République Algérienne Démocratique et Populaire

Ministère de l’Enseignement Supérieur

Université de Guelma
Faculté des Mathématiques et de l’Informatique et des Sciences de la Matière
Département des Sciences de la Matière

Mémoirede fin d’études

Master

Spécialité : Chimie physique

Présenté par :
OULED DIAF ABDELAZIZ

Intitulé

Préparation, Caractérisation physicochimiques

Et Etude Théorique du Complexe Cu(II) /Acide Lipoïque

Sous la Direction de : Dr. M. STITI & Dr. H. BOUZIT

Juin 2019
Remerciements

Remerciements

Ce travail a été effectué au sein du Laboratoire de Chimie Appliquée (LCA), à

l’université 8 Mai 1945 de Guelma. Que le professeur Rachid Merdes, et Mme Assia
Boultif Chef et ingénieur du Labo(LCA) respectivement trouvent ici l’expression de notre
respectueuse considération et de notre sincère gratitude
Nous tenons à exprimer notre très sincère reconnaissance à Monsieur le Docteur
Maamar STITI qui nous a fait l’honneur de diriger ce travail, aussi pour sa disponibilité,
sa patience, ses conseils judicieux et ses orientations précieuses et toute l’attention qu’il
nous a accordé le long de la réalisation de ce travail. Qu’il trouve dans l'aboutissement de
ce travail le témoignage de notre profonde gratitude et parfaite considération.

J’adresse mes plus vifs remerciements à Mme Habiba BOUZIT, co-encadreur de ce

mémoire, pour sa rigueur scientifique, sa disponibilité, son encadrement assidu pendant
tout l’année et pour toute l’attention qu’elle a portée à l’avancée de ce travail.
A nos enseignants qui nous ont beaucoup aidés et encouragés durant notre formation.

Nous présentons nos remerciements pour les membres de jury d’avoir accepté de juger ce
travail.
 Dédicace

A l’aide de Dieu le tout puissant, qui m’a tracé le chemin de ma vie, j’ai pu réaliser ce
travail que je dédie :

 A la lumière de mes yeux, l’ombre de mes pas et le bonheur de ma vie ma mère

qui m’a apporté son appui durant toutes mes années d’étude, pour son sacrifice
et soutien qui m’ont donné confiance, courage et sécurité.
 A mon cher père qui m’a appris le sens de la persévérance tout au long de mes
études, pour son sacrifice ses conseils et ses encouragements que dieu les garde,
en témoignage de ma profonde affection.
 A mes chèrs frères
 A toute ma famille paternelle et maternelle .
 A mes amis que j’ai vécu avec eux des beaux moments
 A mes collègues.
 A Tous mes enseignants depuis le primaire Jusqu’à l’université.
 A Tous ceux qui m’ont aidé dans la réalisation de ce mémoire.
Vous qui m'admirez tant, soyez sûrs que ce travail est le résultat de votre
confiance en moi. Soyez-en remerciés.

Abdelaziz
 Liste des figures

N0 Titre Page
I.I-1 Déséquilibre entre les molécules pro-oxydantes et les systèmes de 4
défense antioxydant lors du stress oxydant.

I.I-2 Structure de l’acide alpha lipoïque. 8

I.I-3 Les deux énantiomères R et S de l’α-acide lipoïque 9

I.I-4 Structure de l’acide lipoïque et du DHLA. 10

I.I-5 Nouvelles structures d’esters obtenues par couplage de l’acide lipoïque 13

avec des phénols.

I.I-6 Nouveaux esters hydrosolubles obtenus par pégylation de l’acide 14

lipoïque.

I.I-7 Structures de molécules anticancéreuses dérivées de l'acide lipoïque. 14

I.I-8 Structures des chromans analogues de l'acide lipoïque douées de 15

propriétés antioxydantes et antiarrhythmiques.

[Link]-1 Tétrachloro bis (4,5-benzo-1,2-dithiole-3-thione) étain (IV) ou ( SnCl 4 DTT 2 ) 19

[Link]-2 Complexe d’un ligand chélate 20

[Link]-3 Complexe avec un ligand ponté (OH) 21

[Link]-4 Exemple d’un complexe organométallique stable satisfaisant à la règle de 18 22

électrons.

[Link]-5 Chronologie de découverte de certains complexes de coordination avec leurs 23

diverses géométries.

[Link]-6 Complexe d’un ligand chélate. 24

[Link]-7 Complexes métalliques de l'EDTA, (M=Cu2+, Mg2+, ….) 25

[Link]-8 Exemples de complexes au cuivre 27

[Link]-1 Schéma général des différentes méthodes et étapes d’une modélisation 34

moléculaire.
[Link]-2 Illustration de quelques déformations considérées en MM. 35
[Link]-3 Représentation schématique de la partition du système en deux régions, à 40
niveaux de calcul différents, dans la méthode ONIOM (QM:MM) et
ONIOM (QM:QM').

[Link]-4 Schématisation de la méthode hybride ONIOM2 40

[Link]-5 Minima locaux et minimum global d’une structure moléculaire. 42

II-1 Cristaux d‘acide lipoïque et du sel CuCl 2 .2H 2 O( a :avant séchage ; b : 46

après séchage).

II-2 Le complexe formé par les deux méthodes et son apparition sur la ligne 47
de départ sur la plaque CCM.

II-3 Spectre (IR) du sel CuCl 2 . 48

II-4 Spectre (IR) du ligand LA. 48

II-5 Spectre (IR) du ligand du complexe Cu(II)/LA . 49

II-6 Comparaison entre le complexe Cu(II)/LA(en bleu) et ses précurseurs le 49

ligand LA(en rouge) et le sel CuCl 2 (en vert) par superposition de leurs
spectres(IR).

II-7 Structures proposées pour le complexe Cu(II) /acide lipoïque. 50

II-8 Spectres UV-Visible des précurseurs (ligand LA, CuCl 2) et leur 52

complexe en solution.

II-9 Evolution des spectres d'absorption en fonction des rapports molaires 54

pour le complexe Cu(II)/LA
II-10 Détermination de la stœchiométrie du complexe Cu(II)/LA par la méthode 54
MRM.
II-11 Evolution des spectres d'absorption en fonction des fractions molaires 56
pour le complexe Cu(II)/LA.
II-12 Détermination de la stœchiométrie du complexe Cu(II)/LA par la 56
méthode MVC.
II-13 Evolution du spectre d’absorption du complexe Cu(II)/LA dans le 57
mélange Dioxane/eau contenant différentes concentrations de Cu2+à λ=
250 nm.
II-14 La courbe de la variation [LA]/Abs = f (1/[Cu2+]) pour le complexe 59
Cu(II)/LA de stœchiométrie 1:1 à 250 nm.
II-15 La courbe [LA] / Abs = f (1/[ Cu2+]2) pour le complexe Cu(II)/LA 60
supposé de stœchiométrie 2:1 à 250 nm.
II-16 Structures de la molécule LA, de l’ion Cu 2+ et leur complexe 62
(Cu 2+/LA) optimisés par la méthode DFT .
II-17 Procédure de complexation de la molécule LA avec l’ion Cu2+ 63
aboutissant aux deux complexes de coordination de structures A et B.
II-18 Représentation des orbitales frontières HOMO et LUMO du complexe B 66
dans le mélange méthanol/eau.
III-1 Images des instruments et accessoires FT-IR utilisés dans cette étude. 69

III-2 Représentations schématique de principe de fonctionnement d’un 69

Spectrophotomètre IR.
III-3 Représentations schématiques de spectrophotomètres de type double 72
faisceau.
III-4 Schémas hypothétiques proposés pour le complexe Cu(II) /LA. 73

III-5 montage de la réaction de complexation selon la méthode de Co- 73

précipitation.
III.6 montage de la réaction de complexation selon la méthode de 74
Cristallisation.
III.7 Sonde Ultra-son et équipement utilisés pour la préparation et 75
l’enrégistrement des spectres UV-visible.

Liste des tableaux

N0 Titre Page

II-1 Caractéristiques physicochimiques et spectroscopiques du complexe 51

obtenu
II-2 Résultats obtenus et traitement des termes figurant dans les équations 58
1 et 2 de Benesi-Hildbrand.
II-3 Energies (kcal / mol) et moments dipolaires (Debye) avec des calculs 64
single points évaluées à des niveaux B3LYP/ LanL2DZ et HF/
LanL2DZ pour les complexes Cu+2 /LA.
II-4 Résultats des calculs HOMO-LUMO selon la méthode DFT pour 65
les complexes Cu2 / LA.
III-1 Résultats de la méthode des variations continues. 76

III-2 Résultats de la Méthode des rapports molaires. 77

III-3 Résultats pour évaluer la constante de stabilité du complexe 77

CU(II)/LA à λ max = 250 nm, utilisant l’équations de Benesi-
Hildebrand
 Liste des abréviations

Symbole Signification

Abs Absorbance

AC Anhydrase Carbonique

ADN Acide désoxyribonucléique

AINS Anti Inflammatoires Non stéroïdiens

AM1 Méthode semi-empirique (Austin Model1)

ARN Acide ribonucléique

ATP adénosine triphosphate

B3LYP Becke -3 parameters – Lee, yang, parr

CCM Chromatographie sur Couche Mince

CD Cyclodextrine

DFT Density Functional Theory

DHLA L’acide dihydro lipoїque

DM Dynamique Moléculaire

E Enérgie des interactions entre atomes lies par liaisons de covalence

lies

E Enérgie des interactions entre atomes non lies par liaisons de covalence
non lies

FMO Orbitales Moléculaires Frontières

GPx glutathion peroxydase

HF Méthode Hartree-Fock

HOMO Highest Occupied Molecular Orbital

IR Infra-rouge

IR-TF Infarouge à transformée de Fourier

Ks Constante de stabilité
 L Ligand

M Atome Central (Métal)

LA L’acide α-lipoїque

LCAO Linear Combination of Atomic Orbitals

LUMO Lowest Unoccupied Molecular Orbital

MM Mécanique Moléculaire

MNDO Modified Neglect of Diatomic Overlap

MO Orbitales Moléculaire

MRM Méthode des Rapports Molaires

MVC Méthode des Variations Continues

NBO Natural Bond Orbital

ONIOM Our Own N-layered integrated Molecular Orbitals

ONIOM2 Our Own N-layered integrated Molecular Orbital and Molecular Mechanics
PM3 Méthode semi-empirique (parametric Méthode 3)

Pf Point de fusion

QM Méthodes Quantiques

QM/MM Quantum Mechanics /MolecularMechanics

Rdt Rendement de la réaction

Rf Rapport frontal

RNS les entités nitrées réactives

ROS les entités oxygénées réactives

T Température absolue

TF Point (Température) de fusion

UV-vis Ultra-violet-visible
 SOMMAIRE

Introduction générale......................................................................................................... 01

Partie(I) : Recherche Bibliographique

Chapitre(I) L’Acide Lipoïque

I.I.1) Introduction :……………………….......................................................................... 03

I.I.2) Le stress oxydant, les entités oxydantes et Les antioxydants …….…………........... 03
I.I.2.1. Le stress oxydant …….………….................................................................. 03
I.I.2.2. Les entités oxydantes …….…………........................................................... 04
I.I.2.3. Les antioxydants …….…………................................................................. 05

I.I.3) L’acide thioctique (acide alpha lipoïque)………………….….................................. 07

I.Ι.3.1. Historique …….…………............................................................................ 07
I.Ι.3.2. Structure et caractéristiques chimiques …….…………............................... 07
I.Ι.3.3. La biosynthèse de l’acide alpha lipoique …….…………............................. 09
I.Ι.3.4. Les effets bénéfiques de l’acide lipoïque …….…………............................. 10
I.I.3.5. Pharmacomodulation de l’acide lipoïque…….…………............................. 13

Références bibliographiques……………………………………..…..……...……… 16

Chapitre (II) Les Complexes Organométalliques

[Link].1) Définition………………..................................................................................... 19
[Link].2) Le ligand……………………………………………………………………….. 20
[Link]. 3) Généralités sur les métaux de transition……………………….……….…….. 21
[Link].4) Nature des liaisons dans les complexes organométalliques …………………… 21
1. La théorie de liaison de coordinence ………………………………………. 21
2. La théorie de champ cristallin………………………………………………. 21
3. La théorie des orbitales moléculaires……………………………………….. 22
[Link].5) Règle des 18 électrons………………………………………………………… 22
[Link].6) Structure géométrique des complexes.………………………………………… 23
[Link].7) Aptitude des coordinats à former des complexes……………………………… 24
[Link].8) Aptitude des métaux de transition à former des complexes…………………… 25
[Link].9) Les complexes organométalliques et leur intérêt biologique ………………… 25
[Link].10) Mise en évidence de la formation des complexes de coordination …………… 28
[Link].11) Détermination de la stœchiométrie et la constante de stabilité descomplexes de 28
coordination ……………………………………………………………………………
1. Détermination de la stœchiométrie …………………………………………… 28
a). Méthode des variations continues………………………………………… 28
b). Méthode des rapports molaires………………………………………….. 29
2. Détermination de la constante de stabilité ……………………………………. 29
Conclusion…………………………………………………………………………… 30
Références Bibliographiques……………………………………………… 30

Chapitre (III) Modélisation Moléculaire

[Link].1) Introduction…………………………………………………………………….. 34

[Link].2) Mécanique moléculaire ……………………………………………………….. 35

I.ΙΙΙ.3) Dynamique moléculaire ……………………………………………………….. 36
I.ΙΙΙ.4) Méthodes quantiques et semi-empiriques …………………………………….. 36
1. Exemple des Méthodes quantiques et semi-empiriques:……………………… 37
1.1. La Méthode MNDO (Modified Neglect of Diatomic Overlap)…………… 37
1.2. AM1 (Austrin Model 1) …………………..………………….................... 37
1.3. PM 3 (Parametric Méthode 3)…………………………………………….. 38
1.4. La méthode de Hartree-Fock (HF)………………………………………… 38
1.5. La théorie de la fonctionnelle de la densité (DFT)………………………… 38
1.6. Méthode ONIOM …………………………………………………………. 39
1.7. L’analyse NBO (Natural bond orbital)……………………………………. 41
[Link].5) La minimisation d'énergie……………………………………………………… 42
[Link].5) La minimisation d'énergie……………………………………………………… 42
 Conclusion …………………………………………………………………………… 43
Références Bibliographiques……………………………………………… 44

Partie(II) : résultats et Discussion

II.I.A) Etude Expérimentale du complexe Cu(II))/acide lipoïque……………………... 46

II.I.1.) Introduction…………………………………………………………………….. 46

II.I.2.) Préparation et étude du complexe Cu(II) /acide lipoïque à l’état solide …….. 46
A) Méthode de Co-précipitation…………………………………………….. 47

B) Méthode de Cristallisation……………………………………………….. 47

II.I.3) Caractérisation par spectrométrie (IR) du complexe obtenu à l’état solide……. 48

II.I.4) Résultats d’identification du complexe Cu(II) /LA obtenu à l’état solide …….. 50
[Link].) Etude en solutions du complexe Cu(II)) /LA…………………………… 51

IΙ. II.1). Préparation et Etude en Solution du Complexes Cu(II)/LA …………………. 51

IΙ.II.2) Mise en évidence de la formation du complexe Cu(II)/LA ……………………. 52

IΙ. II.3) Détermination de la stœchiométrie du complexe Cu(II)/LA …….…………..... 53

a) Méthode des rapports molaires…….…………........................................... 53

b) la méthode des variations continues …….………….................................. 55
IΙ.II.4) Détermination de la constante de stabilité ........................................................... 57

Conclusion………………….…....................................................................................... 60

[Link].B) Etude Théorique du complexe Cu(II))/acide lipoïque …….…… 61

[Link].1) Introduction …….…………................................................................................. 61
[Link].2). Méthodologie de travail et logiciels utilisés ….................................................. 61
[Link].3) Construction du modèle….................................................................................. 62
[Link].4) L’Effet de Solvants …….…………................................................................... 63
[Link].5) Le Moment Dipolaire…….…………................................................................ 63
[Link].6) Étude par les Orbitales Moléculaire Frontières (FMO) ..................................... 65
Références bibliographiques….................................................................................... 66

Partie (III) : Protocoles expérimentaux

IIΙ.I) Conditions g énérales et Méthodes de caractérisation ............................. 68

III.I.) Spectroscopie infrarouge FT-IR (infrarouge à transformée de Fourier) …….……… 68
[Link]). Spectroscopie UV-Vis (ultraviolet-visible).......................................................... 71
[Link]) Préparation du complexe Cu(II)/LA à l’état solide ............................................. 72
I) Méthode de Co-précipitation............................................................................ 73
II) Méthode de Cristallisation................................................................................ 74
[Link]) Etude en solution du complexe Cu(II)/ LA ......................................................... 74
[Link].1) Mise en évidence de la formation des complexes Cu(II)/ LA........... 74
[Link].2) Détermination de la stœchiométrie du complexe Cu(II)/LA.............. 75
[Link].2.a) Méthode des variations continues (méthode de Job) .......... 75
[Link]. 2.b). Méthode des rapports molaires.......................................... 76
[Link]..3). Détermination de la constante de stabilité du complexe Cu(II)/ LA. 77
III. logiciel utilisés dans la partie théorique.................................................................... 78
III.1. Programmes utilisés................................................................................... 78

Conclusion Générale…………………………………………………………………… 79
Résumé:

Dans le but d’améliorer la stabilité et la biodisponibilité de l’acide lipoїque (LA), et

afin d’avoir un effet de synergie et d’amplifier une éventuelle activité thérapeutique
anti-oxydante de cette biomolécule, nous l’avons complexé avec les ions Cu (II) qui
sont eux même des anti-oxydante très reconnus.

