilité de C. glabrata au voriconazole est constante
tout comme sa sensibilité à l’amphotéricine B. Pour la caspofungine, on note une diminution
des valeurs des CMI de 2006 à 2008 puis un augmentation de 2008 à 2014 mais sans
évolution significative sur les dix ans de l’étude.

145
 Tableau 12 : Médiane des CMI (µg/ml) du fluconazole, de l’itraconazole, du voriconazole,
du posaconazole, de l’amphotéricine B, de la 5-fluorocytosine et de la caspofungine en
Réanimation Chirurgicale vis-à-vis de C. parapsilosis
!"#$%&"'$()*+,!""-*+ .//0 .//1 .//2 .//3 .//4 .//5 ./6/ ./66 ./6. ./67 ./60

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Les données sont insuffisantes pour commenter l’évolution des médianes des CMI
pour C. parapsilosis en Réanimation Chirurgicale.

Tableau 13 : Médiane des CMI (µg/ml) du fluconazole, de l’itraconazole, du voriconazole,

du posaconazole, de l’amphotéricine B, de la 5-fluorocytosine et de la caspofungine en
Réanimation Chirurgicale vis-à-vis de C. tropicalis
!"#$%&"'$()*+,!""-*+ .//0 .//1 .//2 .//3 .//4 .//5 ./6/ ./66 ./6. ./67 ./60

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Si l’on observe l’évolution des médianes de CMI des antifongiques vis-à-vis de C.

tropicalis en Réanimation Chirurgicale, on note que ces médianes sont constantes pour le
fluconazole, le voriconazole et la caspofungine malgré un pic en 2012 à 1,0625 µg/ml (lue

146
1,0 µg/ml), non interprétable pour la 5-fluorocytosine, et non disponibles pour l’itraconazole
et le posaconazole.

Et enfin, ces médianes sont aussi rapportées pour le service de Réanimation Médicale.
Celles-ci sont présentées dans les tableaux 14, 15, 16 et 17.

Tableau 14 : Médiane des CMI (µg/ml) du fluconazole, de l’itraconazole, du voriconazole,

du posaconazole, de l’amphotéricine B, de la 5-fluorocytosine et de la caspofungine en
Réanimation Médicale vis-à-vis de C. albicans
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BCLB&"GC-#*?D$"-

Concernant l’évolution de la sensibilité de C. albicans issus de prélèvements profonds

du service de Réanimation Médicale, on constate qu’elle est constante vis-à-vis du
fluconazole, du voriconazole de l’amphotéricine B avec des médianes des CMI constantes,
non interprétable pour l’itraconazole, le posaconazole et la 5-fluorocytosine et avec des
valeurs qui diminuent, de 0,1575 µg/ml en 2006 à 0,032 µg/ml en 2014 pour la caspofungine.

147
 Tableau 15 : Médiane des CMI (µg/ml) du fluconazole, de l’itraconazole, du voriconazole,
du posaconazole, de l’amphotéricine B, de la 5-fluorocytosine et de la caspofungine en
Réanimation Médicale vis-à-vis de C. glabrata
!"#$%&"'$()*+,!""-*+ .//0 .//1 .//2 .//3 .//4 .//5 ./6/ ./66 ./6. ./67 ./60

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Les données obtenues pour C. glabrata en Réanimation Médicale sont peu

interprétables, même si on peut tout de même souligner une très franche augmentation de la
médiane des CMI concernant le fluconazole, avec en 2006 une valeur de 6,75 µg/ml (lue 6
µg/ml) et en 2014 une valeur de 24 µg/ml, ainsi qu’avec le voriconazole avec en 2006 une
médiane de 0,141 µg/ml (lue 0,125 µg/ml) et en 2014 une valeur de 0,75 µg/ml. En 2006,
2008 et 2010 (pour la caspofungine), la 5-fluorocytosine et la caspofungine ont des CMI
constantes.

Tableau 16 : Médiane des CMI (µg/ml) du fluconazole, de l’itraconazole, du voriconazole,

du posaconazole, de l’amphotéricine B, de la 5-fluorocytosine et de la caspofungine en
Réanimation Médicale vis-à-vis de C. parapsilosis
!"#$%&"'$()*+,!""-*+ .//0 .//1 .//2 .//3 .//4 .//5 ./6/ ./66 ./6. ./67 ./60

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148
 L’évolution des médianes des CMI des différents antifongiques vis-à-vis de C.
parapsilosis est peu interprétable pour la Réanimation Médicale.

Tableau 17 : Médiane des CMI (µg/ml) du fluconazole, de l’itraconazole, du voriconazole,

du posaconazole, de l’amphotéricine B, de la 5-fluorocytosine et de la caspofungine en
Réanimation Médicale vis-à-vis de C. tropicalis
!"#$%&"'$()*+,!""-*+ .//0 .//1 .//2 .//3 .//4 .//5 ./6/ ./66 ./6. ./67 ./60

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C&+;:&";<&9*
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K;+E&%)"'$"* => => /?/27 /?76.1 =>
=>L=&"G>-#*AD$"-

Les médianes des CMI de C. tropicalis ne sont pas interprétables pour la Réanimation
Médicale.

II.3.2.4. DETERMINATION DE LA
FREQUENCE DES RESISTANCES DES CANDIDA VIS-A-VIS
D’UN ANTIFONGIQUE

Une fois les CMI des différents antifongiques obtenus pour les différentes espèces de
Candida, il a pu être calculé la fréquence des résistances de celles-ci pour chaque
antifongique et par an, de 2004 à 2014 en prenant comme références celles de l’EUCAST.
Cependant l’EUCAST n’a pas déterminé l’ensemble des breakpoints, d’où une analyse non
complète des données. En effet, parfois les résultats expérimentaux ne sont pas interprétables,

149
les preuves sont donc insuffisantes pour émettre un résultat, ou bien les tests n’ont pas été
effectués pour certaines espèces de Candida vis-à-vis d’un antifongique ou encore
l’organisme EUCAST n’a pas donné ses conclusions mais un autre organisme l’a fait, comme
le CLSI.

Les tableaux 18 à 23 représentent la proportion d’isolats résistants aux différents

antifongiques pour les différentes espèces de Candida.

