I.
GENERALITES-DEFINITIONS :
Une maladie congénitale est présente à la naissance. Les maladies qui se développent
pendant l'enfance et la vie adulte ne sont pas congénitales.
Une maladie acquise résulte de l'action d'une cause extérieure comme une infection
(bactérie, virus, parasite), un empoisonnement ou un accident.
Une maladie génétique résulte du dysfonctionnement d'un ou plusieurs gènes. Quand
une maladie résulte du dysfonctionnement d'un seul gène, elle est dite
monofactorielle ou monogénique.
Une maladie génétique peut ne pas être héréditaire : par exemple, la plupart des
cancers qui résultent de mutations affectant des gènes dans les cellules tumorales.
Le mode de transmission d'une maladie génétique monofactorielle suit les lois de
Mendel, ce qui explique l'usage du terme "maladie mendélienne".
Les modes de transmission d'une maladie mendélienne se distinguent par des
probabilités de risque très caractéristiques.
On définit pour les maladies mendéliennes quatre modes de transmission,
autosomique ou lié à l'X (selon que le gène impliqué est localisé sur un autosome ou
sur le chromosome X) ; dominant ou récessif (selon que la maladie est dominante ou
récessive).
MALADIES AUTOSOMIQUES DOMINANTES :
Les gènes impliqués dans les maladies AD sont localisés sur les autosomes. L’allèle
muté est dominant.
La maladie s’exprime chez l’hétérozygote.
En général, on ignore ce que serait un sujet homozygote pour le caractère dominant.
Certaines observations suggèrent qu'il aurait une atteinte plus sévère, plus précoce,
ou des troubles plus rapidement évolutifs. A. Caractéristiques :
La transmission de la maladie peut se faire par les deux sexes. (Transmission père-fils
pathognomonique).
Le caractère apparaît à chaque génération (ne saute pas de génération, sauf lorsque la
pénétrance est réduite.
Il y a autant de filles que de garçons atteins.
Il y a en moyenne dans les fratries autant de sujets atteints que de sujets sains.
Un sujet atteint a la moitié de ses descendants atteints (statistiquement).
B. Exemples de maladies AD:
Achondroplasie : nanisme présent à la naissance dû à une mutation dans le gène FGFR.
Développement intellectuel normal.
Maladie de Marfan : affection touchant notamment le squelette, l'œil, les gros vaisseaux
et due à des mutations dans le gène d’une fibrilline. Chorée de Huntington :
maladie neurologique dégénérative de l'adulte.
Ostéogenèse imparfaite non létale : maladie avec fragilité osseuse due à une
anomalie du collagène de type I.
Neurofibromatose de type I (NF1 ou maladie de Recklinghausen): Affection autosomique
dominante dont le gène est localisé sur le bras long du chromosome 17.
C. Particularités des maladies AD:
1- Pénétrance incomplète:
Un sujet apparemment sain peut être porteur du gène muté et transmettre la maladie
à sa descendance donnant lieu ainsi à un "saut de génération".
La pénétrance d'un allèle morbide est définie par nombre d'hétérozygotes malades /
nombre total d'hétérozygotes.
Une pénétrance de 80% signifie que le sujet a un risque de 80% d’exprimer la maladie.
Ex: La pénétrance de la mutation responsable de la chorée de Huntington est de 0 à la
naissance, 50% à 40 ans et 100% à 70 ans.
2- Expressivité variable:
Un allèle morbide peut s’exprimer par des signes cliniques différents d'un individu à
l'autre.
3- Mutations récentes :
Il arrive qu'un sujet malade naisse de deux parents sains et non porteurs de la
mutation. Ce phénomène est expliqué par l'apparition de l'allèle muté dans l'un des
gamètes parentaux ; il s'agit d'une mutation de novo ou néomutation.
LES MALADIES AUTOSOMIQUES RECESSIVES:
Les gènes responsables des maladies transmises sur le mode autosomique récessif (AR)
sont localisés sur les autosomes.
L'allèle muté responsable de la maladie est récessif sur l'allèle sauvage ; les
hétérozygotes sont sains et la maladie ne s'exprime que chez l'homozygote.
Cas le plus fréquent : Aa x Aa (mariage de 2 sujets hétérozygotes bien portants).
Un couple d'hétérozygotes a un risque de 25% (1/4) d'avoir un enfant atteint à chaque
nouvelle conception.
A.C aractéristiques :
Les deux sexes sont atteints avec une fréquence égale.
Les deux parents sont en général sains mais sont obligatoirement hétérozygotes.
Dans les familles, les sujets atteints se retrouvent le plus souvent dans la même fratrie
donnant une répartition horizontale sur l'arbre généalogique.
On observe un excès d'unions consanguines chez les parents de sujets atteints.