En utilisant les méthodes spectrales IR et UV-visible, nous avons pu mettre en

évidence la formation de ce complexe (Cu2+/LA) à l’état solide et en solution.
Ensuite, une étude en solution alcaline (NaOH) suivie par spectroscopie UV-
Visible, nous a permis de déterminer une stœchiométrie égale 1:1 pour ce complexe
et sa constante de stabilité a été évaluée comme Ks = 1,030 x103(mol/L)-1 à la
température ambiante.
Par ailleurs, nous avons mené une investigation théorique au moyen de la modélisation
moléculaire sur le complexe de stœchiométrie 1:1, entre la molécule LA et le Cu(II).
En effet, l’utilisation des méthodes théoriques telle que la méthode HF(LanL2DZ) et
la méthode DFT(LanL2DZ), nous ont permis d'analyser deux structures hypothétiques
du complexe organométallique (Cu2+/LA)
Ces méthodes de calculs dans le vide et en solution, indiquent que le complexe
(Cu2+/LA) est assez stable.
Les investigations théoriques par les orbitales frontières HOMO, LUMO et les
résultats de l’analyse par spectroscopie IR, s’accordent bien et montrent que le
complexe B dans lequel qu’il y a une coordination entre l’ion métallique Cu(II) et les
deux atomes de soufre d’une part et le groupement carboxylate d’ autre part s’est
montré plus favorisée par rapport au complexe A.
Introduction générale

Introduction générale

Depuis quelques années, le monde des sciences biologiques et médicales est envahi
par un nouveau concept, celui du « stress oxydant », c'est-à-dire d'une situation où la
cellule ne contrôle plus la présence excessive de radicaux oxygénés toxiques, situation que
les chercheurs impliquent dans la plupart des maladies humaines.
Qu'en est-il exactement ? Est-ce une mode ou une réalité, et dans ce cas, pouvons-nous
trouver de nouvelles armes médicamenteuses pour lutter contre ce phénomène ?
Le stress oxydant correspond à un déséquilibre entre la génération d’espèces
oxygénées activées (EOA) et les défenses antioxydantes de l’organisme, en faveur des
premières.
Notre mode de vie (tabagisme, alcoolisme, obésité, exercice physique intense), mais aussi
nos mauvaises habitudes alimentaires, augmentent de façon anormale la production des
EOA dans notre organisme. A long terme, ceci peut contribuer à l’apparition de diverses
pathologies liées au vieillissement comme les cancers ou les maladies cardio-vasculaires.
Dans un souci de prévention, il conviendra donc de disposer d’outils performants
permettant d’évaluer correctement le statut de stress oxydant chez un individu afin
d’apporter les corrections nécessaires pour optimaliser nos défenses antioxydantes et
diminuer les dommages oxydatifs induits par les EOA au niveau de l’ADN, des protéines
et des lipides.
Pour se protéger des effets délétères des EOA, l’organisme dispose d’un ensemble
complexe de défenses antioxydantes. On distingue deux sources d’antioxydants : l’une est
apportée par l’alimentation sous forme de fruits et légumes riches en vitamines C, E,
caroténoïdes, ubiquinone, flavonoïdes, glutathion ou acide lipoïque; l’autre est endogène et
se compose d’enzymes (superoxyde dismutase, glutathion peroxydase, catalase), de
protéines (ferritine, transferrine, céruléoplasmine, albumine) et de systèmes de réparation
des dommages oxydatifs comme les endonucléases. A cela s’ajoutent quelques
oligoéléments comme le sélénium, le zinc et le cuivre qui sont des cofacteurs d’enzymes
antioxydantes. Le cuivre intervient notamment dans le mécanisme du superoxyde
dismutase qui neutralise certains radicaux libres impliqués dans les dommages oxydatifs
subis par l'organisme lors de l'inflammation. Ainsi, beaucoup d'anti-inflammatoires non
stéroïdiens classiques (AINS), tels que l'aspirine et ses dérivés, ont une activité accrue et
présentent moins de toxicité gastro-intestinale lorsqu'ils sont complexés au cuivre.

Page 1
Introduction générale

Parmi les molécules découvertes et qui était récemment l’objectif d’étude de

plusieurs chercheurs, on trouve l’acide thioctique dénommé aussi acide alpha lipoïque
C’est une substance qui se trouve dans toutes les cellules de l’organisme ; et joue un rôle
principal dans le métabolisme corporel. L’acide lipoïque est aussi doté d’une capacité
antioxydante importante et c’est pour cette raison qu’il est utilisé pour le traitement de
certaines maladies comme le diabète, les maladies neurologiques, le cancer mais aussi
comme un supplément nutritionnel. Mais l’acide lipoïque est instable et peut être influencé
par plusieurs agents comme la lumière, la chaleur et le pH. Plusieurs tentatives pour la
stabilisation de l’acide alpha-lipoïque et l’amélioration de son activité sont déjà faites, à
savoir la stabilisation avec les chitosanes ou sa transformation en un sel sodique et qui
sont avérés des procédés inefficaces. En revanche, des études récentes ont montré que la
complexation par les cyclodextrines peut augmenter d’une manière significative la
solubilité aqueuse et la stabilité de l'acide lipoïque et améliorer enfin son activité
biologique et thérapeutique. Par ailleurs, on a constaté que la stabilité et la capacité
antioxydante des formes déprotonées des acides lipoïques et dihydrolipoïques ont été
considérablement améliorées grâce à la formation de complexes avec certain métaux comme le
Cu (II).

Le travail présenté dans ce mémoire est scindé en trois parties distinctes qui
commencent par une introduction générale et se terminent par une conclusion.

La première partie présente une mise au point bibliographique, elle renferme trois
chapitres à savoir : l’acide lipoїque, les complexes organométalliques et la modélisation
moléculaire.
La deuxième partie du mémoire rapporte les résultats et discutions relatifs à notre thème
(Complexation de l’acide lipoïque par le Cu (II). Cette partie présente deux volets:
Le premier volet décrit une étude expérimentale par spectroscopie UV-Visible et IR de la
Complexation de l’acide lipoïque par le Cu (II).
Le deuxième volet rapporte une étude théorique par modélisation moléculaire du
Complexe Cu (II)/acide lipoïque.
La troisième partie est réservée à la description de l’appareillage utilisé et des protocoles
théoriques et expérimentaux que nous avons conduits au cours de ce travail, ainsi que les
caractéristiques des produits obtenus.

Page 2
 Chapitre (I) L’acide Lipoïque

I.I.1) Introduction
Qualifié souvent d’antioxydant universel, l’acide thioctique est célèbre pour ses
innombrables vertus thérapeutiques. Ce composé soufré, naturellement produit, est reconnu
capable de prévenir les dommages cellulaires, de recycler d’autres antioxydants, et de
restaurer les niveaux de certaines vitamines telles que vitamine C et E.
L’acide thioctique est fabriqué en quantité suffisante chez des sujets en bonne
santé, cependant dans certaines maladies comme le diabète, cirrhose du foie et maladie du
cœur, ce taux devient faible. Pour remplir toutes ses fonctions métaboliques de manière
optimale, une supplémentation s'avère nécessaire, d’où viennent ces études de recherche
dans le but d’améliorer son profil pharmacocinétique et son efficacité thérapeutique.

I.I.2) Le stress oxydant, les entités oxydantes et les antioxydants

Dans une cellule eucaryote normale, l'énergie nécessaire à son fonctionnement se
fait de façon aérobie en utilisant des réactions d'oxydo-réduction. Ces réactions font
intervenir des oxydants et des réducteurs. Elles ont lieu dans la chaîne respiratoire de la
mitochondrie, qui fournit 90% de l'énergie nécessaire [1]. Lorsque l'oxygène est transformé
en molécule d'eau, cela permet de générer de l'ATP (adénosine triphosphate), molécule à
haut potentiel énergétique. Cependant 2 à 3% de l'oxygène n'est pas réduit en eau ; il est
dévié pour former des radicaux libres ou des espèces dérivées de l'oxygène très réactives
[2]. Ces entités oxydantes sont physiologiquement maintenues en équilibre par de
nombreux systèmes antioxydants.

I.I.2.1. Le stress oxydant

Se définit comme étant le résultat d’un déséquilibre de la balance entre les espèces
oxydantes et les systèmes de défense (antioxydants) [3], avec comme conséquence
l’apparition de dégâts souvent irréversibles pour la cellule en lien avec l’apparition de
nombreuses maladies graves (cancer, arthrite et maladies neurodégénératives…etc.).

Page 3
 Chapitre (I) L’acide Lipoïque

Figure.I. I .1 : Déséquilibre entre les molécules pro-oxydantes et les systèmes de défense

antioxydant lors du stress oxydant.

I.I.2.2. Les entités oxydantes

Les entités oxydantes sont souvent des radicaux libres, c'est-à-dire des espèces
chimiques qui possèdent un électron célibataire ou non apparié sur la dernière couche
électronique. Cet électron célibataire n'est pas compensé ce qui provoque des dérèglements
dans leur champs magnétique, rendant ainsi ces espèces très instables. Elles vont alors
tenter de récupérer des électrons sur d'autres molécules comme les substrats biologiques,
en les oxydant.
Il existe majoritairement trois grandes familles d'espèces réactives : les entités oxygénées
réactives (ROS), les entités nitrées réactives (RNS) [4] et les entités halogénées réactives.
Les facteurs environnementaux contribuent également à la formation d'entités radicalaires.
Une production beaucoup trop importante d'entités réactives est observée dans le cas
d'intoxication aux métaux lourds [5], dans les phénomènes d'irradiation, consommation
d’alcool, le tabac, la pollution, les pesticides et le déséquilibre alimentaire.

Page 4
 Chapitre (I) L’acide Lipoïque

I.I.2.3. Les antioxydants

Le terme antioxydant était à l'origine utilisé pour désigner les substances

chimiques qui empêchent les réactions avec l'oxygène. À la fin du XIX e siècle et au
début du XX e siècle, les propriétés des antioxydants ont été largement étudiées pour
leur utilisation dans les procédés industriels afin de réduire, par exemple, la corrosion
des métaux.
Dans le cas présent, l’antioxydant est une molécule naturellement produite par
le corps ou bien apportée par l'alimentation, qui a la propriété de prévenir la synthèse
des radicaux libres en inhibant l’initiation des chaines réactionnelles de synthèse ou
désactiver directement les ROS pour combattre ses effets toxiques lors du stress oxydant.
Un bon antioxydant se devra respecter quelques critères [6] :
- Être capable de piéger directement et spécifiquement les radicaux libres.

- Chélateur des ions de métaux de transition (Fe2+, Cu+) d’importance biologique capables
de promouvoir la production de radicaux libres par la réaction de Fenton.

- Interagir avec d’autres antioxydants, et, dans la mesure du possible, les régénérer.

- Avoir un effet positif sur l’expression génique.

- Être rapidement absorbé.

- Avoir une concentration qualifiée de « physiologique » dans les tissus et les fluides
biologiques.

- Être efficace en milieu aqueux et/ou dans le milieu membranaire.

Les antioxydants sont un groupe hétérogène composé de plusieurs systèmes ou on note :

I.I.2.3.1) Systèmes antioxydants enzymatiques endogènes

Les principaux systèmes enzymatiques antioxydants sont la superxoyde dismutase,
la catalase et le glutathion peroxydase.
Le rôle majeur du superoxyde dismutase est de catalyser la dismutation des ions
superoxyde en peroxyde d’hydrogène et en oxygène moléculaire.
La catalase essentiellement présente dans les peroxysomes et dans les érythrocytes est
capable de transformer le peroxyde d’hydrogène en eau et en oxygène moléculaire.
L’activité du glutathion peroxydase, ou GPx, est de détoxifier le peroxyde d’hydrogène et
d’autres hydroperoxydes d’origine lipidique en couplant la réduction de l’hydroperoxyde
avec l’oxydation d’un substrat réducteur [1].

Page 5
 Chapitre (I) L’acide Lipoïque

D’autres enzymes jouent un rôle non négligeable dans la lutte antioxydante,

l’ensemble formant un système complexe: (glutathion réductase, thioredoxine reductase,
glutathion transferase…).

I.I.2.3.2) Systèmes antioxydants non-enzymatiques

a. Systèmes antioxydants non enzymatique exogènes
Les antioxydants chimiques exogènes, comprennent majoritairement les vitamines C (acide
ascorbique), et E, les caroténoïdes et des composés phénoliques [7].
b. Systèmes antioxydants non enzymatique endogènes : On note:
- Le glutathion, qui est un tripeptide constitué d’acide glutamique, de cystéine et de
glycine (γ-L-Glutamyl-L-cystéinylglycine).
La fonction thiol de la cystéine porte les principales propriétés de ce peptide On le retrouve
dans de nombreux compartiments intracellulaires (cytosol, noyau, mitochondries) soit sous
forme réduite (GSH) soit sous forme oxydée (GS-SG). Le rapport de concentration entre
ces deux formes est en faveur de la forme réduite, ce qui est nécessaire à l’action
antioxydante. Il est capable de réagir, in vitro, avec les radicaux HO•, RO 2 •, RO•, 1’O 2 ,
ONOO-, des radicaux centrés sur le carbone, mais aussi l’acide hypochloreux HOCl, Le
glutathion est aussi capable de participer à l’activité enzymatique qui, elle, détoxifie le
peroxyde d’hydrogène et d’autres hydroperoxydes [8].
-L’acide urique, présent sous forme urate à pH physiologique, possède des propriétés
antioxydantes [1].
- L’acide thioctique, dans ses deux formes oxydée et réduite, autre composé appartenant
aux thiols, présentent des propriétés antioxydantes in vitro en piégeant les HO•, RO 2 •,
l’HOCl et l’O 2 . En se liant à des métaux comme le fer et le cuivre, il permet de désactiver
d’un point de vue catalytique, et a la capacité de régénérer certains antioxydants endogènes
et exogènes [9].

Page 6
 Chapitre (I) L’acide Lipoïque

I.Ι.3) L’acide thioctique (acide alpha lipoïque)

I.Ι.3.1. Historique
Découvert dans les années 1930, l’acide thioctique a d’abord été considéré comme
étant une vitamine. Cependant, lorsqu’on s’est aperçu que le corps humain pouvait
synthétiser l’acide thioctique, cette appellation lui a été enlevée.
Il était isolé et identifié chimiquement en 1951 par Lester Reed, et il a été officiellement
nommé « acide alpha-lipoïque » en 1957.
C’est en 1988 qu’il a commencé à émerger comme antioxydant universel. Le docteur
Lester Packer est le pionnier de la recherche sur l’acide lipoïque comme antioxydant.
En 1991, il est apparu comme un participant important aux fonctions anti oxydantes de
l’organisme au même titre que la vitamine C, la vitamine E et le glutathion.
Enfin ; en 1993, Lester Packer a découvert qu’il protège un facteur nucléaire contrôlant
l’expression et la régulation des gênes.

I.Ι.3.2. Structure et caractéristiques chimiques

Connu sous le nom d’antioxydant universel; l’acide alpha lipoïque est produit
naturellement dans les plantes, les animaux et chez l’homme en petites quantités. Lorsqu’il
est synthétisé de façon endogène, il est lié à une protéine et agit comme cofacteur de
nombreuses et importantes enzymes mitochondriales. L’acide alpha lipoïque joue aussi un
rôle fondamental dans le métabolisme de l’organisme.
L'acide lipoïque, ou acide α-lipoïque, voire acide thioctique, ou encore acide
lipodomique est un composé organosulfuré dérivant de l'acide octanoïque également
appelé acide caprylique, est un acide carboxylique (pKa=5.10) et sa base conjuguée est
l’anion lipoate possédant un cycle 1,2-dithiolane. C’est l’acide 1,2-dithiolane-3-
pentanoïque[10].
Sa formule brute est C 8 H 14 O 2 S 2 et sa masse molaire 206,326 g/mol. Son
atome de carbone en C 6 est chiral.

Page 7
 Chapitre (I) L’acide Lipoïque

Figure. I.I .2 : Structure de l’acide alpha lipoïque.

L'acide α-lipoïque est soluble dans le méthanol, l’éthanol, le diéthyléther et le chloroforme

et insoluble dans l’eau (127mg/l à 25°C).

Sa température de fusion est de 47,5-48°C

Sous forme oxydée, il est de couleur jaune, alors que sous forme réduite, il est incolore
[11].
Du fait de son atome de carbone chiral, il a deux énantiomères R et S :

- La forme naturelle est la forme R : l’acide (R)-(+)-lipoïque.

- la forme S est obtenue artificiellement avec une structure inversée : l’acide (S)-(-)
lipoïque. Cette forme est moins efficace que le pure énantiomère.

Le mélange de ces deux énantiomères forme le racémique dit acide (R/S)-lipoïque qui est
le plus disponible en commerce [12].

Page 8
 Chapitre (I) L’acide Lipoïque

Figure.I. I .3 : Les deux énantiomères R et S de l’α-acide lipoïque

L’acide R-LA est considéré comme un complément nutritionnel, malheureusement il est

difficile de préparer une formulation R-LA pure, puisque R-LA est physico-chimiquement
instable dans des conditions comme la lumière, le milieu acide (pH) et la chaleur.

En effet, aux États-Unis, bien que le sel de sodium (la RLA-Na) soit vendu sur le marché
comme étant stable, sa stabilité est toujours insuffisante d'où la nécessité de sa formulation
avec les cyclodextrines en vue d’augmenter cette stabilité vis à vis de la température, la
lumière et la chaleur et d’améliorer sa solubilité dans l'eau.

I.Ι.3.3. La biosynthèse de l’acide alpha lipoique

Dans l’organisme humain, l’acide lipoïque provient de l’apport alimentaire ou de

la synthèse mitochondriale à partir de l’acide gras octanoïque et de la cystéine sous l’action
de l’acide lipoïque synthétase.
Des produits d’origine végétale (épinard, brocoli, tomate) ou animale (rein, foie et cœur)
contiennent l’acide lipoïque sous la forme de lipoïllysine, structure qui est très rapidement
absorbée et transportée ensuite au niveau intracellulaire.

Page 9
 Chapitre (I) L’acide Lipoïque

A ce niveau, l’acide lipoïque de provenance exogène ou endogène subit une

réduction pour former l’acide dihydrolipoïque (DHAL ou l’acide 6,8-dithio-octanoïque).
Cette synthèse s’effectue sous l’action :
• D’une lipoamide déshydrogénase mitochondriale avec oxydation de NADH ;
• De réductases (glutathion réductase ou thiorédoxine réductase cytosoliques avec
oxydation de NADPH) [13].
Le DHAL a un pouvoir antioxydant supérieur à l’acide lipoïque, phénomène qui s’explique
par la présence de deux groupes thiol libres après la réduction intracellulaire. Une fois
synthétisé, le DHAL quitte les cellules et peut se concentrer dans le milieu extracellulaire.