Tableau 18 : Fréquence (%) des résistances des isolats de Candida issus de prélèvements
profonds au CHU de Rouen, tous services confondus, en 2006
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Tableau 19 : Fréquence (%) des résistances des isolats de Candida des prélèvements
profonds au CHU de Rouen, tous services confondus, en 2007

150
 Tableau 20 : Fréquence (%) des résistances des isolats de Candida des prélèvements
profonds au CHU de Rouen, tous services confondus, en 2008

Tableau 21 : Fréquence (%) des résistances des isolats de Candida des prélèvements
profonds au CHU de Rouen, tous services confondus, en 2012
!"#$%&"'()*+,)-./0)1.23&" 453%0)6705& 8-96%0)6705& :09.%0)6705& ;0"6%0)6705& ,<#=0->9.%.)&'? @A453090%B-0".)& C6"#0/3)1.)&

!"#$%&'($)* DE@F'(GH* ;8 DEIF'(G@* J'(H* KL K0-&M

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KLOK0)'L>->9<.)>
K0-&M'P'!QC,RS')0)'T>->9<.)>
;8O;9&3U&'8)"3//."6)-&'#039'T>-&9<.)&9'5&#&,0$1./')-

Tableau 22 : Fréquence (%) des résistances des isolats de Candida des prélèvements
profonds au CHU de Rouen, tous services confondus, en 2013
!"#$%&"'()*+,)-./0)1.23&" 453%0)6705& 8-96%0)6705& :09.%0)6705& ;0"6%0)6705& ,<#=0->9.%.)&'? @A453090%B-0".)& C6"#0/3)1.)&

!"#$%&'($)* DE@F'(@G* ;8 @EDG'(@G* H'(@I* JK J0-&L

!"#+%$&,$-$ FEGM'(LD* ;8 ;8 ;8 H'(LN* JK J0-&L
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!"#-,/.'($%'* H'(LN* ;8 LH'(LH* H'(LH* JK J0-&L
JKOJ0)'K>->9<.)>
J0-&L'P'!QC,RS')0)'T>->9<.)>
;8O;9&3U&'8)"3//."6)-&'#039'T>-&9<.)&9'5&#&,0$1./')-

151
 Tableau 23 : Fréquence (%) des résistances des isolats de Candida des prélèvements
profonds au CHU de Rouen, tous services confondus, en 2014
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Comparons les années où un nombre similaire d’isolats d’une même espèce ont été
identifiés, ici 2006, 2007, 2008, 2012, 2013 et 2014. En ciblant C. albicans. Pour les années
2006, 2007, 2012 et 2013, on observe quelques isolats résistants au fluconazole, avec un taux
de résistance compris entre 1,27 et 3,57 %. Cependant, ce n’est qu’en 2012 et 2013 qu’on
retrouve quelques isolats résistants au voriconazole. La CMI du posaconazole a été peu
étudiée, cependant, cela a été fait en 2006, 2007 et 2008 avec un taux de résistance de 41,18
% en 2008. Pour C. albicans, il n’a pas été trouvé d’isolats résistants à l’amphotéricine B
durant ces 6 années, montrant que cette espèce est et reste sensible à cet antifongique.
Intéressons nous à la résistance de C. glabrata. Des isolats résistants à la fois au fluconazole
et à l’amphotéricine proviennent des prélèvements profonds de 2006, 2007 et 2014. En 2008
et 2013, des isolats de C. glabrata ne sont que résistants au fluconazole alors qu’en 2012 ils
ne l’étaient ni au fluconazole ni à l’amphotéricine B.
Les tableaux de données pour les années 2004, 2005, 2009, 2010, 2011 sont présentés en
annexe.

152
 II.3.2.5. DETERMINATION DES
BREAKPOINTS DE LA CASPOFUNGINE POUR C.
ALBICANS, C. GLABRATA, C. PARAPSILOSIS ET C.
TROPICALIS ET DU VORICONAZOLE POUR C. GLABRATA

Les breakpoints sont des valeurs de CMI pour lesquelles on peut considérer qu’en
dessous de celles-ci les isolats sont sensibles et qu’au dessus, elles sont résistantes.
Cependant les référentiels que sont l’EUCAST et le CLSI sont incomplets, plus
particulièrement en ce qui concerne les breakpoints de la caspofungine pour C. albicans, C.
glabrata, C. parapsilosis et C. tropicalis et du voriconazole pour C. glabrata. Nous avons
donc calculé, pour le CHU de Rouen, les breakpoints expérimentaux permettant de combler
les informations publiées par l’EUCAST et le CLSI.

A l’aide des Figures 64 à 68, il a pu être établi des valeurs discriminant des isolats en
sensibles et résistants.

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Figure 64 : Répartition des CMI de la caspofungine pour C. albicans de 2006 à 2014, tous
services confondus, au CHU de Rouen (n=333)

La Figure 64 nous permet de proposer, qu’au CHU de Rouen, C. albicans est

considéré comme sensible à la caspofungine si la CMI est inférieure ou égale à 0,25 µg/ml et
résistant si celle-ci est strictement supérieure à 0,32 µg/ml.

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Figure 65 : Répartition des CMI de la caspofungine pour C. glabrata de 2006 à 2014, tous
services confondus, au CHU de Rouen (n=94)

Concernant C. glabrata, on peut dire que cette espèce est sensible à la caspofungine si
la CMI est inférieure ou égale à 0,38 µg/ml et résistante si la CMI est strictement supérieure à
0,5 µg/ml.

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Figure 66 : Répartition des CMI de la caspofungine pour C. parapsilosis de 2006 à 2014, tous
services confondus, au CHU de Rouen (n=47)

Pour C. parapsilosis vis-à-vis de la caspofungine, on considère que cette espèce est

sensible si la CMI est inférieure ou égale à 1,5 µg/ml mais résistante à cet antifongique si la
CMI est strictement supérieure à 2 µg/ml.

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Figure 67 : Répartition des CMI de la caspofungine pour C. tropicalis de 2006 à 2014, tous
services confondus, au CHU de Rouen (n=59)

A partir de cette répartition, on peut montrer que C. tropicalis est sensible à la

caspofungine si la CMI est inférieure ou égale à 0,5 µg/ml mais résistant si la valeur est
strictement supérieure à 0,64 µg/ml.

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Figure 68 : Répartition des CMI du voriconazole pour C. glabrata de 2006 à 2014, tous
services confondus, au CHU de Rouen (n=94)

Enfin, à l’aide de cette Figure on peut supposer que C. glabrata est sensible au
voriconazole si la CMI est inférieure ou égale à 1 µg/ml et résistant si celle-ci est strictement
supérieure à 1,5 µg/ml.

A l’aide de ces breakpoints épidémiologiques proposés pour le CHU de Rouen, il a

pu être déterminé des taux de résistance pour C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis et C.
tropicalis vis-à-vis de la caspofungine et de C. glabrata vis-à-vis du voriconazole. Les
tableaux 24 à 32 montrent les résistances retrouvées vis-à-vis de ces deux antifongiques au
CHU de Rouen grâce à nos breakpoints expérimentaux.