[Link] de maladies AR :
La mucoviscidose : est la maladie AR la plus fréquente en Europe Elle est due à des
mutations dans le gène CFTR (chromosome 7).
La drépanocytose et les thalassémies sont des pathologies génétiques AR de
l’hémoglobine.
La majorité des maladies héréditaires du métabolisme, dues à des anomalies
enzymatiques, sont AR comme, par exemple, la Phénylcétonurie.
Maladie de Charcot-Marie-Tooth: caractérisée par une atrophie musculaire et une
neuropathie sensitive progressive touchant les extrémités des membres.
MALADIES DOMINANTES LIEES A L’X:
Particularités de l'hérédité liée au chromosome X:
Les individus de sexe masculin n'ont qu'un seul chromosome X : ils sont hémizygotes et
ne possèdent qu'un seul exemplaire des gènes du chromosome X.
Par contre, les femmes possèdent deux chromosome X et deux exemplaires de chacun
des gènes localisés sur le chromosome X. Conséquences pour les maladies liées à
un gène du chromosome X:
La question de la dominance ou de la récessivité ne se pose pas chez les individus de
sexe masculin : Soit le gène est muté : ils sont atteints,
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Soit le gène est normal : ils sont sains.
▪ La question de la dominance ou de la récessivité ne se pose que chez les individus de
sexe féminin :
Si la maladie survient quand un seul gène est muté, elle est dominante,
Si la maladie survient seulement quand les deux exemplaires sont mutés, elle est
récessive.
Dans la transmission DLX, l'allèle morbide se comporte comme un caractère dominant
et se manifeste aussi bien chez les garçons hémizygotes que chez les filles
hétérozygotes (souvent à un degré de gravité moindre).
La transmission est verticale, et peut être confondue avec une hérédité autosomique
dominante.
A. Caractéristiques:
Les deux sexes peuvent être touchés par la maladie
En général, les filles hétérozygotes sont moins sévèrement malades que les garçons.
Les femmes atteintes peuvent transmettre leur maladie aux enfants des deux sexes
avec un risque de 1/2.
Dans la descendance d’un homme atteint toutes les filles reçoivent le gène muté; en
revanche, il n’y a jamais de garçon atteint (pas de transmission père-fils).
B. Exemples de maladies DLX:
Syndrome de l'X fragile: responsable de retard mental. Il s'agit d'une mutation au sein
du gène FMR1 (Xq27.3).
Rachitisme vitamino-résistant hypophosphatémique : anomalie du récepteur de la
vitamine D (Xq22).
Déficit en ornithine transcarbamylase (OTC): Déficit enzymatique sur le cycle de
l'urée (Xp11).
MALADIES RECESSIVES LIEES A L’X :
Dans ce mode d'hérédité, l'allèle morbide se comporte comme un caractère récessif.
Les femmes hétérozygotes ne sont pas atteintes mais peuvent transmettre la maladie;
elles sont dites conductrices de la maladie.
La maladie ne se manifeste que chez les sujets de sexe masculin (XY) ne possédant
qu'une seule copie du gène (sujets hémizygotes).
Caractéristiques:
Généralement seuls les garçons sont atteints.
Dans les formes familiales, les sujets mâles atteints se retrouvent uniquement dans la
lignée maternelle.
Il n'y a aucun sujet atteint dans la lignée paternelle et l'on n’observe jamais de
transmission père-fils.
Cas le plus fréquent : Femme hétérozygote, donc bien portante et conductrice,
épousant un homme normal.
B. Exemples de maladies RLX :
Dystrophie musculaire de Duchenne : maladie musculaire débutant vers 2 ans et
entraînant une atteinte progressive de pratiquement tous les muscles.
Hémophilie A : maladie due à la diminution ou à l'absence du facteur VIII de la
coagulation.
Hémophilie B : diminution ou absence du facteur IX de la coagulation.
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Daltonisme : anomalie de la vision des couleurs.
Déficit en G6PD : déficit enzymatique en glucose 6 phosphate déshydrogénase qui est
une enzyme du globule rouge.
VI. MALADIES MITOCHONDRIALES:
Les gènes localisés dans la mitochondrie sont peu nombreux, mais les mutations de ces
gènes sont fréquentes.
Lors de la fécondation, seul le noyau du spermatozoïde rentre dans l'ovule. Le contenu
du cytoplasme de la cellule œuf est donc le contenu cytoplasmique de l'ovule. C'est
pourquoi toutes les mitochondries d'un individu lui viennent de sa mère.
La transmission des maladies dues à un gène mitochondrial obéit donc à un schéma
particulier.
A. Caractéristiques:
Les maladies d'origine mitochondriale touchent les hommes et les femmes de façon
comparable.
Une personne malade a sa mère malade.
Les femmes malades transmettent la maladie à tous leurs enfants quel que soit leur
sexe.
Les hommes malades ne transmettent la maladie à aucun de leurs enfants.