Figure.I. I.4 : Structure de l’acide lipoïque et du DHLA.

Une autre voie du métabolisme de l’acide lipoïque est la β-oxydation hépatique, processus
qui induit la libération, au niveau du plasma et de l’urine, d’acides bisnorlipoïque, β -
hydroxibisnorlipoïque et tétranorlipoïque. Il semblerait que ces métabolites de l’acide
lipoïque manifestent des propriétés antioxydantes.

I.Ι.3.4. Les effets bénéfiques de l’acide lipoïque

L’acide alpha lipoïque possède la particularité d’agir à la fois dans des
environnements hydro et liposolubles de l’organisme c'est-à-dire qu’il peut accéder à
n’importe quelle partie de la cellule y compris le système nerveux central. Pour y
neutraliser les dangereux radicaux libres ; Il est également capable d’amplifier les effets
bénéfiques d’autres antioxydants [14] ; et aussi comme chélateur des métaux de transition
tels le fer et le cuivre et des métaux lourds comme l’arsenic, le cadmium, le plomb et le
mercure [15].

Page 10
 Chapitre (I) L’acide Lipoïque

I.Ι.3.4.1) L’intérêt de l’acide alpha-lipoïque pour le recyclage et la régénération des

vitamines C et E ainsi que le glutathion
Avec le vieillissement ; L’organisme devient de plus en plus vulnérable aux lésions
oxydatives vu la diminution nette de la synthèse et du recyclage du glutathion des
vitamines C et E ou la coenzyme Q10.
L’acide lipoïque a l’avantage de régénérer ces antioxydants dont il prolonge la demi-vie
de la vitamine E ; il permet d’augmenter le taux de glutathion intracellulaire non seulement
en le régénérant mais aussi en favorisant sa synthèse à partir de la cystéine [14].

I.Ι.3.4.2) Effets de l’acide lipoïque sur les éléments constitutifs de la cellule humaine
a) Au niveau de la mitochondrie
Il est capable de neutraliser la production excessive de radicaux libres à l’intérieur
des mitochondries et d’inverser certaines détériorations mitochondriales provoquées par les
lésions oxydatives et donc de restaurer le fonctionnement de ces mitochondries.
Une étude a également récemment montré qu’un traitement avec de l’acide alpha lipoïque
et de l’acétyl-L-carnitine augmente de façon significative la masse mitochondriale dans les
cellules graisseuses (les adipocytes) et favorise la synthèse mitochondriale et le
métabolisme des adipocytes [16].
b) Dans l’ADN
Constituant de nos gènes, quand il est endommagé par les radicaux libres, l’acide
lipoïque a la particularité, non seulement, de protéger l’ADN des radicaux libres mais,
aussi, d’aider à réparer l’ADN oxydé [17].

I.Ι.3.4.3) Intérêt pharmacologique de l’acide lipoïque

L’intérêt de l’acide lipoïque a changé au cours des années 60. Il est passé d’un rôle
physiologique à un rôle thérapeutique potentiel ; Sa propriété amphiphile améliore
grandement sa capacité à se distribuer dans tout l'organisme. Il est très bien absorbé par le
tube digestif et se diffuse dans tous les tissus.

I.Ι.[Link]- L’acide lipoïque, un inhibiteur de la glycation

La glycation est un facteur important du vieillissement cellulaire. L’acide lipoïque
joue, ici encore, un rôle important en réduisant les dommages des protéines liés à l’excès

Page 11
 Chapitre (I) L’acide Lipoïque

de sucre. Avec les effets antiglycation et antioxydant de l’acide lipoïque, les dommages
résiduels peuvent être réparés par un bon fonctionnement enzymatique [18].

I.Ι.[Link]- Le diabète et ses complications

Des études ont montré que l’acide alpha lipoïque peut être utilisé pour prévenir et
traiter le diabète de type I et II ainsi que ses complications, en particulier les rétinopathies
(atteintes de la rétine) et les crises cardiaques conséquentes de l’athérosclérose et les
neuropathies diabétiques. L’acide alpha-lipoïque a complètement prévenu l’augmentation
du cholestérol plasmatique, des lésions d’athérosclérose et la détérioration générale de la
santé entraînée par le diabète [19].

I.Ι.[Link]- Favorise la santé de l’œil

L’acide alpha lipoïque a montré qu’il apporte une protection non négligeable contre
la formation de la cataracte. Des chercheurs pensent que cet effet est dû au fait qu’il
pourrait augmenter les niveaux d’enzymes antioxydantes endogènes, telle la glutathion
peroxydase [20].

I.Ι.[Link]- Athérosclérose et obésité

Inhibe les lésions de l’athérosclérose et agit sur le poids avec une diminution de40
% de la prise de poids [21].

I.Ι.[Link]- Système nerveux

L’acide alpha-lipoïque pénètre aisément dans le cerveau et peut atteindre toutes les
parties des cellules nerveuses. Il réduit les lésions cérébrales et multiplie par trois le taux
de survie [22].

I.Ι.[Link]- Autres effets

Il devrait être utilisé dans les pathologies responsables d'une chute de glutathion
intracellulaire comme l'exposition aux rayonnements ionisants [23], dans les maladies
prolifératives et inflammatoires [24], dans les maladies auto-immunes et virales en
particulier, le VIH et les hépatites [25].
Enfin, il pourrait avoir son indication dans le cancer, ou des recherches
scientifiques ont mis en évidence son pouvoir de neutraliser les agents carcinogènes, de
limiter la propagation de la maladie tumorale et de restaurer les tissus endommagés [26].

Page 12
 Chapitre (I) L’acide Lipoïque

I.I.3.5. Pharmacomodulation de l’acide lipoïque

L'acide lipoïque est une substance largement étudié et dont les effets thérapeutiques
sont liés en particulier à son activité antioxydante.
Cette molécule présente les caractéristiques chimiques uniques de posséder une fonction
disulfure cyclique à une extrémité de la molécule et à l'autre extrémité, une fonction acide
carboxylique, ce qui rend cette molécules parfaitement compatible avec les différents
couplages (peptidiques, d’estérification….etc.).
L’acide lipoïque a fait l'objet de nombreuses études de recherche dans le but d’améliorer
son profil pharmacocinétique et son efficacité thérapeutique. En termes d'amélioration de
l'activité antioxydante de cette molécule, un ensemble de molécules hybrides ont été
synthétisées.
Une série d’esters (figure I.I.5) obtenue par couplage de l’acide lipoïque avec des phénols
doués d’activité antioxydante a révélé un effet de synergie remarquable [27].

Figure.I. I.5 : Nouvelles structures d’esters obtenues par couplage de l’acide lipoïque avec
des phénols.

La pégylation de l’acide lipoïque (Figure I.I.6) a pour effet d’augmenter son

hydrosolubilité, ce qui améliore d’avantage ses propriétés pharmacologiques [28].

Page 13
 Chapitre (I) L’acide Lipoïque

Figure. I.I.6 : Nouveaux esters hydrosolubles obtenus par pégylation de l’acide lipoïque.

La synthèse et l’évaluation biologique de plusieurs séries de molécules anticancéreuses

dérivées de l'acide lipoïque ont été rapportées dans la littérature [29].
Trois têtes de séries sont données sur (la Figure I.I.7) suivante :

Figure. I.I.7 : Structures de molécules anticancéreuses dérivées de l'acide lipoïque.

Parmi les nombreuses possibilités de développements offertes par l'acide lipoïque en tant
qu’agent thérapeutique, un accent particulier a été apporté pour la synthèse de nouveaux
conjugués acide lipoïque-chroman (Figure. I.I.8). L’évaluation biologique de ces composés
a déjà permis d’obtenir de meilleures activités cardioprotectives et antioxydantes [30].

Page 14
 Chapitre (I) L’acide Lipoïque

Figure. I.I.8 : Structures des chromans analogues de l'acide lipoïque douées de propriétés
antioxydantes et antiarrhythmiques.

Page 15
 Chapitre (I) L’acide Lipoïque

Références bibliographiques

[1] J. Delattre, J.L. Beaudeux, D. Bonnefont-Rousselot, Radicaux libres et stress oxydant,

aspects biologiques et pathologiques. Première édition. Ed. Tec et Doc, Lavoisier, Paris,
2005, 547 pages.
[2] W. Droge, Free radicals in the physiological control of cell function, Cellular Physiol.
Rev., 2002, 82, p. 47.
[3] H. Sies, Antioxidant in disease mechanisms and therapy, Advances in Pharmacology,
Academic Press, New York, 1997, 38
[4] J. Hare, Nitroso-redox balance in the cardiovascular system. N. Engl, J. Med, 2004,
351, 2112-2114.
[5] J. Cadet, S. Bellon, M. Berger, A.G. Bourdat, T. Douki, V. Duarte, S. Frelon, D.
Gasparutto, E. Muller, J.L. Ravanat, S. Sauvaigo, Recent aspects of oxidative DNA
damage: guanine lesions, measurement and substrate specificity of DNA repair
glycosylases, Biol. Chem., 2002, 383(6), p. 93.
[6] M.C.J. Valko, J. Rhodes, M. Moncol, I. Zakovic, M. Mazur, (2006)."Free radicals,
metals and antioxidants in oxidative stress-induced cancer." Chemico-Biological
Interactions 160 (1): 1-40.
[7] M. R. McCall, B. Frei (1999), "Can antioxidant vitamins materially reduce oxidative
damage in humans?" Free Radical Biology and Medicine 26(7-8): 1034-1053.
[8] M. Masella, R. Di Benedetto, [Link], C. Filesi, C. Giovannini (2005). "Novel
mechanisms of natural antioxidant compounds in biological systems: Involvement of
glutathione and glutathione-related enzymes." Journal of Nutritional Biochemistry 16 (10):
577-586.
[9] L. Packer, K. Kraemer, G. Rimbach (2001),"Molecular aspects of lipoic acid in the
prevention of diabetes complications." Nutrition 17(10): 888-895.
[10] M. Reljanovic, G. Reichel, K. Rett, M. Lopisch, K. Schuette, W. Moller, H.J.
Tritschler, H. Mehnert,« Treatment of diabetic polyneuropathy with the antioxidant
thioctic acid ( α-lipoic acid): A two year multicenter randomized double-blind placebo-
controlled trial (ALADIN II )», Free Radical Research, vol. 31, no 3 septembre 1999, p.
171-179.
[11] K.P. Shay, R.F. Moreau, E.J. Smith, A.R. Smith, T.M. Hagen: Alpha-lipoic acid

Page 16
 Chapitre (I) L’acide Lipoïque

as a dietary supplement: molecular mechanisms and therapeutic potential. Biochim

Biophys Acta 2009, 1790(10):1149–1160.
[12] A.L. McLain, P.J. Cormier, M. Kinter, I. Szweda: Glutathionylation of α-ketoglutarate
dehydrogenase: the chemical nature and relative susceptibility of the cofactor lipoic acid to
modification. Free Radic Biol Med 2013, 61C:161 –169
[13] A. Canstantinscu, U. Pick, N. Haramaki, D. Han ,M. podda, H.J. Tritschler, L. Packer,
«Reduction and transport of lipoic acid by human erythrocytes», Biochemical
Pharmacology, vol. 50,no 2,17 juillet 1995, p. 253-261 .
[14] H. Moini, L. Packer, N.E. Saris, Antioxidant and prooxidant activities of α-lipoic acid
and dihydrolipoic acid. Toxicol Appl Pharmacol 2002, 182:84–90.
[15] H.J. Tritscheler, S.P. Wolff, Thioctic (lipoic acid): a therapeutical metal-chelating
antioxidant? Biochem Pharmacol 1995, 50:123–126.
[16] W. Shen, et al, R-alpha-lipoic acid and acetyl-L-carnitine complementarily promote
mitochondrial biogenesis in murine. 3T3- L1 adipocytes, Diabetologia, Jan 2008,
51(1):165-174.
[17] A. Bast, G.R. Haenen, Lipoic acid: a multifunctional antioxidant. Biofactors2003,
17(1–4):207–213.
[18] Acide Lipoїque Antioxydant Universal, Nutranews science, nutrition, prevention et
santé, 01-11-2000.
[19] Yi X, et al., Alpha-lipoic acid completely prevents atherosclerosis in diabetic mice,
Diabetes, 2006 Aug.
[20] I. Maitra, et al, Alpha-lipoic acid prevents but thioninesulfoximine- induced cataract
formation in newborn rats, free rad. [Link]., 1995 Apr, 18(4):823-9.
[21] K. Hager, et al., Alpha-lipoic acid as a new treatment option for Alzheimer’s disease –
a 48 months follow-up analysis, J. Neural Transm. Suppl. 2007, 72:189-93.
[22] L. Holmquist, et al, Lipoic acid as a novel treatment for Alzheimer’s disease and
related dementia, Pharmacol. Ther. Jan2007, 113(1):154-64.
[23] Y. Koriyama, Y. Nakayama, S. Matsugo, S. Kato, Protective effect of lipoic
acidagainst oxidative stress is mediated by Keap1/Nrf2-dependent hemeoxygenase-1
induction in the RGC-5 cellline. Brain Res 2013, 1499:145–157.
[24] R. Pullerits, M. Bokarewa, L. Dahlberg, A. Tarkowski, Decreased levels of soluble
receptor for advanced glycation end products in patients with rheumatoid arthritis
indicating deficient inflammatory control. Arthritis Res Therapy, 2005, 7, 817-824.

Page 17
 Chapitre (I) L’acide Lipoïque

[25] M. Wilking, M. Ndiaye, H. Mukhtar, N. Ahmad, Circadian rythms connections to

oxidative stress: implications for human health. Antioxid Redox Signal2013, 19:192–208.
[26] M. Al Abdan, Alfa-lipoic acid controls tumor growth and modulates hepatic redox
state in Ehrlich-ascites-carcinoma-bearing mice. Scientific World Journal 2012,
012:509838.
[27] S.S. Kaki, C. Grey, P. Adlercreutz, Bioorganic synthesis, Characterization and
antioxidant activity of esters of natural phenolics and lipoic acid, Journal of Biotechnology
157 (2012) 344–349.
[28] C. Lu, B. Kim , K. Yun Chai, Design, synthesis and evaluation of pegylated lipoic
acid derivatives with functionality as potent anti-melanogenic agents, European Journal of
Medicinal Chemistry 46 (2011) 5184-5188.
[29] S-J. Zhang, Q-F. Ge, [Link], W-X. Hu, H-Z. Liu, Synthesis and anticancer
evaluation of lipoic acid derivatives, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 20
(2010) 3078–3083.
[30] M. Koufaki, A. Detsi, E. Theodorou, C. Kiziridi, T. Calogeropoulou, A.
Vassilopoulos, A.k. Kourounakis, E. Rekka, D. Panos, N. Kourounakis, D. Catherine, G.
kib, P. Papazafirib, Synthesis of chroman analogues of lipoic acid and evaluation of their
activity against reperfusion arrhythmias, Bioorganic& Medicinal Chemistry 12 (2004).

Page 18
 Chapitre(II) Les Complexes de coordination

Les Complexes de coordination

[Link].1) Définition
Un complexe de coordination peut être défini comme une entité composée d’un ou
plusieurs atomes métalliques constituant un cœur entouré d’un certain nombre de
molécules ou d’ions appelés ligands. Cette entité peut être électriquement neutre ou
chargée positivement ou négativement; donc un ion métallique accepte une ou plusieurs
paires d’électrons par les sites donneurs libres pour former une liaison de coordination [1].
L’ensemble des complexes ont une formule générale comme suit:

M : atome central (métal).

L : ligands pairs (apporte une ou plusieurs pairs d’électrons au métal)

X : ligands radicalaires (apporte une ou un nombre impair d’électrons au métal)

z : charge du complexe (si elle n'est pas nulle)

l : nombre de ligands de type L coordonnés

x : nombre de ligands de type X coordonnés

Dans la formule d’un complexe, on indique l’ion métallique en premier, suivi des ligands
chargés négativement puis neutres et enfin ceux chargés positivement.

[Link].1: Tétrachlorobis (4,5-benzo-1,2-dithiole-3-thione) étain (IV) ou (SnCl 4 DTT 2 ) [2].

Page 19
 Chapitre(II) Les Complexes de coordination

[Link].2) Le ligand :
Un ligand est un atome, ion ou une molécule associé à l’atome central dans un
complexe. Les ligands peuvent être constitués d’un seul atome tels que les halogénures,
des molécules neutres comme l’eau et l’ammoniac ou des molécules complexes neutres ou
chargées (organiques ou inorganiques) et sont généralement des donneurs d’électrons,
donc des bases. On appelle coordinat unidenté, un coordinat fixé en un seul point à l’ion
métallique. Les molécules ou les ions possédant deux ou plusieurs atomes donneurs sont
susceptibles de former deux, trois, quatre liaisons de coordination; de tels ligands sont
alors bidentés, tridentés, tétradentés et plus généralement multidentés[3].
[Link].2.1. Les ligands chélatants :

Un ligand chélatant a plusieurs atomes donneurs arrangés convenablement pour

occuper plusieurs places de coordination d'un seul métal. Dans l’exemple ci-dessous, les
deux azotes du ligand 1,2-diaminoéthane (= éthylènediamine, abréviation en) se lient au
métal. Le ligand forme donc un anneau chélatant à cinq membres

[Link].2: Complexe d’un ligand chélate

Les complexes possédant des ligands chélatants sont plus stables que les complexes
possédant des ligands unidentés correspondants. [4]

[Link].2.2. Les ligands pontants :

Un ligand pontant fait un pont entre plusieurs cations. Dans le di-μ-hydroxobis

(tétraaquofer(III)), aussi appelé octoaquo-di-μ-hydroxo-difer(III), (exemple ci-dessous),
deux ligands hydroxyles font le pont entre deux cations métalliques. Au niveau de la
nomenclature, la convention adoptée veut qu’un tel ligand soit précédé de la lettre « μ »

Page 20
 Chapitre(II) Les Complexes de coordination

[Link].3: Complexe avec un ligand ponté (OH)

Les ligands ponts les plus courants sont : OH-,S2-,CO 3 2-,PO 4 3-,NH 2 -.