158
 Tableau 24 : Taux (%) de résistance de C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis et C.
tropicalis à la caspofungine et de C. glabrata au voriconazole au CHU de Rouen, tous
services confondus, en 2006

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Tableau 25 : Taux (%) de résistance de C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis et C.

tropicalis à la caspofungine et de C. glabrata au voriconazole au CHU de Rouen, tous
services confondus, en 2007

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Tableau 26 : Taux (%) de résistance de C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis et C.

tropicalis à la caspofungine et de C. glabrata au voriconazole au CHU de Rouen, tous
services confondus, en 2008

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159
 Tableau 27 : Taux (%) de résistance de C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis et C.
tropicalis à la caspofungine et de C. glabrata au voriconazole au CHU de Rouen, tous
services confondus, en 2009

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Tableau 28 : Taux (%) de résistance de C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis et C.

tropicalis à la caspofungine et de C. glabrata au voriconazole en 2010

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160
 Tableau 29 : Taux (%) de résistance de C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis et C.
tropicalis à la caspofungine et de C. glabrata au voriconazole au CHU de Rouen, tous
services confondus, en 2011

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Tableau 30 : Taux (%) de résistance de C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis et C.

tropicalis à la caspofungine et de C. glabrata au voriconazole au CHU de Rouen, tous
services confondus, en 2012

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161
 Tableau 31 : Taux (%) de résistance de C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis et C.
tropicalis à la caspofungine et de C. glabrata au voriconazole au CHU de Rouen, tous
services confondus, en 2013

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Tableau 32 : Taux (%) de résistance de C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis et C.

tropicalis à la caspofungine et de C. glabrata au voriconazole au CHU de Rouen, tous
services confondus, en 2014

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On remarque ainsi que des isolats de C. albicans sont résistants à la caspofungine en

2006 (9,75 % de résistances), en 2011 (7,14 %), avec un pic en 2012 (16,67 %) pour
retomber à 2,44 % en 2014. Concernant C. glabrata, on note que des isolats étaient résistants
à la caspofungine avec des taux de résistance de 6,25 % en 2007 et 16,67 % en 2012, une
forte augmentation donc malgré des isolats sensibles de 2008 à 2011 et de 2013 à 2014. Pour
la sensibilité au voriconazole, on constate des isolats résistants en 2009 (9,1 %), 2010 (6,25
%) avec un pic en 2013 à 15,38 %. On constate pour C. parapsilosis des taux de résistance à
la caspofungine à 25 %, 20 % et 7,14 %, respectivement en 2007, 2012 et 2014. C. tropicalis
se révèle sensible à la caspofungine de 2006 à 2014.

162
 II.3.3. DISCUSSION

L’objectif principal de cette étude épidémiologique rétrospective et monocentrique

était de connaître l’écologie locale des levures du genre Candida dans des services
accueillant des patients à haut risque de candidose profonde.

II.3.3.1. METHODOLOGIE DE l’ETUDE

La stratégie retenue dans cette étude épidémiologique a été de se limiter aux seuls
isolats issus de prélèvements profonds et correspondant donc aux candidoses profondes. Il
n’a donc été utilisé aucun isolat provenant de prélèvements superficiels. Cette étude a donc
eu pour objectif d’évaluer sur 10 ans, l’épidémiologie fongique dans lequel évoluent les
patients à risque de candidoses viscérales.
Le fait d’inclure dans cette étude tous types de prélèvements présentait l’avantage de
collecter un grand nombre d’isolats. Les infections profondes à Candida sont peu fréquentes.
Ainsi, sur la durée de l’étude, 10 ans, et sur l’ensemble du CHU de Rouen, nous avons pu
répertorier 1968 isolats provenant de prélèvements d’origine profonde, ce qui est suffisant
pour dégager des tendances épidémiologiques statistiquement significatives.
L’intérêt de cette étude est son caractère monocentrique. En effet, seuls les
prélèvements traités au laboratoire de Parasitologie-Mycologie du CHU de Rouen et issus du
CHU de Rouen ont été retenus dans cette étude. Cela permet d’avoir une vision centrée sur
l’épidémiologie locale.
L’épidémiologie nord-américaine publiée dans des études n’est pas parfaitement
identique à l’épidémiologie française ou même européenne, tant sur le plan de la distribution
des espèces que sur la résistance aux antifongiques [88]. Depuis une quinzaine d’années, des
études européennes commencent à être de plus en plus publiées [88] [90]. On y observe des
disparités entre les différents pays plus ou moins marquées en fonction de l’espèce ou de

163
l’antifongique étudié [88]. De plus, certaines de ces études mettent en lumière des variations
à plus petite échelle entre différentes villes et différents types d’hôpitaux [89]. En France, la
plupart des études épidémiologiques sur les levures du genre Candida ont été réalisées sur un
seul centre [90]. Notre étude présente l’avantage d’explorer l’épidémiologie locale mais est
difficilement extrapolable aux autres centres hospitaliers en France, même voisins puisque
l’épidémiologie des Candida est propre à chaque centre hospitalier. Par ailleurs,
contrairement à notre étude, la plupart de ces études françaises n’avaient pas l’objectif
d’aborder la sensibilité in vitro des levures isolées [91].

II.3.3.2. IDENTIFICATION DES LEVURES

L’ensemble des isolats de notre étude a été identifié selon une démarche
d’identification phénotypique. Aucun isolat n’a été identifié par des techniques de biologie
moléculaire.

II.3.3.3. DONNEES EPIDEMIOLOGIQUES

On retrouve dans notre étude une nette prédominance des patients de sexe masculin
avec 911 hommes pour 598 femmes, représentant donc 60,4 % de la totalité des patients. La
principale explication serait que la population masculine soit la plus exposée aux différents

88. Tortorana A. M., Kibbler C., Peman J., Bernhardt H., Klingspor L., et al. Candidaemia in Europe :
epidemiology and resistance. Int J Antimicrob Agents. 2006 ; 27 : 359-366.
89. Poikonen E., Lyytikainen O., Anttila V. J., Koivula I., Lumio J., et al. Secular trend in candidemia and the
use of fluconazole in Finland. 2004-2007. BMC Infect Dis. 2010 ; 10 : 312.
90. Honderlick P., Gravisse J., Cahen P., Vignon D. Is there a hange in ecology of Candida species incriminated
in fungemia ? A 7 years study at Foch Hospital. Pathol Biol (Paris). 2007 ; 55 : 531-533.
164
facteurs de risque. Cette prédominance se retrouve également dans d’autres études traitant
des candidémies [91].
Sur les 1509 patients inclus dans l’étude, le patient le plus jeune a 2 ans et le plus âgé
a 103 ans. Cependant, la moyenne d’âge étant de 65,25 ans avec un écart-type de 0,90 ans, la
population étudiée est surtout adulte.
Comme attendu et illustré précédemment, les services les plus touchés sont ceux
d’Hépato-Gastroentérologie, de Réanimation Chirurgicale et de Réanimation Médicale,
services accueillant les patients les plus à risque [92]. En effet, cette étude recense 1754
épisodes de candidoses profondes et ces 3 services totalisent au total 1112 épisodes, soit 63,4
%.