[Link]. 3) Généralités sur les métaux de transition :

Les éléments du bloc « d » du tableau périodique ou éléments de transition tiennent ce nom
de leur situation dans le tableau périodique placé entre les éléments du bloc s et du bloc p.
L’une des caractéristiques la plus frappante des éléments de transition est leur aptitude à
posséder des valences variables; ces variations se manifestent soit dans un domaine de
valence étendu, soit dans le passage d’une valeur à une autre. Les éléments de transition
forment de nombreux composés de coordination contrairement aux éléments du bloc s et p.
En effet ces éléments possèdent des petits ions, très chargés avec des orbitales vides et les
énergies de ces orbitales possèdent des valeurs qui sont capables de recevoir des doublets
électroniques, apportés par d’autres groupes appelés ligands ou coordinats [5].

[Link].4) Nature des liaisons dans les complexes organométalliques :

La description de la nature des liaisons entre le ligand et le cation métallique a fait l’objet
de plusieurs théories, énumérées ci-après [6]:

[Link].4.1. La théorie de liaison de coordinence :

La première tentative de description est basée sur la notion de liaison par paires d'électrons.
Donc, un ligand agit envers le métal comme donneur de paires d'électrons pour former une
« liaison de coordinence »

[Link].4.2. La théorie de champ cristallin :

Cette théorie suppose que les liaisons métal-ligand sont de nature essentiellement
électrostatique, ce qui n’est pas chimiquement satisfaisant.

Page 21
 Chapitre(II) Les Complexes de coordination

[Link].4.3. La théorie des orbitales moléculaires :

Dans cette théorie, les liaisons se font par l’échange des électrons; elle est la base des
méthodes modernes de calcul des liaisons dans les complexes de coordination.

[Link].5) Règle des 18 électrons :

La plupart des complexes organométalliques stables ou isolables possèdent dans la couche
de valence 18 é apportés par le métal et les ligands, ce qui correspond à la structure d’un
gaz rare. La règle des 18é est une extension de l’idée de la règle de l’octet, qui est
appliquée aux atomes qui ont uniquement des orbitales s et p.
Si l’on considère la première période des éléments de transition quand les orbitales 3d, 4s
et 4p ont des énergies voisines, toutes ces orbitales peuvent conduire à des liaisons entre le
métal et les ligands. C’est le cas pour les éléments V, Cr, Mn, Fe, Co qui conduiront en
général à des complexes où l’atome métallique est entouré de 18 électrons dans la couche
de valence. Par contre, à gauche du tableau périodique, pour le Sc et le Ti, les orbitales 3d
sont d’énergie plus élevée que celle des orbitales 4s et 4p et pour les éléments à l’autre
extrémité de la période: Ni, Cu et Zn, les orbitales 3d sont d’énergie trop faible pour que
leur électrons soient des électrons de valence. La contribution des orbitales 3d à la liaison
métal-ligand sera peu importante pour ces deux groupes d’éléments et le maximum de
recouvrement pour les liaisons métal-ligand ne correspondra pas nécessairement à un
environnement à 18 électrons.

[Link].4: Exemple d’un complexe organométallique stable satisfaisant à la règle de 18 électrons.

Page 22
 Chapitre(II) Les Complexes de coordination

[Link].6) Structure géométrique des complexes :

La structure géométrique d'un complexe de coordination dépend de son nombre de
coordination. Il est égal au nombre de ligands liés au métal. Les nombres de coordination
les plus fréquents sont 4 et 6. Le nombre de liaisons métal-ligand dépend de la taille, de la
charge et de la configuration électronique de l'ion métallique. La plupart des ions peuvent
accepter plusieurs nombres de coordination, adoptant alors des géométries différentes.
De nos jours, le nombre de coordination d'un atome est compris entre 2 et 12. Pour les
métaux de transition de la série 3d, qui incluent les métaux d'intérêt biologique tels que le
fer, le manganèse, le zinc, le cuivre etc. le nombre de coordination est habituellement
compris entre 4 et 6.
L’importance des propriétés des complexes est essentiellement imputable à la facilité de
synthèse de ces composés ainsi que de leur versatilité structurale. Ces composés peuvent
former des liaisons de coordinence en particulier avec les métaux de transition à cause de
leurs propriétés complexantes.
En fonction de la disponibilité de l’ion central des états (s, p, d) vis à vis de doublets on
connaît différentes hybridations possibles, d’où diverses géométries possibles [7] :
sp3 : Tétraédrique
dsp2 : Plan carré
sp3d2 : Octaédrique

[Link].5: Chronologie de découverte de certains complexes de coordination avec leurs diverses

géométries.

Page 23
 Chapitre(II) Les Complexes de coordination

On distingue aussi deux types de complexes:

Les complexes à orbitales externes forment des complexes labiles.
Les complexes à orbitales internes dont les liaisons s’appuient sur la coordination des
orbitales « d » incomplètes de l’ion central et le doublet libre d'un atome généralement
d’oxygène, d’azote ou de soufre, forment un cycle. Ils sont appelés aussi chélates
lorsqu’un coordinat multidenté peut se fixer au métal par deux ou plusieurs dents en
formant une structure cyclique qui est particulièrement stable.
Dans l’exemple ci-dessous, les deux azotes du ligand 1,2-diaminoéthane (éthylènediamine,
abréviation en anglais) se lient au métal. Le ligand forme donc un anneau chélatant à cinq
membres.

[Link].6: Complexe d’un ligand chélate.

Pour qu'une molécule organique puisse former un chélate, elle doit remplir trois
conditions [3]:

- Présenter un atome d’hydrogène acide remplaçable par un ion de métal.

- Posséder un atome susceptible de s’unir au métal par coordination.
- Les deux atomes cités ci-dessus doivent occuper dans la molécule des positions de telle
façon qu’il y’ait possibilité de formation avec le métal, d’un cycle généralement
pentagonal ou hexagonal.

[Link].7) Aptitude des coordinats à former des complexes :

L’analyse s’intéresse tout particulièrement aux réactifs à très fort pouvoir complexant, cet
aspect a été discuté par Schwarzenbach[8] dont nous résumons brièvement les
conclusions.
* Les agents complexant les plus forts sont ceux qui sont multidentés et qui forment des
cycles à cinq chaînons particulièrement stables.

Page 24
 Chapitre(II) Les Complexes de coordination

* Les bons agents multidentés de ce type sont des molécules contenant à la fois de
l’oxygène et de l’azote comme atomes donneurs. En se basant surtout sur les
considérations de structure, Schwarzenbach a montré pourquoi l’acide éthylène diamine
tétra acétique (EDTA)( [Link].7) conduit à des complexes extraordinairement stables.

[Link].7:Complexes métalliques de l'EDTA, (M=Cu2+, Mg2+, ….)

[Link].8) Aptitude des métaux de transition à former des complexes :

« Métaux de transition à sous couche « d » incomplète »

La série des métaux divalents Mn, Fe, Co, Ni, Cu a été la plus étudiée; ici le rayon
ionique décroît et le potentiel d’ionisation croit jusqu’au cuivre; il en résulte que la stabilité
augmente progressivement et atteint un maximum pour le cuivre. Cette règle a été
proposée par Irving et Williams [9] et la série porte souvent les noms de ces deux auteurs.
Il est souvent possible de prévoir qualitativement l’aptitude de ces différents ions à se
complexer.
[Link].9) Les complexes organométalliques et leur intérêt biologique :

L’être vivant qu’il soit d’ordre végétal ou animal est composé de cellules. Celles-ci sont le
siège de nombreuses réactions chimiques. Parmi les molécules qui constituent ces cellules,
nous pouvons distinguer une catégorie particulière: les complexes constitués de cations
métalliques et de ligands. Un grand nombre d’éléments métalliques aujourd’hui appelés
oligo-éléments sont nécessaires pour un développement sain des animaux et des plantes
[24]. On peut citer : l’aluminium, le vanadium, le chrome, le manganèse, le cobalt, le
nickel, le cuivre, l’étain, le sélénium, le bore, le plomb et bien d’autres. La masse totale de
ces éléments correspond à moins d’un pour mille du poids d’un être vivant mais ils sont
indispensables dans la constitution de différentes enzymes-catalyseurs du métabolisme.

Page 25
 Chapitre(II) Les Complexes de coordination

Une bonne partie de ces enzymes sont des complexes qui ont un rôle chimique très
important dans la vie cellulaire. Nous pouvons citer comme exemple de ces complexes :
-pour le monde vivant animal, l’hème: qui est un complexe de fer à la base de
l’hémoglobine.

-pour le monde vivant végétal: la chlorophylle qui est un complexe du magnésium présent
dans les parties vertes des plantes. Ces composés de coordination sont au cœur des
processus du monde vivant. On pense en général que les cations du premier groupe Na+,
K+) sont très mobiles, mais il est possible d’avoir des complexes relativement stables,
cette propriété est peut être à l’origine de la fonction de ces cations mobiles en biologie,
par exemple dans la transmission de l’influx nerveux. Les cations du deuxième groupe sont
aussi importants, vraisemblablement à travers les complexes qu’ils forment.

[Link].9.1. Le Cuivre comme élément essentiel à la vie :

Avec le fer et le zinc, le cuivre est un métal de transition considéré comme un oligo-
élément essentiel à la vie pour tous les organismes vivants. En solution, il peut adopter
deux étages d'oxydation différents et se trouver ainsi sous la forme Cu+ ou Cu2+. Cette
propriété fait de lui un cofacteur clé dans de nombreuses réactions enzymatiques
d'oxydoréduction, engendrant soit un processus de transfert électronique, soit la liaison,
l'activation et la réduction de l'oxygène moléculaire, de l'ion superoxyde, des nitrites ou du
monoxyde d'azote [25,26].
A titre d'exemple, quelques protéines au cuivre peuvent être citées [27].

On retrouve le cuivre dans des processus biologiques aussi divers que la respiration, le
transport du fer, la protection face au stress oxydatif, la production hormonale, la
pigmentation, la coagulation du sang, la croissance cellulaire et le développement.
Cependant, ce métal est également impliqué dans des réactions d'oxydoréduction générant
le radical hydroxyle, qui cause des dommages irréversibles aux protéines, aux lipides et à
l'ADN. Cette toxicité intrinsèque force les êtres vivants à adopter des stratégies visant à
limiter la concentration de cuivre libre dans l'organisme. C'est ainsi que le cuivre est pris
en charge par différentes protéines assurant son transport en milieu physiologique.
Certaines maladies cérébrales sont aggravées par la présence de cuivre [28-30].

β induisant la formation de plaques

Ainsi, la précipitation de la protéine amyloïde
amyloïdes typiques de la maladie d'Alzheimer serait favorisée par le cuivre [31,32].

Page 26
 Chapitre(II) Les Complexes de coordination

[Link].9.2. Applications thérapeutiques du cuivre :

On distingue principalement trois types d'utilisation thérapeutique du cuivre
(principalement sous sa forme Cu2+) dans le traitement des inflammations, des agressions
infectieuses ou encore de certains cancers. Le cuivre intervient notamment anti-oxydant
dans le mécanisme du superoxydedismutase qui neutralise certains radicaux libres
impliqués dans les dommages oxydatifs subis par l'organisme lors de l'inflammation. Ainsi,
beaucoup d'anti-inflammatoires non stéroïdiens classiques (AINS), tels que l'aspirine et ses
dérivés, ont une activité accrue et présentent moins de toxicité gastro-intestinale lorsqu'ils
sont complexés au cuivre [33-35].
Actuellement, on constate une activité accrue de nombreux agents anti-infectieux lorsqu'ils
sont complexés au cuivre [36-38].

On peut attribuer à ces complexes aussi bien des effets antiviraux, qu'antibactériens,
fongicides, etc. On suppose notamment que la formation de complexes favorise le passage
au travers des membranes biologiques des micro-organismes impliqués dans les maladies
infectieuses. Enfin, la recherche anticancéreuse, forte du succès du cisplatine et de ses
dérivés, explore de plus en plus les potentialités des complexes métalliques. Dans ce
domaine également, le cuivre et ses complexes occupent une place de choix. Plusieurs
exemples intéressants peuvent être cités : les complexes formés à partir de dérivés de
thiosemicarbazones (Figure 6.a) sont connus depuis plusieurs décennies [39-41].

dont le dérivé le plus prometteur, le Casiopeina II-Gly(Figure (III.6.b). Ces complexes au

cuivre affectent également la réplication de l'ADN et de l'ARN. L'ADN peut en outre être
clivé par des complexes à base d'hydroxy-salicylidène-éthylènediamine (Salen)
([Link].8.c)[44,45].

Page 27
 Chapitre(II) Les Complexes de coordination

[Link].8:Exemples de complexes au cuivre utilisés dans le traitement du cancer. a. Complexe d'un ligand
de type thiosemicarbazone avec le cuivre. b. Casiopeina II-Gly. c. Molécule bi-fonctionnelle formée par un
complexe au cuivre avec un ligand de type salen, la fonction R servant à ancrer la molécule dans le double
brin d'ADN. d. Domaine de liaison métallique au sein de la Bléomycine, avec R1 et R2 correspondant
respectivement à un domaine de liaison à l'ADN et à un dissacharide. e. Complexe Cu-TETA, les
groupements carboxylates non chélatants servant au couplage à un peptide ou un [Link]éomycine est
un produit naturel utilisé dans le traitement de nombreux cancers humains ([Link].8.d.). Tout comme les
Salen, elle complexe du cuivre ou du fer et possède un domaine d'ancrage à l'ADN.

[Link].10) Mise en évidence de la formation des complexes de coordination :

Les méthodes utilisées pour détecter la formation de complexes de coordination à l’état
solide sont: la diffraction par rayons X, les méthodes thermiques, la chromatographie sur
couches minces, la spectroscopie infrarouge, la microscopie électronique à
balayage(MEB)et le test de dissolution.
En solution, on peut détecter la formation du complexe par les méthodes spectroscopiques
(spectroscopie UV/ visible, spectroscopie de fluorescence, spectroscopie de résonance
magnétique nucléaire…etc), et les méthodes électrochimiques, micro-calorimétriques[10-
13].

[Link].11) Détermination de la stœchiométrie et la constante de stabilité

descomplexes de coordination :
[Link].11.1. Détermination de la stœchiométrie :
Les méthodes les plus utilisées pour la détermination de la stœchiométrie des complexes
sont la méthode des variations continues (MVC) et la méthode des rapports molaires
(MRM)[14,15].

a) Méthode des variations continues :

Une détermination fiable des stœchiométries des complexes peut être fournie par la
méthode des variations continues (méthode de Job) [16, 17].C’est une méthode générale
qui peut s'appliquer à de nombreuses techniques [Link] technique est basée sur
l’évolution d’une variable physico-chimique (ex : déplacement chimique, coefficient de
diffusion, absorbance...etc) en fonctionde la concentration du complexe formé en solution.
Cette méthode exige deux conditions :

- les concentrations initiales des solutions mères utilisées sont identiques

-le volume du mélange des deux solutions doit rester constant.

Page 28
 Chapitre(II) Les Complexes de coordination

Le procédé consiste à préparer une série de mélanges en proportions variables de solutions

équimolaires des deux corps susceptibles de se complexer et à en mesurer une propriété
physique additive. Le procédé est particulièrement rapide et économique .Il évite l’usage
de solutions à concentrations élevées, avantage à la fois théorique et pratique[18,19].

b) Méthode des rapports molaires :

Cette méthode consiste à maintenir la concentration totale du ligand constante et à faire
varier la concentration du l’ion métallique [M]. Le tracé d'une propriété, propre au
complexe, par exemple l’absorbance maximal en fonction du rapport molaires [M]/[L] est
étudié afin de détecter une éventuelle discontinuité ou un changement brutal de pente
correspondant au rapport stœchiométrique (n/m) pour le complexe M n Lm [20].
Si la constante de formation du complexe est suffisante on obtient deux droites de pentes
différentes dont le point d'intersection correspond au rapport molaire [M]/[L].

[Link].11.2. Détermination de la constante de stabilité :

La stabilité d’un complexe est caractérisée par sa constante de stabilité. Cette constante
est un paramètre thermodynamique important et largement utilisé.
Pour un complexe de stœchiométrie 1:1, l’équation de la réaction s’écrit:

La stabilité du complexe peut être exprimée par la constante de stabilité Ks .

Ks = K 1/1 = [ML]/[L].[M]

M représente l’ion métallique, L la molécule du ligand et Ks est la constante de stabilité

du complexe pour un rapport entre l’ion métallique et le ligand de 1 pour 1[4].

Un certain nombre d’étude physico-chimique décrite dans la litérature,pour déterminer la

constante de stabilité reposent sur les techniques variées [21]: RMN, spectroscopie UV
visible, fluorimétrie, solubilité, électrophorèse capillaire, potentiomètre…etc.

Les méthodes graphiques (ou de linéarisation) sont conçues pour générer une relation
linéaire entre la propriété observée δ(obs) et Ks, de sorte que les données de la méthode
choisie peuvent être traitées graphiquement.

La méthode développée par Benesi-Hildebrand[22,23],est parmi ces méthodes les plus

utilisé[Link] caractéristique-clé de cette méthode, est que la concentration du ligand est

Page 29
 Chapitre(II) Les Complexes de coordination

généralement maintenue constante, alors que celle de l’ion métallique varie dans un
intervalle donné de concentrations.

Cette approche permet de déterminer graphiquement Ks à condition que l’espèce non

observée soit en large excès (d’au moins un facteur 10) par rapport à l’espèce observée.
On établit alors la relation qui correspond à l’équation d’une droite de type y = a x + b, où
a représente la pente.

Par extrapolation à l’origine, on peut déterminer la valeur permettant le calcul de Ks.

Conclusion

Les ions métalliques, particulièrement ceux des métaux de transition montrent une
grande affinité pour des atomes, des molécules ou des ions comportant des doublets
électroniques libres tels que N, O, X- (Cl-, Br-, I-, etc…).
Beaucoup de molécules biochimiques parfois volumineuses et complexes sont aussi des
composés de coordination impliquant un ou plusieurs ions métalliques.
Des complexes d’ions de métaux de transition sont d’une importance vitale en
biologie. Ils fournissent des mécanismes pour le stockage, le transport des électrons et pour
la catalyse, en particulier lorsque de petits ions et molécules comme O 2 , N 2 , NO, NO3- et
SO 4 2- sont impliqués. On comprend donc bien pourquoi la chimie bio-inorganique soit
actuellement un des branches les plus actifs de la chimie inorganique. De nos jours, les
complexes de coordination connaissent un développement spectaculaire. Ce
développement est observé dans un grand nombre de domaines, tels que la biologie, la
médecine, la catalyse, la pharmacie, l’électronique, la métallurgie et l’environnement.

Références Bibliographiques
[1]Commeruc.D. Technique d’ingénieur (1990); page1220.

[2] Marko.L and Monostory.B.M , the organic of Iron Academic press, New York(1981),
vol 2; page 283.

[3] Prof. J ; C. Bünzli ,Chimie de coordination (2005) ;vol 6 Chap1.

[4] Connors.H,[Link](1995) ,vol 84 ;page 843.

[5].Cotton.F.A,Wilkinson.G, Gaus.P.L, Ed. John Wiley(1995).

Page 30
 Chapitre(II) Les Complexes de coordination

[6][Link], John Wiley(1997)

[7]Chaquin.P ,Ed ;Ellipse(2000) .

[8] Pospisil.P.J,carsten.d.h, Jacobsen.E.N ;chem-Eur. J, (1996) ,vol 2; page 974.

[9]Katsuki, coord. chem. rev. (1995) , pages:140-189.

[10]Pappalardo.G ,Impellizzeri.G , and Campagna.T, InorgChimActa , (2004). Vol357n°1 ;

pages 185-194.

[11]Uauy.R ,Olivares.M , and Gonzalez.M, Am J ClinNutr, (1998) .vol 67; pages 952-
959.

[12]Valentine.J.S and Hart. P.J ,ProcNatlAcadSci U S A, (2003).vol 100 n°7 ; pages 3617-
3622.

[13]Sorenson.J.R.J,Ellis, G.P. and West, G.B(1989) , pages 437-568.

[14][Link],McKellar.S.C, Florence.A.J,[Link] (2011) ;vol 49; page 405.

[15]Salvatierra.D,Jaime.C, Virgili.A, SaÂnchez-Ferrando.F, [Link] (1996),vol 61,

page 9578.

[16]Khachatryan.A.S, Vashchuk.A.V, Mironov.V.L, Panyushkin.V.T ;

[Link](1996) ,vol 22;page 218.

[17]Hussain.M.A,Diluccio.R.C, Maurin.M.B, [Link](1993), vol82; page 77.

[18]Higuchi.T,Connors.K.A, Adv .[Link](1965) ,vol 4; page 117.

[19] (a) Ranipise.N.S, Kulkarni.N.S, Mair.P.D, Ranade.A.N; Pharmaceutical

Development and Technology(2010) ,vol 15; page 64.

[20]Loftsson.T,Másson.M, Brewster.M.E, [Link](2004) ,vol 93; page 1091.

[21] (a) Muñoz-Botella.S, del Castillo.B, Martyn.M.A, [Link](1995) ,vol 36;page

187.

[22]Benesi.H.A,Hildebrand.J.H, [Link]. Soc(1949), vol 71;page 2703.

[23]Hanna.M.W, Ashbaugh.A.L,[Link](1964), vol 68; page 811.

[24] Sorenson. J.R.J ,Elsevier Science Publischers, B.V (1989);pages 437-568.

[25]Lalia-Kantouri.M ,Gdaniec.M , Choli-Papadopoulou.T , Badounas.A ,

Papadopoulos.C. D ,Czapik.A , George.D ,, Sahpazidou.D, Tsitouroudi.F. Journal of
Inorganic Biochemistry (2012).

Page 31
 Chapitre(II) Les Complexes de coordination

[26]Solomon.E.I ,Sundaram.U.M , and Machonkin.T.E, Chem Rev(1996), vol 96;page

2563-2605.

[27]Uauy.R ,Olivares.M , and Gonzalez.M, Am J ClinNutr(1998),vol67;n° 5

pages 952-959.

[28]Burdette.S.C; [Link] U.S.A(2003) ,vol100, n° 7 ;pages

3605-3610.

[29][Link](2000).vol 4,n° 2; pages 184-91.

[30]Sayre.L.M,Perry.G , Atwood.C.S , and Smith.M.A. Cell MolBiol(2000),vol 46n°4;

pages 731-41.

[31]Atwood.C.S, Obrenovich.M.E, Liu.T, Chan.H, Perry.G, Smith.M.A, and Martins.R.N ,

Brain Res Rev (2003);Vol43; n°1; pages 1-16.

[32]Barnham.K.J ,McKinstry.W.J , Multhaup. G , Galatis.D , Morton.C.J , Curtain.C.C ,

Williamson.N.A , White.A.R , Hinds.M.G , Norton.R.S , Beyreuther.K , Masters.C.L ,
Parkers.M.W , and Cappai.R; J BiolChem(2003) ,vol 278;n° 19; page 1740.

[33]Jackson.G.E ,Mkhonta-Gama.L , Voye.A , and Kelly.M, J InorgBiochem(2000),

vol79; n° (1-4); pages 147-52.

[34]Kovala-Demertzi.D,J InorgBiochem (2000) . vol 79 ; n° (1-4) ; pages 153-7.

[35]Kovala-Demertzi.D ,Hadjikakou.S.K, Demertzis.M.A , and Deligiannakis.Y, J

InorgBiochem(1998),vol 69,n° 4; pages 223-229.

[36]Briganti.F ,Scozzafava.A , and Supuran.C.T, Eur J Med Chem(1997). vol 32; pages
901-910. "activity";J InorgBiochem(2001); vol 83;n° 1 ;pages 7-16.

[37]Gokhale.N.H ,Padhye.S.B , Croft.S.L , Kendrick.H.D , Davies.W , Anson.C.E, and

Powell.A.K, J InorgBiochem(2003). vol95; pages 249-258.

[38]Segla.P , Mikloš.D , Olejnìková.P , Kalináková.B,Hudecová.D, Palicová.M , Švorec.J ,

Valko.M , Melnìk.M , and Glowiak.T, InorgChim Acta(2004);vol 357 ; n°14;pages 4172-
4180.

[39]Ferrari.M.B , Fava.G.G , Leporati.E , Pelosi.G , Rossi.R , Tarasconi.P , Albertini.R ,

Bonati.A , Lunghi.P, and Pinelli.S, J InorgBiochem(1998) ;vol 70 ; n° 2 ; pages 145-154.

[40]Geromichalos.G.D, Katsoulos.G.A, Hadjikostas.C.C, Kortsaris.A.H, and

Kyriakidis.D.A, Drug Exp Clin Res(1998);vol 24 ;n° 2; pages 93-104.

[41]Geromichalos.G.D, Katsoulos.G.A, Hadjikostas.C.C, Kortsaris.A.H, and

Kyriakidis.D.A, Anti-Cancer Drugs(1996);vol7; pages 469-475.

[42] De Vizcaya-Ruiz.A, Rivero-Muller.A , Ruiz-Ramirez.L , Kass.G.E , Kelland.L.R ,

Orr.R.M , and Dobrota.M, Toxicol in Vitro(2000) ;vol14;n°1 ; page 1 .
Page 32
 Chapitre(II) Les Complexes de coordination

[43]Arnaudeau.C,TenorioMiranda.E , Jenssen.D , and Helleday.T, Mut Res 2000;

vol461; pages 221-228.

[44]Routier.S, Bernier.J.L,Catteau.J.P,Colson.P, Houssier.C, Rivalle.C,Bisagni.E, and

Bailly.C, BioconjugChem, (1997); vol 8; n°6 ; pages 789-92.

[45]Routier.S, Bernier.J.L, Catteau.J.P, and Bailly.C, Bioorg Med ChemLett(1997) ;vol7;

n°13; pages 1729-1732.

[46]Scozzafava.A, Mastrolorenzo.A, [Link]. Expert OpinTher Patents (2006);vol16;

pages1627-1664.

[47]Valarmathy.G; Subbalakshmi.R,Turk J Chem(2014);vol38; pages 521-530.

Page 33
 Chapitre(III) Modélisation moléculaire

I.ΙΙΙ.1) Introduction
La modélisation moléculaire ou bien la simulation numérique est une technique qui
permet de reproduire sur un ordinateur un phénomène chimique ou physico-chimique
complexe dans le but de prévoir la structure et la réactivité des molécules ou des systèmes
de molécules étudiées [1].
Pour passer du modèle initial au modèle final, il faut franchir plusieurs étapes
d'optimisation faisant appel à différentes méthodes théoriques, comme la mécanique
moléculaire(MM), la dynamique moléculaire (DM) et les méthodes quantiques (QM) [2],
permettant de déterminer la géométrie ou la stéréochimie d'une molécule et d'évaluer ces
propriétés physico-chimiques [3]. Toutes fois on note l’apparition de l’association
QM ̸ MM qui parait trop porteuse.

Fig Ι.III.1: Schéma général des différentes méthodes et étapes

d’une modélisation moléculaire.

Page 34
 Chapitre(III) Modélisation moléculaire

I.ΙΙΙ.2) Mécanique moléculaire :

L’une des méthodes empiriques qui utilise le champ de force moléculaire, c’est un
outil informatique mis à la disposition du chimiste pour appréhender la structure 3D des
molécules et les propriétés physico-chimiques associées et leurs spectres vibrationnels.
En mécanique moléculaire, les atomes sont représentés par des sphères et les liaisons entre
les atomes par des ressorts (forces harmoniques). La molécule apparait donc comme une
espèce de modèle moléculaire flexible [4].
Chaque modèle possède sa propre forme de la fonctionnelle correspondant aux
termes analytiques composant l’énergie potentielle totale de la molécule.
La mécanique moléculaire étudie les mouvements des noyaux atomiques et ne prend pas
en compte celui des électrons. L'effet des électrons est pris en compte indirectement
comme une « perturbation » au mouvement des noyaux.
Le but de la mécanique moléculaire est de prédire l’énergie associée à une
conformation donnée d’une molécule, qui est la somme de contributions de plusieurs types
d’interaction. Elle peut se décomposer en termes d’interaction intramoléculaire et un terme
d’interaction intermoléculaire contenant les constantes d’élongation, de déformation, de
torsion, d’attraction et répulsion électrostatique.

Fig Ι.III.2: Illustration de quelques déformations considérées en MM.

Cette énergie est donnée par l’expression suivante :

E liés = Energie des interactions entre atomes liés par covalence.

Page 35
 Chapitre(III) Modélisation moléculaire

E non liés = Energie des interactions entre atomes non liés par liaisons covalentes.

Chacun de ces termes possédant une position d'équilibre préférentielle (longueur de

liaison, angle de liaison...).
- Les points forts de la mécanique moléculaire :
a) Les approximations faites permettent d'alléger les calculs donc mathématiquement
simple et peut quelques fois être effectués sur des ordinateurs personnels (PC).

b) On peut manipuler et traiter de grosses molécules (macromolécules) telles que les

protéines ou les polymères, contenant même des milliers d’atomes avec une assez grande
exactitude.
c) Possibilité de faire du docking moléculaire
d) Possibilité de faire de la dynamique moléculaire

- Les points faibles de la mécanique moléculaire :

a) La mécanique moléculaire ne fournit aucune information fiable sur les propriétés
électroniques de la molécule à l’étude.
b) La méthode n’est pas universellement transposable et les équations du champ de force
doivent être “ paramétrisées ” pour chaque nouvelle classe de composés.
c) Plusieurs programmes (logiciels) commerciaux de mécanique moléculaire ont des
valeurs de paramétrisation qui sont discutables.
d) Pas d'étude de la réactivité.

I.ΙΙΙ.3) Dynamique moléculaire :

La dynamique moléculaire tente à simuler le mouvement des atomes et des
molécules. Elle consiste à étudier la trajectoire d’une molécule en appliquant les lois de la
mécanique classique Newtonienne et elle permet de simuler les mouvements
intramoléculaires que l’on peut visualiser ensuite en temps réel. Ces mouvements
correspondent à des vibrations autour d’un minimum d’énergie, ou au passage d’un
minimum à un autre minimum [2]. Elle prend en compte l’effet de la température, de la
pression et de temps. Elle prend en considération la flexibilité des molécules ainsi que leur
comportement en solution.
I.ΙΙΙ.4) Méthodes quantiques et semi-empiriques :
L’objectif de la mécanique quantique est principalement de déterminer l’énergie et
la distribution électronique répartis en orbitales autour de la molécule. Les méthodes

Page 36
 Chapitre(III) Modélisation moléculaire

quantiques et semi-empiriques impliquent des temps de calcul souvent élevés qui limitent
leur usage même à de petites molécules, ou nécessitent le recours à de nombreuses
approximations. Elles sont particulièrement adaptées au calcul des charges et des potentiels
électrostatiques, aux mécanismes réactionnels ou à la polarisabilité [2].
Ainsi les énergies moléculaires sont calculées en utilisant l'équation de Schrödinger
avec le formalisme des orbitales moléculaire (MO). L'équation de Schrödinger d'un
système moléculaire peut être résolue sans approximation (ab-initio), ou en introduisant
des approximations (semi-empiriques). Plusieurs logiciels de calcul sont disponibles.
Pour les systèmes polyélectroniques, l’équation de Schrödinger n’est pas résolue car on
traite ici un problème à N-corps. Il faut donc aussi faire des approximations orbitalaires en
tenant compte de chaque électron de façon indépendante. On parle alors d’un
développement linéaire de combinaisons d’orbitales atomiques (LCAO) pour chaque
électron.
Par l’approximation de Born-Oppenheimer on suppose que les noyaux bougent
beaucoup plus lentement que les électrons et on les considère alors comme des masses
fixes [5]. Ce qui sépare l’équation de Schrödinger en deux termes. Il Faut alors une
solution approximative comme celle utilisant la méthode de Hückel ou le "Self-Consistent
Field".
D'autre part, la mécanique moléculaire, appelée parfois "calcul de champ de force
empirique", permet le calcul de la structure et de l'énergie d'entités moléculaires, en
prenant le contre-pied de toutes les méthodes quantiques.

I.ΙΙΙ.4.1. Exemple des Méthodes quantiques et semi-empiriques :

I.ΙΙΙ.4.1.1) La Méthode MNDO (Modified Neglect of Diatomic Overlap) :
Cette méthode a eu un très grand succès quand elle fut introduite mais par la suite
quelques limitations sont apparues. Par exemple, les chaleurs de formation des molécules
insaturées étaient positives, les angles de liaison étaient larges. La raison est due à la male
prédiction des ions causée par l’approximation engendrée par la méthode INDO.

I.ΙΙΙ.4.1.2) AM1 (Austrin Model 1) :

AM1 a été développée par Michael Dewar et ses collègues et publiée en 1985.
AM1 est une tentative pour améliorer le modèle MNDO [6] en réduisant la répulsion des
atomes à des distances proches de séparation.

Page 37
 Chapitre(III) Modélisation moléculaire

Des fonctions gaussiennes attrayantes et répulsives ont été utilisées ; les gaussiennes
attrayantes ont été conçus pour surmonter la répulsion directement et ont été centrés dans
la région où les répulsions étaient trop grandes. Des fonctions gaussiennes répulsives ont
été centrées aux petites séparations internucléaires.
La méthode AM1 est la plus utilisée et donne souvent de très bons résultats pour un
temps de calcul très réduit par rapport aux méthodes ab initio.

I.ΙΙΙ.4.1.3) PM 3 (Parametric Méthode 3) :

La méthode a été développée par JJP Stewart et publiée en 1989 [7]. Elle utilise le
même formalisme et les équations que ceux de la méthodeAM1.
PM3 est également basée sur MNDO (le nom dérive du fait que c’est la troisième
paramétrisation de MNDO, AM1 étant considérée la seconde).
L’hamiltonien de PM3 contient essentiellement les mêmes éléments que celui pour AM1
mais les paramètres pour le modèle PM3 ont été dérivés en utilisant une procédure de
paramétrisation automatisée conçue par J.J.P. Stewart. En revanche, beaucoup des
paramètres dans AM1 ont été obtenus en appliquant la connaissance et l’intuition
chimiques. Par conséquent, certains des paramètres ont significativement différentes
valeurs dans AM1 et PM3 quoique les deux méthodes utilisent la même forme
fonctionnelle et prévoient de diverses propriétés thermodynamiques et structurales
approximativement au même niveau de l’exactitude [8].

I.ΙΙΙ.4.1.4) La méthode de Hartree-Fock (HF) :

Cette méthode est utilisée pour l’étude des systèmes ne possédant pas des électrons
célibataires [9,10]. Elle repose sur les deux théories : La théorie de Moller-Plessel (théorie
de perturbation) et la théorie des clusters couplés.
L’utilité de ces deux théories est la correction de l’expression de l’énergie de Hartree-Fock.

I.ΙΙΙ.4.1.5) La théorie de la fonctionnelle de la densité (DFT) :

La théorie de la fonctionnelle de la densité est basée sur le théorème Hohenberg-
Kohn [11], Elle établit que l’énergie d’un système dans son état fondamental est une
fonctionnelle de la densité électronique de ce système, cette technique malgré son succès,
reste couteuse et demande un temps énorme de calcul.