II.3.3.4. DONNEES MYCOLOGIQUES

La proportion de C. albicans retrouvée sur l’ensemble de ce travail est en accord avec

les données de la littérature. En effet, C. albicans est l’espèce retrouvée dans plus de la
moitié des prélèvements au CHU de Rouen (62 %) comme dans la majorité des études
européennes et américaines sauf dans quelques études menées en Espagne [88] [93]. De plus,
si l’on compare ces données avec des études françaises voire américaines publiées ces
dernières années, on remarque que la distribution de Candida spp. autre que C. albicans ne
dépasse pas 50 %.
Les principales espèces retrouvées ici sont C. albicans, C. glabrata, C. tropicalis et
enfin C. parapsilosis. Ces données sont en accord par rapport aux données de la littérature.
Cependant on retrouve sur la cinquième et sixième place C. krusei puis C. kefyr, et C.
glabrata occupe la deuxième, place toujours en accord avec la littérature [88] [94]. Ainsi, C.

91. Bassetti M., Taramasso L., Nicco E., Molinari M. P., Mussap M. et al. Epidemiology, species distribution
antifungal susceptiblity and outcome of nosocomial candidemia in a tertiary care hospital in Italy. 2011, PLoS
One 6.
92. Arendrup M. C. Epidemiology of invasis candidiasis. Curr Opin Crit Care. 2010 ; 16 : 445-452.
93. Bouza E., Munoz P. Epidemiology of candidemia invasive care units. Int J Antimicrob Agents. 2008 ; 2 :
87-91.
94. Horn D. L., Neofytos D., Anaissie E. J., Fishman J. A. Steinbach W. J., et al. Epidemiology and outcomes
of candidemia in 2019 patients : data from the prospective antifungal therapy alliance registry. Clin Infect Dis ;
48 : 115-118.
165
albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, et C. tropicalis représentent plus de 90 % des isolats
issus de prélèvements profonds. Mise à part C. kefyr et C. krusei, les 13 autres espèces
représentent le plus souvent moins de 15 isolats sur les 10 ans de l’étude. De plus, la
distribution des espèces varie selon les années avec par exemple en 2011, C. parapsilosis
retrouvé devant C. tropicalis mais toujours derrière C. albicans et C. glabrata. Certains
isolats ne sont pas retrouvés chaque année comme C. sake retrouvé exclusivement en 2008.
Dans les services d’Hépato-Gastroentérologie et de Réanimation Chirurgicale, sur la
durée de l’étude, on retrouve bien C. albicans comme espèce la plus isolée, C. glabrata, C.
tropicalis puis C. parapsilosis. Cependant, en Réanimation Médicale, C. parapsilosis est plus
retrouvé que C. tropicalis. De plus, selon les services, on isole des isolats qui sont peu
courants. Par exemple, C. dubliniensis est seulement retrouvé en Hépato-Gastroentérologie
parmi ces 3 services.
La sensibilité aux antifongiques des isolats inclus dans notre étude a été étudiée par la
technique Etest. Il ne s’agit pas d’une technique de référence comme celle de l’EUCAST
ou du CLSI, mais des études montrent que cette technique est bien corrélée à ces méthodes
pour les différents antifongiques testés [95]. De plus, cette technique est facilement réalisable
en routine dans les laboratoires et étant très utilisée au laboratoire du CHU de Rouen, le
risque d’erreur était minime. Lors des doutes, un deuxième lecteur fut requis sur la lecture de
la bande. A partir des CMI lues, les médianes ont été calculées afin de suivre l’évolution du
profil de sensibilité des isolats vis-à-vis des différents antifongiques testés. Cependant, les
valeurs des CMI étant discontinues, il a fallu prendre la dilution la plus proche correspondant
à la valeur de la médiane ne pouvant être lue sur une bandelette d’Etest. A savoir que la
recherche d’une CMI lors de l’isolement d’une espèce de Candida n’était pas systématique.
Une fois les médianes obtenues pour chaque isolat de Candida en fonction des
différents antifongiques, il a pu être possible de les comparer selon les années. Les médianes
des CMI de C. albicans pour le fluconazole sont en accord avec la littérature avec une valeur
de 0,125 µg/mL [96]. Concernant C. glabrata, on remarque une sensibilité diminuée au
fluconazole tout comme au voriconazole par rapport à la littérature que ce soit dans les

95. Pfaller M. A., Castanheira M., Diekema D. J., Messer S. A., Moet G. J. et al. Comparison of European
Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) and Etest methods with CLSI broth
microdilution method for echinocandin susceptibility testing of Candida species. J Clin Microbiol. 2010 ; 48 :
1592-1599.
96. Espinel-ingroff A., Pfaller M. A., Bustamante B., Canton E., Fothergill A. et al. Multilaboratory Study of
Epidemiological Cutoff Values for Detection of Resistance in Eight Candida Species to Fluconazole,
Posaconazole and Voriconazole. Antimicrob Agents Chemother. 2014 ; 58 : 2006-2012.
166
services d’Hépato-Gastroentérologie, de Réanimation Chirurgicale et de Réanimation
Médicale [97].
Penchons nous sur la fréquence des résistances retrouvée chez des espèces issues de
prélèvements profonds. Concernant C. glabrata, on note des isolats résistants au fluconazole
en 2006 (13,04 %), en 2007 (12 %), en 2008 (5 %), en 2013 (7,69 %) et en 2014 (20 %).
Grâce à l’exploitation de nos breakpoints épidémiologique expérimentaux, il a pu être
recherché des isolats sensibles ou au contraire résistants à la caspofungine et au voriconazole.
Ainsi, on retrouve des isolats résistants de C. glabrata au voriconazole en 2009 (9,1 %), 2010
(6,25 %) et 2013 (15,38 %). Il y a donc des années où des isolats étaient résistants aux
antifongiques azolés. Comparons avec les taux de résistance relevés pour la caspofungine. On
a isolé des isolats de cette espèce de Candida qui avaient des résistances à cet antifongique.
En effet, en 2007 et 2012 sont retrouvés des isolats résistants avec en 2007, 6,25 % de
résistances et en 2012, 16,67 %. On pouvait donc avoir des isolats résistants au fluconazole et
à la caspofungine en 2007. Cela pourrait laisser supposer l’émergence d’une co-résistance à
cette échinocandine et aux azolés [97].
On peut noter que tous les isolats de C. tropicalis sont sensibles à la caspofungine.
Prenons un isolat résistant à une échinocandine, ici la caspofungine et analysons son
profil de sensibilité. Par exemple, en 2012 on retrouvait plusieurs isolats de C. albicans
résistants à la caspofungine (16,67 %), et présentant aussi des isolats résistants au fluconazole
(3,56 %) et au voriconazole (5,36 %), avec donc de multiples résistances.
C. albicans est considéré comme sensible, voyons ce qu’il en est dans cette étude. On
remarque que mis à part en 2008 et 2014, on retrouvait des profils de résistances au
fluconazole dans les prélèvements contaminés par ce Candida.