Page 38
 Chapitre(III) Modélisation moléculaire

I.ΙΙΙ.4.1.6) Méthode ONIOM (« our own N-layered integrated molecular orbital ») :

Malgré les progrès significatifs en matière de méthodologie et de puissance de
calcul, le traitement théorique de grosses molécules reste souvent difficile à entreprendre.
Pour parer à ce problème deux possibilités sont envisageables. Tout d’abord on peut
réduire le système au maximum en ne considérant que le centre réactif. On peut également
choisir de traiter l’ensemble du système mais avec une méthode de calculs moins coûteuse
de type empirique, semi-empirique ou de mécanique moléculaire. L’utilisation de l’une ou
l’autre de ces possibilités dépend des propriétés recherchées aux dépens des autres. En
modélisant le système par un tout petit agrégat, on perdra toutes les interactions à plus
longues distances aussi bien électroniques que stériques alors qu’en choisissant de traiter
l’ensemble du système avec une méthode moins couteuse on perdra en précision et en
qualité.
Dans les années 90, les méthodes de calculs dites «mixtes », couplant mécanique
quantique (MQ) et mécanique moléculaire (MM), ont fait leur apparition sous le nom de
méthodes MQ / MM. L’intérêt de ces approches est de traiter simultanément, mais selon
des méthodes distinctes, les différentes parties d’un système en fonction des propriétés
recherchées.
A titre d’exemple, si l’on souhaite étudier le site actif d’une protéine ou d’une surface pour
la catalyse, on pourra considérer que seuls les atomes les plus proches de ce site auront un
effet électronique tandis que le reste du système n’aura qu’un effet stérique et / ou
électrostatique.
Ainsi, on pourra séparer le système en deux parties :
- le site actif nécessitant une description fine sera traité par chimie quantique ;
- le reste du système sera quant à lui traité par mécanique moléculaire pour introduire
les effets stériques et électrostatiques.
La méthode ONIOM [12] permet de traiter un système en deux (ONIOM2) ou trois
(ONIOM3) niveaux de théories différents. La principale nouveauté par rapport aux
méthodes précédentes est de pouvoir traiter autrement le système que selon le schéma
QM/MM en utilisant des découpages MQ/MQ ou MQ/ MQ/MM, par exemple.
Dans le cas d’un système à deux niveaux (ONIOM2), comme traité dans ce mémoire, le
système complet (tout le complexe) sera le système « réel » tandis que le centre actif qui
est la molécule hôte sera le « modèle ».

Page 39
 Chapitre(III) Modélisation moléculaire

Fig Ι.III.3: Représentation schématique de la partition du système en deux régions, à

niveaux de calcul différents, dans la méthode ONIOM (QM:MM) et ONIOM (QM:QM').

Le système réel sera traité en niveau « bas », on parlera alors de partie basse. Le
système modèle qui nous intéresse plus particulièrement sera quant à lui traité avec un «
haut » niveau de théorie, on parlera donc ici de partie haute comme représenté sur La
(Fig Ι.III.4).

Fig Ι.III.4:Schématisation de la méthode hybride ONIOM2.

L’énergie totale de ce système est ainsi déterminée à partir de trois calculs indépendants :

EONIOM2 = E (haut, modèle) + E (bas, réel) – E (bas, modèle)

Où E (haut, modèle), E (bas, réel) et E (bas, modèle) sont les énergies des systèmes
réellement calculés et EONIOM2 est une approximation de l’énergie extrapolée du système
réel en niveau haut E (haut, réel).

Page 40
 Chapitre(III) Modélisation moléculaire

I.ΙΙΙ.4.1.7) L’analyse NBO (Natural bond orbital) :

L’idée originale de la NBO est de proposer un découpage de la densité électronique
d’un système moléculaire pour décrire la structure électronique de la molécule dans un
schéma de type Lewis [13].
La construction des NBO permet de déterminer une énergie E Lewis de la fonction d’onde.
La différence entre E et E Lewis permet d’évaluer la qualité du schéma de Lewis proposé.
Une analyse perturbative des interactions « donneuses- acceptrices », appelée “analyse
perturbative au second-ordre” est effectuée entre les NBO occupées (donneuses) type de
Lewis et les NBO inoccupées (acceptrices), non-Lewis [14]. Elle traduit l’interaction
« donneuse-acceptrice ». Elle mesure le transfert d’énergie engendré par la combinaison
d’une NBO (i) occupée (donneuse) et une NBO (j) vacante (acceptrice).
- Les points forts de la mécanique quantique :
a) une information rigoureuse et de haute qualité sur les propriétés de la molécule
(Recherche de conformations stables et évaluation des courbes de potentiel, Recherche
de propriétés électroniques, densité électronique et répartition de cette densité, Chaleur
de formation, potentiel d'ionisation, Énergie de dissociation…etc.).
b) contrairement à la mécanique moléculaire, ici on est moins dépendant des paramètres
empiriques et spécifiques.
c) les programmes commerciaux de mécanique quantique sont excellents et donnent
d’excellents résultats.
- Les points faibles de la mécanique quantique :
a) la méthode est très exigeante en temps de calcul et demande des gros ordinateurs
puissants.
b) actuellement, la mécanique quantique est valable que pour des systèmes de nombre
d’atomes relativement limité.
c) l’interprétation des résultats est plus difficile et requière beaucoup plus d’expertise de
la part de l’utilisateur que la mécanique moléculaire (Nécessite une bonne connaissance
des équations de base).

Page 41
 Chapitre(III) Modélisation moléculaire

[Link].5) La minimisation d'énergie :

La stabilité de la structure tridimensionnelle d'une molécule est déterminée par les
interactions intramoléculaires et les interactions avec le milieu extérieur (solvant).
La recherche des conformations stables d'une molécule consiste à déterminer les minima
de l'énergie globale d'interaction. La recherche de l'énergie minimale par optimisation de la
géométrie joue un rôle primordial. Cette énergie peut être calculée par des méthodes
quantiques ou semi empiriques généralement longues et onéreuses.
La recherche d'une conformation consiste alors à faire une minimisation de
l'énergie intramoléculaire. Cette énergie potentielle est fractionnée en un certain nombre de
termes additifs indépendants [2]. Chacun de ces termes est représenté par une fonction
analytique simple justifiée par des calculs quantiques et incluant des paramètres
empiriques [15].
Une minimisation d'énergie en mécanique moléculaire par exemple implique une
computation successive et interactive d'une molécule à partir d'une conformation initiale,
laquelle est soumise à une optimisation géométrique complète. Tous les paramètres
définissant la géométrie du système sont systématiquement modifiés par petits
"incréments" jusqu'à ce que l'énergie structurale moyenne atteigne un minimum local [16].

Fig Ι.III.5: Minima locaux et minimum global d’une structure moléculaire.

En principe, on calcule l'énergie du système avec des fonctions énergétiques

empiriques. Chaque logiciel à ses valeurs à lui, qui sont plus ou moins meilleures qu'un
autre logiciel.

Page 42
 Chapitre(III) Modélisation moléculaire

En fin de compte, on va chercher un minimum qui converge et on va faire une

vérification par "recuit" pour voir s'il n'y aurait pas un minimum d'énergie plus bas. A ce
titre, la modélisation moléculaire reste un moyen efficace de prédiction des conformations
stables d'une structure moléculaire correspondant aux minima de son énergie
intramoléculaire.
L'énergie calculée mesure la différence entre l'énergie de la structure moléculaire
considérée et celle d'une structure hypothétique dont toutes les coordonnées internes
prendraient leurs valeurs de référence. Sa valeur absolue dépend du champ de force
considéré, c'est-à-dire des fonctions d'énergie potentielle et des paramètres utilisés.
Les valeurs de cette énergie sont toutefois très utiles lorsqu'il s'agit de comparer la stabilité
relative des conformations ou des stéréo-isomères d'une même molécule.
Cependant, il n'existe pas encore de modèle unique permettant de simuler tous les aspects
du comportement moléculaire, mais un ensemble de modèles [17]. Il est donc dans un
premier temps important de vérifier si le champ choisi est adapté au système à étudier.

Conclusion
La modélisation moléculaire est une application des méthodes théoriques de calcul
pour résoudre des problèmes impliquant la structure moléculaire et la réactivité chimique.
L’ambition d’un chimiste théoricien est d’être capable de prédire, confirmer ou
réinterpréter l’expérience à l’aide de la modélisation moléculaire. En effet, la persévérance
des chercheurs, et surtout la puissance de leurs moyens informatiques jouent en faveur de
la chimie théorique, et son champ d'application.

Page 43
 Chapitre(III) Modélisation moléculaire

Références Bibliographiques

[1] W. V. Gunsteren, H. J. Berendsen, C. Angew. Chem. Int. Ed. Engl.29, 992. 1990.
[2] J. Debord, Introduction à la modélisation moléculaire. (2004) 37-41.
[3] C. Audouze, Vers une parallelisation par bandes en chimie quantique. Laboratoire de
Mathematique, UMR CNRS 8628. Université Paris-Sud. (2003) 1-8.
[4] N.L. Allinger, Calculation of Molecular Structure and Energy by Force-field Methods.
Advances in Physical Organic Chemistry.13 (1976) 1-82.
[5] U. Burkertet, N.L. Allinger, Molecular Mechanics, American Chemical Society, D.C.
Washington, 1982.
[6] M.J.S. Dewar, T, Walter. The MNDO method Approximations and parameters.
American Chemical Society. 99 (1977) 4899-4907.
[7] J.J.P. Stewart, Optimization of parameters for semi empirical methods [Link]. J.
Comput. Chem. 10 (1989) 209-220.
[8] M. Baaden, Outils pour étudier la structure et la dynamique des peptides et des
protéines, (Institut de Biologie Physico-chimique, PARIS CNRS UPR9080, 36. 2003.
[9] W.D. Coenell, P. Cieplack, C.I. Bayly, I.R. Gould, K.M. Merz, D.M. Ferguson, J. Am.
Chem. Soc. Soc, 1995, 117, 5179.
[10] M.L.P. Princ, D. Ostrovsky, W.L. Jorgensen, J. Compt. Chem., 2001.
[11] P. Hohenberg, W. Kohn, B864. (1964).
[12] M. Svensson, S. Humbel, R.D.J. Froese, T. Matsubara, S. Sieber, K.J. Morokuma,
"ONIOM: A Multilayered Integrated MO + MM Method for Geometry Optimizations and
Single Point Energy Predictions. A Test for Diels-Alder Reactions and Pt (P (t-Bu) 3 ) 2 +H 2
Oxidative Addition, Phys. Chem. 1996,100, 19357-19363.
[13] G. Lewis, The atom and the molecule. J. Am. Chem. Soc. 38 (1916) 762-785.
[14] A. E. Reed, L. A. Curtiss, F. Weinhold. Intermolecular interactions from a natural
bond orbital, donor-acceptor viewpoint. Chem. Rev. 88 (1988) 899–926.
[15] S. Mekelleche. Cours de post-graduation, Option, chimie théorique: 2000-2001.
[16] J. S. Lomas, l’actualité chimique, La Mécanique Moléculaire, une méthode non
quantique pour le calcul de la structure et de l’énergie d’entité moléculaire, 7. 1986.
[17] G. Monard, Introduction à la Modélisation Moléculaire, Formation continue CNRS-
Nancy. 2003.

Page 44
MOTIVATION

MOTIVATION

L'acide α-lipoïque (acide thioctique) est un antioxydant puissant qui intervient dans
la conversion du sucre en énergie, il est largement utilisé dans les préparations de
compléments alimentaires pour traiter plusieurs patients atteints de diverses pathologies.

Cependant, l’acide alpha-lipoïque présente certains inconvénients, du fait qu’il est

insoluble dans l’eau et instable à la lumière, à la chaleur et aux milieux de PH trop acides
ou trop alcalins.

C’est pourquoi, il nous a alors apparu intéressant d’étudier théoriquement et

expérimentalement la complexation de cette molécules avec les ions Cu(II) et ce dans le
but de la stabiliser et d’améliorer ses propriétés physicochimiques et thérapeutiques.

Page 45
 Partie (II) Résultats et discussions

II) Préparation, Caractérisation physicochimiques

Et Etude Théorique du Complexe Cu(II)/Acide Lipoïque

II.I.A) Etude Expérimentale du complexe Cu(II))/acide lipoïque

II.I.1.) Introduction
Les activités biologiques des complexes métalliques sont différentes de celles des ligands
ou des ions métalliques libres. Et dans de nombreux cas, la complexation ou la
coordination des ligands avec des ions métalliques peuvent être une stratégie intéressante
pour améliorer leurs propriétés physicochimiques et activités biologiques [1-2].
Dans cette approche et afin d’amplifier une éventuelle activité antioxydante potentielle de
l’acide lipoïque (LA) et d’augmenter sa stabilité, nous l’avons complexé avec les ions Cu
(II) à l’état solide et en solution.
II.I.2.) Préparation et étude du complexe Cu(II) /acide lipoïque à l’état solide:

Pour accéder au complexe Cu(II))/acide lipoïque (Cu(II))/LA), nous avons utilisé deux
méthodes distinctes : la méthode de Co-précipitation et la méthode de cristallisation.

a b

[Link].1: Cristaux d‘acide lipoïque et du sel CuCl 2 .2H 2 O (a :avant séchage ; b : après
séchage).

Page 46
 Partie (II) Résultats et discussions

A) Méthode de Co-précipitation

Une technique simple de co-précipitation a été appliquée avec succès pour la préparation
du complexe Cu(II) /LA.

Mode Opératoire
Des quantités équivalentes du ligand (LA) et du sel CuCl 2 .2H 2 O (bien séché dans
l’étuve) voir figure II.1) sont dissoutes dans un mélange (MeOH/H 2 O, 80/20), le pH de
la solution a été ajusté à la valeur 9 par l’addition de NaOH à 0,1M. Le mélange
réactionnel est laissé agiter à température ambiante pendant 24 heures, jusqu’à
l’apparition d’un précipité bleu stable. Le précipité formé est essoré, lavé et séché puis
caractérisé par les méthodes physicochimiques et spectroscopiques usuelles.

B) Méthode de Cristallisation

Cette méthode consiste à préparer un mélange de précurseurs (acide lipoïque,

CuCl 2 .2H 2 O) dans un solvant adéquat. Une évaporation lente (plusieurs jours) du solvant
permet d’isoler le complexe sous forme de cristaux (voir partie protocoles expérimentaux).
Le complexe obtenu a été suivi par chromatographie sur couches minces (CCM) qui
montre l’apparition d’un nouveau produit qui ne migre pas et reste sur la ligne du start
(figure II.2), et disparitions de ses précurseurs.

[Link].2:Le complexe formé par les deux méthodes et son apparition sur la ligne de départ sur
la plaque CCM.

Page 47
 Partie (II) Résultats et discussions

II.I.3) Caractérisation par spectrométrie (IR) du complexe obtenu à l’état solide :

La spectroscopie infrarouge qui mesure l’excitation vibrationnelle des atomes autour des
liaisons qui les unissent suite à l’exposition à des radiations IR, est un outil très utile pour
confirmer la formation des complexes organométalliques.
Les spectres (IR) du sel CuCl 2, du ligand LA et leur complexe Cu(II)/LA sont présentés
sur les [Link].3, II.4 et II.5 respectivement. Ils présentent tous une série de bandes
exprimées en transmittance (%).Et Pour faire une comparaison entre ces spectres nous les
avons superposés dans la [Link].6 ci-après.

[Link].3: Spectre (IR) du sel CuCl 2 .

[Link].4: Spectre (IR) du ligand LA.

Page 48
 Partie (II) Résultats et discussions

[Link].5: Spectre (IR) du ligand du complexe Cu(II)/LA .

[Link].6: Comparaison entre le complexe Cu(II)/LA(en bleu) et ses précurseurs le ligand LA(en
rouge) et le sel CuCl 2 (en vert) par superposition de leurs spectres(IR).

Ι.
Le spectres IR de l’acide lipoïque est représenté sur la (Figure.I 4.) , ses principales
bandes d’élongation et de déformation caractéristiques observées sont:
3544,8 cm-1 – 3419 cm-1 (O-H libre )- (O-H liée ) respectivement de l’acide, 2927,9 cm-1(CH2-
), 1692, cm-1(C= O) acide,1428,1 cm-1(CH 2 ), 1249,9 cm-1 (C-O) et 945,2 cm-1 (O-H) hors
du plan.

Page 49
 Partie (II) Résultats et discussions

La bandes très forte observée vers 631,8 cm-1 est assignée au pont disulfure S-S dans le
ligand LA.
Le spectre du complexe Cu(II)/LA obtenu montre une nette ressemblance avec le spectre
de son ligand LA sauf sur certaines zones, où on observe l’apparition ou la disparition de
certaines bandes ou leur déplacement à des valeurs du nombre d’onde plus basses ou plus
élevées.
Lors de la complexation de l’acide lipoïque avec les ions Cu2+, les bandes d’absorption des
vibrations d'étirement O-H de l’acide lipoїque sont nettement modifiées,
le spectre infrarouge du complexe Cu(II)/LA est dominé par des bandes (O-H) fortes et
larges dans la région de 3437,3 cm - 1 et par une bande très forte à 1587 cm -1, due aux
vibrations antisymétriques des groupements carboxylates COO -.Les absorptions observées
à 1433 et 1412 cm - 1 sont très probablement dues aux modes d’étirements symétrique des
groupements C O O – .Ce qui indique que le groupement carboxylate du ligand LA
chélateur peut agir en tant que pontant.
On peut remarquer sur le spectre du complexe l’absence des bondes dues à l’absorption des
groupements thiols, ce qui suppose la coordination des atomes de cuivre directement avec
les atomes de soufre.
En fin, selon l'analyse IR présentée ci-dessus, nous pourrons suggérer que ces changements
spectrales sont dues à la formation du complexe Cu(II) / LA à l'état solide.
Et comme première approximation, nous pouvons proposer pour notre complexe Cu(II)/
LA la structure B donnée ci-dessous. Et la structure A proposée dans l’étude théorique est
exclue .

[Link].7: Structure B proposée pour le complexe Cu(II) /acide lipoïque.

Page 50
 Partie (II) Résultats et discussions

II.I.4) Résultats d’identification du complexe Cu(II) /LA obtenu à l’état solide :

Les caractérisations physicochimiques et spectroscopiques du ligand LA et du complexe

Cu(II)/LA à l’état solide sont rapportés dans le [Link].1 donné ci-dessous:

Les valeurs des rapports frontaux (R f ) par rapport au système d’élution:

(méthanol/eau :80/20), montrent que le complexe Cu(II)/LA reste sur la ligne du départ. Il
est insoluble dans les solvants ordinaires et possède un point de fusion égale à 212°C.