97. Pfaller M. A., Rhomberg P. R., Messer S. A., Jones R. N., Castanheira M. isavuconazole, micafungin, and 8
comparator antifungal agents susceptibility profiles for common and uncommon opportunistic fungi collected in
2013 : temporal analysis of antifungal drug resistance using CLSI species-specific clinical breakpoints and
proposed epidemiological cutoff values. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease. 2015 ; 303-313.
167
 II.3.4. CONCLUSION

Notre étude trouve son intérêt dans le fait qu’il n’existe que très peu de publications
françaises concernant l’épidémiologie des candidoses profondes. Ce sont surtout les
candidémies qui ont été étudiées. Le fait qu’il s’agisse ici d’une étude monocentrique en fait
son point fort, car d’une région géographique à une autre, l’épidémiologie locale peut
considérablement varier [98]. Ce travail a permis de poser les bases de l’écologie des
infections fongiques profondes à Candida, qui sera poursuivi dans le temps afin de guetter
l’émergence d’une baisse de la sensibilité des espèces en circulation au CHU de Rouen.

168
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES

[1]. Voss A., Verweij P. Epidémiologie. Tendances actuelles des infections systémiques à
Candida. In : Les candidoses systémiques, JIDIF. Paris, Optimed Editions, 2001.
[2]. Barnett JA., Payne RW., Yarrow D. Yeasts – characteristics and identification.
Cambridge University Press, New York, 1991.
[3]. Chabasse D., Robert R., Marot A., Pihet M. Candida pathogènes. Paris, Lavoisier,
Editions TEC et DOC, 2006.
[4]. Dannaoui E. Principaux antifongiques systémiques : mécanismes d’action et de
résistances, spectres, indications : DIU Stratégies thérapeutiques en maladies infectieuses.
Paris, 31 mai 2007 : 2.
[5]. Raoult D. Le dictionnaire des maladies infectieuses : définitions, épidémiologie,
répartition géographiques, taxonomie. MASSON 1998.
[6]. Candida : classification. [Link]
consulté le 20 février 2015.
[7]. Baudry C., Brézellec H. Microbiologie-immunologie. Rueil-Malmaison, Editions
Porphyre, 2006 : 34.
[8]. Chabasse D., Guiguen Cl., Contet - Audonneau N. Mycologie médicale.
Elsevier/Masson, Août 1999 : 2.
[9]. Cavalla M. Les champignons microscopiques. [Link]-
[Link]/enseigne/biotech/traam/[Link], consulté le 20 février 2015.
[10]. Larcher C. Les levures. [Link] consulté
le 22 juillet 2015.
[11]. Les exoplanètes, sommes nous seuls dans l’univers ? [Link]
[Link]/pages/i-la-vie-sur-terre/[Link], consulté le 22 juillet 2015.
[12]. Ruiz-Herrera J., Elorza M. V., Valentin E., Sentandreu R. Molecular organization of the
cell wall of Candida albicans and its relation to pathogenicity. FEMS Yeast Res. 2006 ; 6 :
14-29.
[13]. Chauhan N., Li D., Singh P., Calderone R., Krippa M. The cell wall of Candida spp. in
Candida and Candidiasis. ASM Press Washington DC 2002 ; 159.
[14]. Grubb E. W. Sarah, Murdoch Craig, Sudbery E. Peter, Saville P. Stephen, Lopez-Ribot

169
L. Jose, Thornhill H. Martin. Candida albicans-Endothelial Cell Interactions : a Key Step in
the Pathogenesis of Systemic Candidiasis. [Link] consulté
le 23 juillet 2015.
[15]. Albrecht A., Felk A., Pichova I., Neglik J., Schaller M., De Groot P., Maccallum D.,
Odds F., Schafer., Klis F., Monod M., Hube B. Glycosylphosphatidylinositol-anchored
Proteases of Candida albicans targets proteins necessary for both cellular processes and host
pathogen interactions. J Biol Chem 2006 ; 281 : 688-694.
[16]. Baldo A., Mathy A., Vermout S., Tabart J., Losson B., Mignon B. Les mécanismes
d’adhérence des champignons responsables des mycoses superficelles. Ann Méd Vét 2007 ;
151 : 192-199.
[17]. Sanglard D., Ischer F., Parkinson T., Falconer D., Bille J. Candida albicans mutations
in the ergosterol biosynthetic pathway and resistance to several antifungal agents. Antimicrob
Agents Chemother 2003 ; 47 : 2404-12.
[18]. Calderone R.A. Candida and candidiasis ASM Press Washington 2002.
[19]. Cassone A., De Bernardis F., Santoni G. Anticandidal Immunity and Vaginitis : Novel
Opportunities for Immune Intervention. Inf Imm 2007 ; 75 : 4675-4686.
[20]. Lermann U., Morschhauser J. Secreted apartic proteases are not required for invasion of
reconstituted human epithelia by Candida albicans. Microbiol 2008 ; 154 : 3281-3295.
[21]. Infectious Diseases Division Encompasses Research, Patient Care.
[Link] consulté le 27 juillet 2015.
[22]. Chabasse D., Guigen CI., Contet-Audonneau N. Mycologie médicale. Masson, Paris,
1999.
[23]. The University of Adelaide. Candida.
[Link]
, consulté le 26 février 2015.
[24]. Datry A., Sehrine S. Association de Biologie Praticienne : mycologie. Paris, 2010,
[Link] consulté le 26 février 2015.
[25]. Association Française des Enseignants de Parasitologie et Mycologie. Candidoses.
[Link] consulté le
26 février 2015.
[26]. Candida albicans. [Link] consulté le 21 août
2015.
[27]. Annales de Dermatologie et de Vénéréologie. Vol 132, N° SUP10, Elsevier/Masson,
170
octobre 2005 : 44-48. [Link] consulté le 26 février
2015.
[28]. Association Française des Enseignants de Parasitologie et Mycologie, 2014.
[Link] consulté
le 5 novembre 2015.
[29]. Datry A., Fihman M-A. Association de Biologie Praticienne : mycologie. Paris, 3
décembre 2014. [Link] consulté le 26
février 2015.
[30]. Extrait du manuel de laboratoire du service de Parasitologie au Centre Hospitalier
Universitaire de Rouen.
[31]. Candida krusei. [Link] consulté
le 26 février 2015.
[32]. Candida krusei.
[Link] consulté le 2
novembre 2015.
[33]. Candida parapsilosis. [Link] consulté le 26
février 2015.
[34]. Ito J. Candida parapsilosis, colonies. Chiba University Research Center for Pathogenic
Fungi and Microbial Toxicoses. 1999.
[Link] consulté le 26
février 2015.
[35].
[Link]
consulté le 26, février 2015.
[36]. Gloor A. Antifongigramme : Evaluation de la carte AST-ISO1 sur l’automate Vitek 2.
ICHV, laboratoire de bactériologie, Sion, 2008-2009.
[37]. Candida tropicalis. [Link] consulté le 26
février 2015.
[38]. Extrait du manuel de laboratoire du service de Parasitologie-Mycologie du Centre
Hospitalier Universitaire de Rouen.
[39]. Candida tropicalis. [Link] consulté le 26 février
2015.
[40]. Candida tropicalis. [Link]
171
consulté le 21 août 2015.
[41]. Pierquin A-L. Mycoses opportunistes et immunodépression. Université Poincaré, Nancy
1, 10 septembre 2010.
[42]. Sullivan DJ., Westerneng TJ., Haynes KA., Bennett DE., Coleman DC. Candida
dubliniensis sp phenotypic and molecular characterization of a novel species associated with
oral candidosis in HIV-infected individuals. Microbiology, 1995 ; 141 : 1507-21.
[43]. Candida spp. [Link] consulté le 2 novembre 2015.
[44]. Candida guilliermondii. Dictionnaire médical de l’Académie de médecine.
[Link] consulté le 2 novembre 2015.
[45]. Candida lusitaniae. [Link]
consulté le 26 février 2015.
[46]. Pospisil L. The Significance of Candida pulcherrima findings in human clinical
specimens. Mycoses, 1989 ; 32 : 581-3.
[47]. Weber A., Kolb S. The repeated isolation of Candida pulcherrima (Lindner) Windisch
from blood cultures of a patient on parenteral nutrition. Uber die mehrmalige Mykosen,
1986 ; 29 : 127-31.
[48]. Pittet D. Infection à levures et réanimation. [Link]
consulté le 27 juillet 2015.
[49]. Espinasse F., Page B., Cottard-Boulle B. Risques infectieux associés aux dispositifs
médicaux invasifs. [Link]
consulté le 27 juillet 2015.
[50]. Monger R., Roman E., Nombela C., Pla J. The MAP kinase signal transduction nework
in Candida albicans. Microbiol 2006 ; 152 : 905-912.
[51]. Trick et al and NNIS. Secular trend of hospital-Aquired candidemia among intensive
care unit patient in United-States during 1989-1999. Clin Infect Dis 2002 ; 35 : 627-630.
[52]. Trapes L. Candidose systémique : DESC Réanimation. Septembre 2009.
[Link]
ive_.pdf, consulté le 29 juillet 2015.
[53]. Aubry P. Médecine Tropicale : Mycoses profondes 2015.
[Link] consulté le 29 juillet 2015.
[54]. [Link], consulté le 29 juillet 2015.
[55]. Lemaître-Labilloy C. Mycoses oculaires : Diplôme Universitaire d’imagerie rétinienne
et traitements maculaires 2002.
172
[Link] consulté le 29 juillet 2015.
[56]. Habib G., Casalta J-P., Raoult D. Endocardite infectieuse. Faculté de Médecine de
Marseille. Janvier 2006. [Link]
etudes/ItemsENC/sitelocal/disciplines/[Link], consulté le 29 juillet 2015.
[57]. Brion J-P. Infections fongiques ostéoarticulaires. Maladies infectieuses. Centre
Hospitalier Universitaire de Grenoble. Novembre 2008.
[Link]
lyon/13_BRION_IOA_26_11_2008.pdf, consulté le 29 juillet 2015.
[58]. Rachis, pathologies inflammatoires, spondylodiscite : IRM. [Link]
[Link]/?r=15&ssr=133&a=796&langue, consulté le 29 juillet 2015.
[59]. Rispail P. Epidémiologie et diagnostic biologique des candidoses muqueuses et
cutanéo-phanériennes. Dermatologie. Octobre 2005. [Link]
[Link]/enseignement/cycle_2/MIB/Ressources_locales/dermato/MIB_dermato_87_candid
[Link], consulté le 05 août 2015.
[60]. Grillot R. Les mycoses humaines : démarche diagnostique. Elsevier, Paris, 1996.
[61]. Kayser F.H, Bottger E.C. Manuel de poche de microbiologie médicale. Médecine-
sciences, Flammarion, 2008.
[62]. Midgley G. Atlas de poche de mycologie. Flammarion, 1998.
[63]. Letscher-Bru V. Comparison of chromID Candida, CHROMagar Candida and
Candiselect 4 chromogenic media for the identification of Candida species and the isolation
of filamentous fungi in 500 clinical samples. Poster N°1 Congrès de la société française de
Mycologie Médicale 10 th May 2007.
[64]. Leberer E., Harcus D., Dignard D., Johnson L., Ushinsky S., Thomas D., Schroppel K.
Ras links cellular morphogenesis to virulence by regulation of the MAP kinase and AMPc
signalling in the pathogenetic fungus Candida albicans. Mol Microbiol 2001 ; 42 : 673-687.
[65]. Asanpharm.
[Link]
+Agar, consulté le 06 août 2015.
[66]. Chabasse D. Intérêt de la numération des levures dans les urines. Revue de la littérature
et résultats préliminaires d’une enquête multicentrique réalisée dans 15 centres hospitaliers
universitaires. Ann Fr Anest Reanim 2001 ; 20 : 400-406.

173
[67]. Larcher C. Blastèse-chlamydospores. Test de blastèse ou épreuve de filamentation en
sérum. [Link] consulté le 06
août 2015.
[68]. [Link]
consulté le 06 août 2015.
[69].
[Link]
ical_apport_de_la_gelose_chromagar_tm_candida_50633/[Link]?tab=images, consulté
le 06 août 2015.
[70]. Troisième journée interdisciplinaire sur les infections fongiques : résistances, nouvelles
modalités thérapeutiques. OPTIMED 2003 ; 11-23.
[71]. Accoceberry I., Noel T. Antifungals cellular targets and mechanisms of resistance.
THERAPIE 2006 ; 61 : 195-199.
[72]. Les antifongiques inhibant la synthèse d’ergostérol. [Link]
[Link]/Officine, consulté le 24 août 2015.
[73]. Antifongiques agissant sur la membrane des champignons.
[Link] consulté le 24 août 2015.
[74]. Dannaoui E. Principaux antifongiques systémiques : mécanismes d’action et de
résistances, spectres, indications.
[Link]
paris/Module%207/[Link], consulté le 24 août 2015.
[75]. Monographie de produit : Fungizone, Bristol-Myers Squibb, 01 juin 2009
[Link] consulté le 27
février 2015.
[76]. Allain P. Les médicaments. CdM Editions, Novembre 2000.
[77]. Calop J., Limat S., Fernandez C. Pharmacie clinique et thérapeutique. 3e Edition
ELSEVIER/MASSON 2008 ; 1094-1123.
[78]. Million L. Mécanismes d’action des antifongiques et résistances des levures. UE
Physiopathologie des maladies transmissibles. Septembre 2012.
[79]. Van Bambeke F., Tulkens P. Pharmacologie et pharmacothérapie anti-infectieuse. Unité
de Pharmacologie Cellulaire et Moléculaire. Université catholique de Louvain. Bruxelles,
2007-2008. [Link]
infectieux/[Link], consulté le 27 février 2015.
174
[80]. Dictionnaire VIDAL 2015. 91e EDITION.
[81]. Les antifongiques. [Link] consulté le 24 août 2015.
[82]. Talarmin J-P. Nouvelles échinocandines. Centre Hospitalier Universitaire de Nantes. 26
Mars 2010. [Link]
[Link], consulté le 25 août 2015.
[83]. Hulin A., Deguillaume AM., Bretagne S., Bézie Y. Bon usage des antifongiques dans le
traitement des candidoses et aspergilloses invasives. 2005.
[Link]
docs/bon_usage_des_antifongiques_dans_le_traitement_des_candidoses_et_aspergilloses_in
vasives_266473/[Link]?tab=images, consulté le 3 novembre 2015.
[84]. Etest for MIC Determination of Antifungal Agents : Reading Guide for Yeast, AB
BIODISK, 2007-08.
[85]. Paugam A. Rôle du laboratoire dans l’utilisation des antifongiques. Laboratoire de
Mycologie. Centre Hospitalier Universitaire de Cochin, Paris.
[Link]
[Link], consulté le 5 octobre 2015.
[86]. Vandeputte P. Mécanismes moléculaires de la résistance aux antifongiques chez C.
glabrata. Thèse, Université d’Angers. 31 octobre 2008.
[87]. Sanglard D. Mécanismes d’actions et de résistances des azolés. In : Infections
fongiques : résistances et nouvelles modalités thérapeutiques, JIDIF : Optimed Ed ; 2003 :
38-42.
[88]. Tortorana A. M., Kibbler C., Peman J., Bernhardt H., Klingspor L., et al. Candidaemia
in Europe : epidemiology and resistance. Int J Antimicrob Agents. 2006 ; 27 : 359-366.
[89]. Poikonen E., Lyytikainen O., Anttila V. J., Koivula I., Lumio J., et al. Secular trend in
candidemia and the use of fluconazole in Finland. 2004-2007. BMC Infect Dis. 2010 ; 10 :
312.
[90]. Honderlick P., Gravisse J., Cahen P., Vignon D. Is there a hange in ecology of Candida
species incriminated in fungemia ? A 7 years study at Foch Hospital. Pathol Biol (Paris).
2007 ; 55 : 531-533.
[91]. Riche H., Roux P., Des Champs C., Esnault Y., Andremont A. Candidemia in French
Hospitals : incidence rates and characteristics. Clin Microbiol Infect. 2002, 8 : 405-412.