TableauII.1 : Caractéristiques physicochimiques et spectroscopiques du complexe obtenu

composé couleur Rf Pf(C)

Groupement
fonctionnels O-H CH 2 C=O COO- COO- C-S C-O S-S
as s

LA
jaune 0,8 164 3544,8 2927,9 1692,7 - - 1249,9 1202,2 631,8
claire

bleu
1433
Complexe
0 212 3437.3 2928.1 - 1587 1412 1260,91 - -
Cu(II)/LA
*Eluant :Méthanol /eau., (ν) est indiquée en cm-1

[Link].) Etude en solutions du complexe Cu(II)) /LA

IΙ. II.1). Préparation et Etude en Solution du Complexes Cu(II)/LA:

Cette étude comprend la mise en évidence de la formation des complexes entre
le ligand LA et les ions métalliques Cu2+ ainsi que la détermination de leurs
stœchiométries et de leurs constantes de stabilité.
La complexation dans une solution alcaline (NaOH) à pH = 9 a été suivie par
spectroscopie UV-Visible à température ambiante.
Chaque solution préparée par mélange de quantités adéquates de ligand LA et de sel
métallique (CuCl 2 ) à pH = 9, est soumise à une agitation à température ambiante sous
ultra-sons à l’aide d’un sonificateur pendant un laps de temps jusqu’à atteindre un
équilibre dynamique entre la forme libre et la forme complexée de chacune des espèces

Page 51
 Partie (II) Résultats et discussions

réagissantes, puis enfin analysée par UV-Visible [3].

IΙ.II.2) Mise en évidence de la formation du complexe Cu(II)/LA :

Le principe utilisé pour mettre en évidence la formation du complexe

(Cu(II)/LA entre le ligand LA et les ions Cu2+ en solution alcaline(NaOH) à PH = 9,
consiste à comparer les spectres d'absorption du sel CuCl 2 et du ligand LA avec le
spectre de leur complexe organométallique dans les mêmes conditions, et suivre les
changements spectraux subis suite à leur complexation.
Nous présentons sur la figure 12 les spectres UV-Visible des solutions équimolaire 1.00
x 10-4 M du Ligand LA et du sel CuCl 2 , et de leurs mélanges Cu(II)/ LA à température
ambiante dans un mélange (Dioxane/eau : 70/30) à pH = 9.

[Link].8:Spectres UV-Visible des précurseurs (ligand LA, CuCl 2) et leur complexe en solution

Page 52
 Partie (II) Résultats et discussions

La complexation est démontrée sans ambiguïté par la comparaison des spectres UV-
visible du sel CuCl 2 et du ligand LA seuls avec celui de leur complexe Cu(II)/LA. En
effet, les spectres du sel métallique et celui du Ligand LA donnent chacune des signaux
discernables pour leurs formes libres et complexées.
Tout d'abord le sel CuCl 2 présente une bande très large située à λ= 251 nm, avec une
faible absorption (Abs= 0,107), quant au spectre du ligand LA, il montre aussi une
seule bande d’absorption à λ= 334 nm, mais avec une absorption intense (Abs = 0,910).
Sur le spectre du complexe, on constate l’apparition d’une bande d’absorption intense
(Abs=0,714) située à, λ=250nm. L’absorption est accompagnée également de légers
effets hypochrome et hypsochrome par rapport au ligand LA qui sont nettement visibles
sur le spectre du complexe. En plus, deux points isobestiques apparaissent sur les spectres
du ligand et son complexe ; ces résultats fournissent une preuve directe de la formation
d’un complexe entre les ions Cu2+et le ligand La en solution alcaline.

IΙ. II.3) Détermination de la stœchiométrie du complexe Cu(II)/LA :

Après la mise en évidence de la formation du complexe Cu(II)/LA, il convient de

déterminer sa stœchiométrie à l’aide de deux méthodes: la méthode des variations

continues (MVC) et la méthode des rapports molaires (MRM).

a) Méthode des rapports molaires

Avec cette méthode, on a tracé à température ambiante, l’évolution de l’absorbance
maximale à λ= 250nm des solutions du sel et du ligand LA en fonction de leurs rapports
molaires ([Link].9 et [Link].10).

Page 53
 Partie (II) Résultats et discussions

[Link].9:Evolution des spectres d'absorption en fonction des rapports molaires pour le complexe

Cu(II)/LA

[Link].10: Détermination de la stœchiométrie du complexe Cu(II)/LA par la méthode MRM.

Page 54
 Partie (II) Résultats et discussions

Les résultats expérimentaux obtenus montrent, comme indiqué sur la [Link].10, que la

courbe Abs = f (V Cu
2+
/ V L ) montre un point d'inflexion à l’abscisse V Cu
2+
/V L =l,

c'est à dire que le complexe Cu(II)/LA qui s'est formé à une stœchiométrie 1:1[3].

b) la méthode des variations continues

Pour déterminer la stœchiométrie du complexe selon la méthode des variation continues,
nous avons fait varier la teneur du sel CuCl 2 de manière à obtenir une série de solutions,
dans lesquelles leur fraction molaire varie entre 0.10 et 0.90 ([Link].11et II.12), tout en
conservant la somme des volumes du sel et du ligand LA constants, et nous avons
enregistré à température ambiante et dans un mélange Dioxane/eau, à pH alcalin = 9,
l’absorbance maximale due à l’interaction entre les solutions de ces deux
composés([Link].11)[4].
Ensuite, en traçant à 250 nm l’absorbance maximale (Abs) en fonction des fractions

molaires correspondantes: Abs = f (V Cu

2+
/ V L +V Cu 2+)([Link].12)[5],nous obtenons une

courbe en deux parties qui se coupent en un point avec une absorption maximale et une

valeur de la fraction molaire du sel sur l’abscisse égale à 0.5, ce qui signifie que la

stœchiométrie du complexe étudié Cu(II)/LA est 1:1.

Page 55
 Partie (II) Résultats et discussions

[Link].11:Evolution des spectres d'absorption en fonction des fractions molaires pour le complexe

Cu(II)/LA.

Page 56
 Partie (II) Résultats et discussions

[Link].12:Détermination de la stœchiométrie du complexe Cu(II)/LA par la méthode MVC.

IΙ.II.4) Détermination de la constante de stabilité

La détermination de la constante de stabilité du complexe Cu(II)/LA repose sur la

méthode de Benesi-Hildebrand [6], qui consiste à faire varier la concentration du sel CuCl 2

tout en fixant celle du ligand LA. La concentration du ligand est fixée à 1.00 ×10-4M et on

fait varier celle du sel entre 2.00 × 10-4 et 1.00 × 10-3 M (figure II.13). La figure II.13 ci-

dessous montre que l’absorbance du ligand LA dans le mélange Dioxane/eau(70/30) croit

sensiblement quand le sel est ajouté avec des concentrations croissantes, confirmant ainsi

l’interaction du ligand LA avec les ions métalliques Cu2+ en formant le complexe

Cu(II)/LA.

Page 57
 Partie (II) Résultats et discussions

[Link].13: Evolution du spectre d’absorption du complexe Cu(II)/LA dans le mélange

Dioxane/eau contenant différentes concentrations de Cu2+à λ= 250 nm.

Pour évaluer la constante de stabilité de ce complexe, on exprime le rapport de la

concentration du ligand LA et son absorbance maximale en fonction de l'inverse de la
concentration de l’ion métallique Cu2+.
Pour une stœchiométrie de 1:1, la constante de stabilité de ce complexe, désignée par Ks
est donnée par l’équation de Benesi-Hildbrand suivante [7]:

[𝐿𝐿] 1 1 1
𝐴𝐴𝐴𝐴𝐴𝐴
= 𝐾𝐾𝐾𝐾ℇ × [Cu 2+] + ℇ……………….1)

Dans le cas d’une stœchiométrie 2:1, l’équation de Benesi-Hildbrand suivante sera

applicable :
[L] 1 1 1
𝐴𝐴𝐴𝐴𝐴𝐴
= 𝐾𝐾𝐾𝐾ℇ × [Cu 2+]2 + ℇ…………(2)

Si le tracé de [LA]/Abs = f (1/ [Cu2+]2) est une dépendance linéaire, la stœchiométrie est de
2:1; En revanche, si le tracé de [LA]/Abs = f (1/ [Cu2+]2)est une dépendance non linéaire,
ceci indique que la stœchiométrie du complexe ne peut en aucun cas être de type 2:1.

Le traitement des données expérimentales avec les deux types de stœchiométrie 1:1
et 2:1 sont regroupées dans le [Link].2 ci-dessous.

[Link].2. Résultats obtenus et traitement des termes figurant dans les équations 1 et

2 de Benesi-Hildbrand.
Solutions ([LA]/Abs) 10-4 (1\[ Cu2+])x104 (1\[ Cu2+])2x108
1 5.814 1 1
2 3.7652 0.5 0.25
3 3.0604 0.33 0.1089
4 2.578 0.25 0.0625
5 2.645 0.2 0.04
6 2.278 0.166 0.0275
7 2.227 0.143 0.02045

Page 58
 Partie (II) Résultats et discussions

Après lissage de la courbe de Benesi-Hildbrand: [LA]/Abs =f(1/[Cu2+]).

Le tracé de cette relation ([Link].14) peut être mis sous la forme: Y = a X + b
Tel que :
a : est la pente de la droite et égale à 1/Ks Ɛ
b : est obtenu par extrapolation à l'origine et égal à l'inverse du coefficient d'extinction
molaire 1/ Ɛ.

[Link].14:La courbe de la variation [LA]/Abs = f (1/[Cu2+]) pour le complexe Cu(II)/LA de

stœchiométrie 1:1 à 250 nm

Le traitement des résultats et le lissage de la courbe expérimentale, a conduit à une droite à

partir de laquelle nous avons pu obtenir:
Le coefficient d’extinction:ℇ=5440,69 [Link]-1
Et la constante de stabilité du complexe Cu(II)/LA: Ks=1,030 x103 (mol/l)-1.

Alors, le traitement des mêmes données expérimentales en traçant:

[LA]/Abs= f(1/[Cu2+]2), montre une dépendance(courbe) non linéaire représentée sur la

[Link].15. Par conséquent, la stœchiométrie 2:1 supposée au complexe Cu(II)/LA doit

être écartée

Page 59
 Partie (II) Résultats et discussions

[Link].15:La courbe [LA] / Abs = f (1/[ Cu2+]2) pour le complexe Cu(II)/LA supposé de

stœchiométrie 2:1 à 250 nm.

Conclusion
L’étude expérimentale au moyen de la spectroscopie UV-Visible nous a
permis de mettre en évidence la formation du complexe d’inclusion Cu(II))
/acide lipoïque et de déterminer sa stœchiométrie et sa constante de stabilité dans le
mélange Dioxane/eau à température ambiante.

Page 60
 Partie (II) Résultats et discussions

[Link].B) Etude Théorique du complexe Cu(II))/acide lipoïque

[Link].1) Introduction
Actuellement, à cause des limitations des méthodes expérimentales, la modélisation
moléculaire a pu envahir toutes les branches de la chimie, pour les informations très utiles
qu'elle fournit dans la compréhension des structures ou l'anticipation de divers propriétés et
interactions moléculaires de différents systèmes moléculaire et supramoléculaires[8-14].
Dans cette partie de notre travail, nous avons entrepris une étude par modélisation
moléculaire de la formation du complexe Cu2+/LA à partir de ligand LA et l’ion Cu2+.
Nous allons présenter dans ce qui suit, les différentes techniques et méthodes
computationnelles (HF, DFT (B3LYP:, HOMO-LUMO…..etc) permettant d’évaluer
certaines propriétés thermodynamiques, d'étudier sa stabilité et de déterminer sa structure
géométrique optimale.

[Link].2) Méthodologie de travail et logiciels utilisés

Les calculs effectués dans ce travail ont été réalisés au Laboratoire de Chimie Appliquée
(LCA) sur des ordinateurs «corps duo » en utilisant les logiciels Gaussian 09 [15]. Le
logiciel Cambridge Chem Bio 3D Ultra (version 15.0) a été utilisé aussi pour la
construction des structures de départ. La structure initiale de l’atome de cuivre est
obtenue à partir de Gaussian 09. Optimisée avec les méthodes HF(LanL2DZ) et B3LYP
(LanL2DZ) ([Link].16)
Concernant la structure initiale du LA, elle a été construite à l’aide de l’interface du
logiciel Hyperchem7.51 [16], est optimisée ensuite avec les méthodes HF(6-31G(d)) et
B3LYP(6-31G(d)).([Link].16)

Page 61
 Partie (II) Résultats et discussions

[Link].16: Structures de la molécule LA, de l’ion Cu 2+ et leur complexe (Cu 2+/LA)

optimisés par la méthode DFT .

[Link].3) Construction du modèle

La modélisation a été réalisée par rapprochement de la structure optimisée de la molécule
LA à celle de Cu2+ d’une distance qui ne dépasse pas 2 A°.
Nous avons utilisé les deux méthodes HF et DFT. Pour cela, nous avons envisagé deux
modèles différents (deux structures différentes) pour le complexe Cu 2+ /LA ([Link].17).
* Dans la structure A: L’atome du cuivre est coordonné avec un atome du soufre
primaire et un atome d’oxygène du groupement carboxylate.
* Dans la structure B : L’atome du cuivre se trouve coordonné avec deux atomes de
soufre et un atome d’oxygène du groupement carboxylate.

Page 62
 Partie (II) Résultats et discussions

[Link].17: Procédure de complexation de la molécule LA avec l’ion Cu2+ aboutissant

aux deux complexes de coordination de structures A et B.

[Link].4). L’Effet de Solvants

Dans notre étude, nous avons aussi pris en considération la solvatation des complexes
Cu2+/LA obtenus, afin de tirer des conclusions concernant l'effet de solvant sur le
phénomène de complexation.
Le rôle du solvant, en particulier l'eau, dans les systèmes biologiques a une importance
capitale dans le comportement des molécules étudiées.
Dans ce contexte, nous avons calculé les énergies « single point » de solvatation en
utilisant les méthodes B3LYP/LanL2DZ et HF(LanL2DZ) pour les deux structures A et B.
Les résultats de l'effet de solvant indiqués dans le [Link].3, montre que la Structure B
est plus favorable et cela confirme les résultats obtenus dans le vide.
[Link].5). Le Moment Dipolaire
Les moments dipolaires calculés pour les deux Structures du complexes Cu2+/LA sont
significativement plus grands que la molécule LA isolée ([Link].3). Et par comparaison à
l’ion Cu2+ qui possède un moment dipolaire nul avant complexation, ces valeurs sont
également plus élevées. En outre, on peut remarquer que c’est le complexe B qui possède les
moments dipolaires les plus élevées dans la solution et sa polarité a été considérablement
augmentée lors du passage du vide à la solution. On peut conclure donc, que la polarité de

Page 63
 Partie (II) Résultats et discussions

ces complexes a une relation étroite avec la manière dont la molécule LA est coordonnée
avec l’ion Cu2+et avec le milieu dans lequel la complexation a été réalisée.

[Link].3: Energies (kcal / mol) et moments dipolaires (Debye) avec des calculs single
points évaluées à des niveaux B3LYP/ LanL2DZ et HF/ LanL2DZ pour les complexes
Cu+2/LA.

termes LA Cu2+ structure A structure B

énergétiques 6-31G(d) LanL2DZ LanL2DZ LanL2DZ

HF (dans le vide)
E complexe -787863.27 -115643.72 -823834.84 -823920.31
µd(D) 4.674 0 7.95 10.31
DFT E complexe -790027.53 -123064.08 -823945.63 -826318.69
µd(D) 4.29 0 6.28 6.99
HF ( dans le
solvants)
E complexe ) -787875.13 -122358.57 -823875.27 -823997.6849
µd(D) 6.09 0 9.41 10.24
DFT E complexe -790597.3 -123064.45 -826728.61 -829325.296
µd(D) 5.66 0 7.61 10.51

E complexe : représente l’énergie d’optimisation du complexe obtenu.

Solvant :mélange méthanol/eau
Toutes les valeurs énergétiques sont en Kcal/mole.
Le moment dipolaire(µ) en Debye

D’après ces valeurs, on peut remarquer que les énergies sont toutes négatives, ce qui
prouve que le complexe Cu+2/LA est assez stable. Par ailleurs, on remarque que pour la
structure A, un minimum énergétique a été localisé à une énergie de complexe équivalent à
-823945.63 Kcal/mol. Cependant, pour la structure B, le minimum énergétique est obtenu à
une énergie de -826318.69 kcal /mol
D’après ces résultats, nous concluons que la structure B dans lequel l’atome du cuivre se
trouve coordonné avec deux atomes de soufre et un atome d’oxygène du groupement
carboxylate forme un complexe plus stable, et par conséquent c’est la structure la plus
favorisé. Ceci corrobore bien avec le résultat de l’analyse par spectroscopie (IR) évoquée
précédemment

Page 64
 Partie (II) Résultats et discussions

[Link].4: Résultats des calculs HOMO-LUMO selon la méthode DFT pour

les complexes Cu2 / LA.

paramètre LA Cu 2+ structure A structure B

6-31G(d) LanL2DZ LanL2DZ LanL2DZ
Dans le vide,
E complexe - -123064.08 -823945.63 -826318.69
(DFT) 790027.53
E HOMO (eV) -5.22 -5.17 -7.96 -10.605
E LUMO (eV) -0.88 -0.46 -3.17 -5.57
E HOMO -E LUMO -4.34 -4.71 -4.79 -5.03
gap (eV)
dans le solvant
E complexe -790597.3 -123064.45 -826728.61 -829325.296
(DFT)
E HOMO (eV) -5.37 -4.71 -6.55 -7.93
E LUMO (eV) -0.52 -0.17 -1.56 -2.01
E HOMO -E LUMO -4.85 -4.54 -4.99 -5.92
gap (eV)

Toutes les valeurs énergétiques sont en (Kcal/mol).