175
[92]. Bassetti M., Taramasso L., Nicco E., Molinari M. P., Mussap M. et al. Epidemiology,
species distribution antifungal susceptiblity and outcome of nosocomial candidemia in a
tertiary care hospital in Italy. 2011, PLoS One 6.
[93]. Arendrup M. C. Epidemiology of invasis candidiasis. Curr Opin Crit Care. 2010 ; 16 :
445-452.
[94]. Bouza E., Munoz P. Epidemiology of candidemia invasive care units. Int J Antimicrob
Agents. 2008 ; 2 : 87-91.
[95]. Horn D. L., Neofytos D., Anaissie E. J., Fishman J. A. Steinbach W. J., et al.
Epidemiology and outcomes of candidemia in 2019 patients : data from the prospective
antifungal therapy alliance registry. Clin Infect Dis ; 48 : 115-118.
[96]. Pfaller M. A., Castanheira M., Diekema D. J., Messer S. A., Moet G. J. et al.
Comparison of European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) and
Etest methods with CLSI broth microdilution method for echinocandin susceptibility testing
of Candida species. J Clin Microbiol. 2010 ; 48 : 1592-1599.
[97]. Espinel-ingroff A., Pfaller M. A., Bustamante B., Canton E., Fothergill A. et al.
Multilaboratory Study of Epidemiological Cutoff Values for Detection of Resistance in Eight
Candida Species to Fluconazole, Posaconazole and Voriconazole. Antimicrob Agents
Chemother. 2014 ; 58 : 2006-2012.
[98]. Pfaller M. A., Rhomberg P. R., Messer S. A., Jones R. N., Castanheira M.
isavuconazole, micafungin, and 8 comparator antifungal agents susceptibility profiles for
common and uncommon opportunistic fungi collected in 2013 : temporal analysis of
antifungal drug resistance using CLSI species-specific clinical breakpoints and proposed
epidemiological cutoff values. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease. 2015 ; 303-
313.

176
III. ANNEXES

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CHU de Rouen, tous services confondus, en 2010 (n=202)

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CHU de Rouen, tous services confondus, en 2009 (n=205)
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CHU de Rouen, tous services confondus, en 2007 (n=177)

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CHU de Rouen, tous services confondus, en 2006 (n=154)
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CHU de Rouen, tous services confondus, en 2005 (n=81)

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le service d’Hépato-Gastroentérologie du CHU de Rouen en 2014 (n=61)

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Figure : Répartition des espèces de Candida retrouvées dans des prélèvements profonds dans
le service d’Hépato-Gastroentérologie du CHU de Rouen en 2013 (n=72)
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Figure : Répartition des espèces de Candida retrouvées dans des prélèvements profonds dans
le service de Réanimation Chirurgicale du CHU de Rouen en 2013 (n=40)

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Figure : Répartition des espèces de Candida retrouvées dans des prélèvements profonds dans
le service de Réanimation Médicale du CHU de Rouen en 2013 (n=20)
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Figure : Répartition des espèces de Candida retrouvées dans des prélèvements profonds dans
le service d’Hépato-Gastroentérologie du CHU de Rouen en 2012 (n=77)

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Figure : Répartition des espèces de Candida retrouvées dans des prélèvements profonds dans
le service de Réanimation Chirurgicale du CHU de Rouen en 2012 (n=52)

184
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Figure : Répartition des espèces de Candida retrouvées dans des prélèvements profonds dans
le service de Réanimation Médicale du CHU de Rouen en 2012 (n=17)

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Figure : Répartition des espèces de Candida retrouvées dans des prélèvements profonds dans
le service d’Hépato-Gastroentérologie du CHU de Rouen en 2011 (n=72)
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Figure : Répartition des espèces de Candida retrouvées dans des prélèvements profonds dans
service de Réanimation Chirurgicale du CHU de Rouen en 2011 (n=50)

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Figure : Répartition des espèces de Candida retrouvées dans des prélèvements profonds dans
le service de Réanimation Médicale du CHU de Rouen en 2011 (n=40)
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Figure : Répartition des espèces de Candida retrouvées dans des prélèvements profonds dans
le service d’Hépato-Gastroentérologie du CHU de Rouen en 2010 (n=74)

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Figure : Répartition des espèces de Candida retrouvées dans des prélèvements profonds dans
le service de Réanimation Chirurgicale du CHU de Rouen en 2010 (n=39)

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Figure : Répartition des espèces de Candida retrouvées dans des prélèvements profonds dans
le service de Réanimation Médicale du CHU de Rouen en 2010 (n=22)

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Figure : Répartition des espèces de Candida retrouvées dans des prélèvements profonds dans
le service d’Hépato-Gastroentérologie du CHU de Rouen en 2009 (n=69)

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Figure : Répartition des espèces de Candida retrouvées dans des prélèvements profonds dans
le service de Réanimation Chirurgicale du CHU de Rouen en 2009 (n=30)

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Figure : Répartition des espèces de Candida retrouvées dans des prélèvements profonds dans
le service de Réanimation Médicale du CHU de Rouen en 2009 (n=12)

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Figure : Répartition des espèces de Candida retrouvées dans des prélèvements profonds dans
le service d’Hépato-Gastroentérologie du CHU de Rouen en 2008 (n=57)

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Figure : Répartition des espèces de Candida retrouvées dans des prélèvements profonds dans
le service de Réanimation Chirurgicale du CHU de Rouen en 2008 (n=43)

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Figure : Répartition des espèces de Candida retrouvées dans des prélèvements profonds dans
le service de Réanimation Médicale du CHU de Rouen en 2008 (n=12)

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Figure : Répartition des espèces de Candida retrouvées dans des prélèvements profonds dans
le service d’Hépato-Gastroentérologie du CHU de Rouen en 2007 (n=60)
191
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Figure : Répartition des espèces de Candida retrouvées dans des prélèvements profonds dans
le service de Réanimation Chirurgicale du CHU de Rouen en 2007 (n=48)

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Figure : Répartition des espèces de Candida retrouvées dans des prélèvements profonds dans
le service de Réanimation Médicale du CHU de Rouen en 2007 (n=13)
192
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Figure : Répartition des espèces de Candida retrouvées dans des prélèvements profonds dans
le service d’Hépato-Gastroentérologie du CHU de Rouen en 2006 (n=53)

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Figure : Répartition des espèces de Candida retrouvées dans des prélèvements profonds dans
le service de Réanimation Chirurgicale du CHU de Rouen en 2006 (n=62)
193
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Figure : Répartition des espèces de Candida retrouvées dans des prélèvements profonds dans
le service de Réanimation Médicale du CHU de Rouen en 2006 (n =16)

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Figure : Répartition des espèces de Candida retrouvées dans des prélèvements profonds dans
le service d’Hépato-Gastroentérologie du CHU de Rouen en 2005 (n=16)
194
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Figure : Répartition des espèces de Candida retrouvées dans des prélèvements profonds dans
le service d’Hépato-Gastroentérologie du CHU de Rouen en 2004 (n=30)

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le service de Réanimation Chirurgicale du CHU de Rouen en 2004 (n=30)
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Figure : Répartition des espèces de Candida retrouvées dans des prélèvements profonds dans
le service de Réanimation Médicale du CHU de Rouen en 2004 (n=12)

Tableau : Fréquence (%) des résistances des isolats de Candida issus de prélèvements
profonds au CHU de Rouen, tous services confondus, en 2011
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 Tableau : Fréquence (%) des résistances des isolats de Candida issus de prélèvements
profonds au CHU de Rouen, tous services confondus, en 2010
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Tableau : Fréquence (%) des résistances des isolats de Candida issus de prélèvements
profonds au CHU de Rouen, tous services confondus, en 2009
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Tableau : Fréquence (%) des résistances des isolats de Candida issus de prélèvements
profonds au CHU de Rouen, tous services confondus, en 2005
!"#$%&"'()*+,)-./0)1.23&" 453%0)6705& 8-96%0)6705& :09.%0)6705& ;0"6%0)6705& ,<#=0->9.%.)&'? @A453090%B-0".)& C6"#0/3)1.)&

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197
 Tableau : Fréquence (%) des résistances des isolats de Candida issus de prélèvements
profonds au CHU de Rouen, tous services confondus, en 2004
!"#$%&"'()*+,)-./0)1.23&" 453%0)6705& 8-96%0)6705& :09.%0)6705& ;0"6%0)6705& ,<#=0->9.%.)&'? @A453090%B-0".)& C6"#0/3)1.)&

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198
 SERMENT DE GALIEN
!
Je jure d’honorer ceux qui m’ont instruit dans les préceptes de mon art et de leur
témoigner ma reconnaissance en restant fidèle à leur enseignement.
D’exercer dans l’intérêt de la Santé publique ma profession avec conscience et de
respecter non seulement la législation en vigueur mais aussi les règles de l’Honneur, de la
Probité et du Désintéressement.
De ne jamais oublier ma responsabilité et mes devoirs envers le malade et sa dignité
humaine.
De ne dévoiler à personne les secrets qui m’auraient été confiés ou dont j’aurais eu
connaissance dans l’exercice de ma Profession.
En aucun cas, je ne consentirai à utiliser mes connaissances et mon état pour
corrompre les mœurs et favoriser les actes criminels.
Que les hommes m’accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses.
Que je sois méprisé de mes Confrères si je manque à mes engagements.

!
199
CARAES Nicolas
Epidémiologies des candidoses profondes au Centre Hospitalier Universitaire de Rouen
Th. D. Pharm., Rouen, 2016, 200 p.
_______________________________________________________________________________
RESUME
Les levures du genre Candida peuvent provoquer des infections superficielles touchant les
muqueuses et la peau, ainsi que des infections profondes touchant les viscères, se limitant à un
organe ou disséminant à travers l’organisme. Parmi les 200 espèces de Candida connues, une
vingtaine seulement est responsable d’infections humaines.
La pathogénicité des candidoses profondes relèvent de deux mécanismes dont un est endogène et
l’autre exogène. Une candidose profonde peut être provoquée par des levures extérieures à
l’organisme, apportées par exemple par des solutés injectables, des dispositifs médicaux ou
implantables ou encore par les mains du personnel soignant. Elle peut aussi être consécutive au
passage vers le sang et les organes profonds de levures ayant colonisé des sites digestifs et/ou
génito-urinaires. Cette atteinte est favorisée par la fragilisation des muqueuses après les
chimiothérapies, les traitements antibiotiques prolongés, les corticothérapies, les chirurgies
digestives lourdes, les neutropénies ...
Il a été réalisé une étude portant sur l’épidémiologie des candidoses profondes au Centre
Hospitalier Universitaire de Rouen regroupant, sur 10 ans, dans un premier temps l’ensemble des
services, puis dans un second temps le service d’Hépato-Gastroentérologie, de Réanimation
Chirurgicale et de Réanimation Médicale. Le but étant d’établir le profil épidémiologique,
démographique et mycologique des Candida spp. responsables de ces infections. Ensuite, les
résultats de cette étude ont permis d’analyser l’évolution des résistances sur la durée de l’étude à
l’aide des Concentrations Minimales Inhibitrices obtenues lors du diagnostic. A l’aide de ces
concentrations, il a été possible de proposer des breakpoints épidémiologiques là où l’EUCAST
n’en proposait pas. Enfin, ces résultats nous ont permis de comparer cet hôpital aux résultats issus
de la littérature.
______________________________________________________________________________
MOTS CLES : Epidémiologie-Candida-Candidoses profondes-Breakpoints
_______________________________________________________________________________
JURY
Président : Mr GARGALA Gilles, Maître de Conférences
Membres : Mr FAVENNEC Loïc, Professeur
Mr VEBER Benoît, Professeur
Mr CAILLAUD Michel, Docteur en Pharmacie
_______________________________________________________________________________
DATE DE SOUTENANCE : 21 avril 2016

200