Solvant : mélange méthanol/eau

[Link].6) Étude par les Orbitales Moléculaire Frontières (FMO)

Le transfert de charge entre l'orbitale moléculaire (HOMO) et le l’orbitale moléculaire
(LUMO), appelée orbitales frontières moléculaires (FMO), qui sont les orbitales les plus
importantes dans une molécule, engendre beaucoup d’informations pour cette molécule
En effet, l'écart d'énergie (E HOMO -E LUMO ) entre HOMO et LUMO reflète l'éventuelle
interaction de transfert de charge au sein de la molécule, ce qui explique sa réactivité
chimique et sa stabilité et aussi l’influence sur son activité biologique.
Ainsi, une molécule avec un grand écart d’orbitale frontière est moins polarisable et est
généralement associée à une réactivité chimique faible et une grande stabilité [17].
Dans notre étude, l'analyse HOMO-LUMO a été menée pour élucider des informations
concernant le complexe entre le Cu2+et la molécule LA ([Link].18).
Le calcul a été effectué dans le vide et en solution en utilisant la méthode DFT.
Selon les résultats présentés dans le tableau II.4, les gaps énergétiques entre HOMO et
LUMO : Δ (HOMO-LUMO) des deux complexes A et B ont les valeurs suivantes:

Page 65
 Partie (II) Résultats et discussions

-3,79 eV et -4.03 eV dans le vide et -4,99 eV et -5,92 eV dans le solvant respectivement.

Par conséquent, nous pouvons conclure que les deux complexes sont stables [18] et ce
résultat est en bon accord avec nos autres calculs théoriques.

[Link].18: Représentation des orbitales frontières HOMO et LUMO du complexe B

dans le mélange méthanol/eau.

Références bibliographiques

[1]Kinsman.A.C,Kerr.M.A;J. Am. Chem. Soc (2003),vol 125, n° 46; pages 214-120-141.

[2] Job. P, Annal. Chim (1927) ;pages 113-203.
[3]Meyer.A. S ,Ayres.G.H, J. Am. Chem. Soc (1957) , vol79, pages49-53.
[4] Prof. J ; C. Bünzli ,Chimie de coordination (2005) ;vol 6 Chap1.
[5]. Cotton.F.A,Wilkinson.G, Gaus.P.L, Ed. John Wiley(1995).
[6]Pappalardo.G ,Impellizzeri.G , and Campagna.T, InorgChimActa , (2004). Vol357n°1 ;
pages 185-194.
[7] H.J. Schneider, F. Hacket, V. Rüdiger, H. Ikeda, Chem. Rev, 1998, 98, 1755-1785.
[8] K. Harata, Chem. Rev, 1998, 98, 1803-1828.
[9] L. Liu, X.S. Li, K.S. Song, Q.X. Guo, J. Mol. Struct. (Theochem), 2000, 531, 127-134.
[10] L. Liu, Q.X. Guo, J. Incl. Phenom. Macrocycl. Chem, 2004, 50, 95-103.
[11] L. Liu, X.S. Li, Q.X. Guo, Y.C. Liu, Chin. Chem. Lett, 1999, 10, 1053-1056.
[12] E.C. Yang, X.J. Zhao, F. Hua, J.K. Hao, J. Mol. Struct, 2004, 712, 75-79.
[13] C.L. Yan, Z.L. Xiu, X.H. Li, C. Hao, J. Mol. Graph. Model, 2007, 26, 420-428.
[14] Gaussian 03, Revision B.01, M.J. Frisch, G.W. Trucks, H.B. Schlegel, G.E. Scuseria,
M.A. Robb, J.R. Cheeseman, J.A. Montgomery Jr., T. Vreven, K.N. Kudin, J.C. N. Rega,
G.A. Petersson, H. Nakatsuji, M. Hada,M. Ehara, K. Toyota, R. Fukuda, J. Hasegawa,
M. Ishida, T. Nakajima, Y. Honda, O. Kitao, H. Nakai, M. Klene, X. Li,J. E. Knox, H.P.

Page 66
 Partie (II) Résultats et discussions

Hratchian, J.B. Cross, C. Adamo, J. Jaramillo, R. Gomperts, R.E. Stratmann, O.

Yazyev, A.J. Austin, R. Cammi, C. Pomelli, J.W. Ochterski, P.Y. Ayala, K.
Morokuma, G.A. Voth, P. Salvador, J.J. Dannenberg, V.G. K. Raghavachari, J.B.
Foresman, J.V. Ortiz, Q. Cui, A.G. Baboul, S. Clifford, J. Cioslowski, B.B. Stefanov,
G. Liu, A. Liashenko, P. Piskorz, I. Komaromi, R.L.
Martin, D.J. Fox, T. Keith, M.A. Al-Laham, C.Y. Peng, A. Nanayakkara, M.
Challacombe, P.M.W. Gill, B. Johnson, W. Chen, M.W. Wong, C. Gonzalez, J.A.
Pople, Gaussian, Inc, Pittsburgh.
[15] Hyperchem TM Professional 7.51, Hypercube, Inc, 2002.
[16] K.A. Al-Sou’od, J. Incl. Phenom. Macrocycl. Chem, 2006, 54, 123- 127.
[17] S. Morpurgo, M. Bossa, J. Moepurgo, J. Mol. Struct. (THEOCHEM), 1998, 429,
71–80
[18] C.L. Yan, X.H. Li, Z.L. Xiu, C. Hao, J. Mol. Struct. (Theochem), 2006, 764, 95–100.
[19] M. Kuno, S. Hannongbua, K. Morokuma, Chem. Phys. Lett, 2003, 380, 456–463.
[20] A.E. Reed, L. A. Curtiss, F. Weinhold, Chem. Rev, 1988, 88, 899–926.
[21] N. Bensouilah, M. Abdaoui, C. R. Chim, 2012, 15, 22–36
[22]. S. Dapprich, I. Koma´romi, K.S. Byun, K. Morokuma, M.J. Frisch, J. Mol. Struct.
(Theochem), 1999, 1–21, 461–462
[23] L. Seridi, A. Boufelfel, J. Mol. Liq, 2011, 158, 151-158
[24] G.S. Tschumper, K. Morokuma, J. Mol. Struct. TheoChem, 2002, 592, 137–147
[25] N. Rajendiran, T. Mohandoss, G. Venkatesh, Spectrochim. Acta, A, 2014,124, 441–
450.

Page 67
 Partie(III) Protocoles expérimentaux

III) Protocoles Expérimentaux

IIΙ.I) Conditions générales et Méthodes de caractérisation :

- Les rendements expérimentaux sont exprimés en pourcentage des produits purs isolés
par rapport à la quantité de matières premières mise en œuvre.
- Solvants : Les principaux solvants utilisés dans ce travail sont le méthanol, le dioxane et
l’eau.
- Les réactifs utilisés sont fournis par Sigma-Aldrich et Flucka et sont utilisés sans
purifications
- Les points de fusion ont été déterminés à l’aide d’un appareil à point de fusion sur
capillaire (appareil electrothermal (IA9000).
- CCM: Les chromatographies sur couches minces (CCM) ont été réalisées sur plaque de
silice en aluminium Merck 60 F354 (art.5554).Selon leur nature, les produits ont été
révélés par différentes méthodes: à la lumière UV (254 nm) pour les composés possédant
un chromophore, ou à l'aide d'un révélateur chimique approprié.
III.I.) Spectroscopie infrarouge FT-IR (infrarouge à transformée de Fourier) :
La spectroscopie infrarouge (parfois désignée comme spectroscopie IR) est une
classe de spectroscopie qui traite de la région infrarouge du spectre électromagnétique. Elle
recouvre une large gamme de techniques, la plus commune étant un type de spectroscopie
d'absorption. Elle peut être employée pour l'identification des groupes fonctionnels
présents dans une molécule ou pour déterminer la composition d'un échantillon en se
servant des tables de corrélation de spectroscopie infrarouge largement présente dans la
littérature scientifique. C'est une technique très sensible qui peut nous donner énormément
d'informations et ce, même si une très faible quantité de produit est utilisée.
Appareillage et Fonctionnement
Les spectres FT-IR des échantillons ont été enregistrés en utilisant un modèle
Perkin Elmer Système (Waltham, MA) FT-IR) (Figure. III.1)
Pour l'enregistrement des spectres, nous avons adopté la technique de pastille de KBr la
plus couramment utilisée.

Page 68
 Partie(III) Protocoles expérimentaux

Figure. III.1: Images des instruments et accessoires FT-IR utilisés dans cette étude.

Principe de la spectroscopie IR
Cette technique qui nécessite une source de la lumière qui génère des radiations
dans la région infrarouge et un monochromateur (prisme) qui sépare le rayonnement de la
source dans ses différentes longueurs d'onde. Une fente sélectionne l’ensemble des
longueurs d'onde qui brillent à travers l'échantillon à un moment donné qui est par la suite
recueilli par le détecteur (Figure. III.2).

Figure. III.2: Représentations schématique de principe de fonctionnement d’un

Spectrophotomètre IR.

Page 69
 Partie(III) Protocoles expérimentaux

On obtient des spectres qui mesurent la transmittance (T) en fonction du nombre d’onde et
non l’absorbance(A) (d’où l’allure des spectres inversés) :

Avec:
I : intensité du faisceau transmis (après passage dans l’échantillon)
I0 : intensité du faisceau incident (faisceau de référence)

La loi de Beer-Lambert est aussi valable en spectroscopie IR

Avec:
Ɛλ : coefficient d’extinction moléculaire
L : chemin optique
C: concentration

Actuellement, on utilise des spectrophotomètres infrarouge à transformée de Fourier, ce

qui permet d’obtenir toutes les fréquences en même temps sans effectuer un balayage. On
obtient les spectres plus rapidement.

Préparation de l’échantillon
La préparation dépend de l’appareil utilisé: on peut soit analyser directement le
composé pur soit le solubiliser dans un solvant (pour un liquide) ou le disperser dans un
solide (pour un solide) avant l’analyse.
a) Analyse du composé pur:
On place quelques gouttes (pour un liquide) ou une pointe de spatule (pour un solide) entre
des plaques faites d'un sel qui n’absorbe pas dans le domaine de l’infrarouge (NaCl, KBr,
AgCl)

Page 70
 Partie(III) Protocoles expérimentaux

b) Analyse du composé dilué ou dispersé:

Pour les solides, on prépare une pastille de bromure de potassium (KBr) à l’aide d’une
presse dans laquelle on a dispersé le composé à analyser.
Pour les liquides, on mélange le composé à un solvant inerte (le plus souvent le
tétrachlorure de carbone). Ce solvant absorbe dans l’infrarouge, mais on peut s’affranchir
de ce problème en plaçant une cellule de compensation contenant le solvant pur sur le trajet
du faisceau de référence.
Pastillage dans le KBr : Il consiste à incorporer le produit solide à étudier à du KBr
anhydre. Tout d'abord, il faut procéder à son séchage pendant 24H ainsi qu'au nettoyage au
chloroforme et au séchage de tout le matériel à utiliser. Puis on pulvérise finement par
broyage dans un mortier d'agate le mélange de substance à analyser avec le KBr anhydre
avec le rapport substance /KBr variant entre 3 et 10%. La poudre est ensuite placée dans
une matrice d'acier inoxydable et soumise à une très forte pression (10 tonnes) à l'aide
d'une presse hydraulique. Avant et pendant l'application de la pression, on évacue l'air en
reliant la matrice à une pompe à vide.
Les spectres d'infrarouge ont été enregistrés au Laboratoire du génie des matériaux au
centre de recherche de l’université de Guelma, à l'aide d'un spectrophotomètre Perkin-
Elmer Spectrum one FT-IR Spectrometer, en pastilles de bromure de potassium. Les
différentes absorptions (ν) sont indiquées en cm-1.

[Link]). Spectroscopie UV-Vis (ultraviolet-visible)

Principe de la spectroscopie UV-Visible
La spectroscopie UV-Vis est un outil important pour les analyses qualitatives et
quantitatives ; Elle rend compte de l’interaction entre une onde électromagnétique et la
matière. A l’échelle atomique, la matière n’étant pas continue mais constituée
d’assemblage de particules élémentaires, l’énergie ne l’est pas non plus et ne peut prendre
que des valeurs discrètes. Chaque substance absorbe des radiations bien déterminées selon
sa structure.
La détermination des longueurs d’onde des rayonnements électromagnétiques absorbés par
un échantillon se fait grâce à l’utilisation d’un spectrophotomètre.

Appareillage et Fonctionnement
L’appareil le plus utilisé est le spectrophotomètre double-faisceau, dont le schéma

Page 71
 Partie(III) Protocoles expérimentaux

de principe est présenté ci-dessous (Figure. III.3).

Deux sources lumineuses sont tenues de balayer l'ensemble des radiations UV-Vis: Une
lampe de deutérium et une lampe de Tungstène éclairent toute la bande des UV-Vis et un
monochromateur (grille ou prisme) change progressivement les petites bandes de
rayonnement et l'envoie au séparateur de faisceau. Après cela, le séparateur de faisceau
réalise une bande distincte à une cellule contenant la solution d'échantillon et une solution
de référence. Le détecteur mesure la différence entre la lumière transmise à travers
l'échantillon (I) par rapport à la lumière incidente (Io) et envoie cette information à
l'enregistreur.
Dans notre étude, les mesures sont effectuées sur un spectrophotomètre UV-1800
Shimadzu, en utilisant des cuves enquartzde1 centimètre de trajet optique. Toutes les
mesures sont prises à 25 °C, le spectre est pris entre 200 et 900 nm.

Figure. III.3: Représentations schématiques de spectrophotomètres de type double

faisceau.

Les spectres UV-Visible ont été enregistrés au Laboratoire (LCA) à l'aide d'un
spectromètre UV-visible Shimadzu model (RF-5301 PC) relié à un ordinateur sous
Windows XP ([Link].4) doté du logiciel Personal Software version 2.43, Shimadzu
scientific Instruments, équipé d’une lampe Xénon, à cellule en quarts de 1.00 cm de
diamètre, à température ambiante. Les longueurs d’onde (λ) sont indiquées en nm.

Page 72
 Partie(III) Protocoles expérimentaux

[Link]) Préparation du complexe Cu(II)/LA à l’état solide

La préparation du complexe organometallique Cu(II)/LA([Link].4) consiste à
utiliser deux solvants miscibles, parmi, ceux-ci on a choisi l’eau et le méthanol. Le
chlorure de Cu(II) est soluble dans l’eau, et l’acide LA soluble dans le méthanol. Les deux
solvants étant miscibles.

Figure. III.4: Schéma hypothétique proposé pour le complexe Cu(II) /LA.

I) Méthode de Co-précipitation

Réactifs :
mCuCl 2 .2H 2 O = 0.325 g (O.OO24 mol), m LA = 0, 5 g (O.OO24 mol)
m NaOH =0.1 g(0,0025 mol)

Mode opératoire :
Introduire dans un ballon monocol une solution contenant 0.5g (O.OO24 mol) du ligand
LA dans 60 ml de méthanol ensuite verser une solution contenant 0.1 g(0,0025 mol)de
NaOH dans 20ml d’eau. Et à l’aide d’une ampoule de coulée ajouter 0.325 g (O.OO24
mol) de CuCl 2 .2H 2 O dans 60 ml d’eau tout en agitant. Porter à l’agitation magnétique
pendant une nuit(figureIII.5), filtrer puis laver le précipite deux fois avec l’eau distillée et
séché à vide et conservé a l’abri de la lumière.

Page 73
 Partie(III) Protocoles expérimentaux

[Link].5: Montage de la réaction de complexation selon la méthode de Co-précipitation.

II) Méthode de Cristallisation

Réactifs :
mCuCl 2 .2H 2 O = 0.325 g (O.OO24 mol), m LA = 0, 5 g (O.OO24 mol)
m NaOH =0.1 g(0,0025 mol)
Mode opératoire :
Le complexe Cu(II)/ LA a été obtenu par cristallisation lente.
On dissout 0 .5g (O.OO24 mol) du ligand LA dans 60 ml de méthanol. A la solution
agitée, on ajoute 0,1 g (0,0025 mol)) d'hydroxyde de sodium dans 75 ml d'eau et 0.325
g (O.OO24 mol), de CuCl2 . 2H2 O dans 250 ml de méthanol. Le mélange réactionnel a
R

été laissé au repos et protégé de la lumière dans un plat de cristallisation. Après

quelques jours, le solvant s'est presque entièrement vaporisé .Des aiguilles vert foncés
avaient poussé à la surface(figure III.6). Ces cristaux ont ensuite été séparés
manuellement et isolé sur un filtre en verre à larges pores, puis soigneusement lavé à
l'eau pour éliminer le chlorure de sodium et séché sous vide. Le cmplexe Cu(II)/ LA
obtenu est stocké dans le noir.

[Link].6: Montage de la réaction de complexation selon la méthode de Cristallisation.

Page 74
 Partie(III) Protocoles expérimentaux

Rendement : 80 %
Rf = 0 (méthanol 80%-eau 20%)
Point de fusion : 212 °C
Spectroscopie (IR) (KBr, ν (cm-1)): 3437,3 (OH),2928,1(CH 2 ),1587,0(COO- as ), 1433-
1412(COO- s ),1260,9(C-S),
[Link]) Etude en solution du complexe Cu(II)/ LA
[Link].1) Mise en évidence de la formation des complexes Cu(II)/ LA
*Préparation des solutions et complexation au moyen des ultrasons
La complexation en solution a été suivie par spectroscopie UV-Visible à
température ambiante. Des quantités équivalentes du ligand LA et du sel CuCl 2 sont
dissoutes dans un mélange eau/dioxane 30/70. Le pH de la solution est ajusté à la valeur 9
par l’addition de quelques gouttes de NaOH 0.1M. La solution obtenue est agitée à l’aide
d’une sonde ultrason (sonificateur) ([Link].7), pendant un laps de temps jusqu’à
atteindre un équilibre dynamique.

[Link].7 Sonde Ultra-son et équipement utilisés pour la préparation et l’enrégistrement des

spectres UV-visible.

Page 75
 Partie(III) Protocoles expérimentaux

[Link].2) Détermination de la stœchiométrie du complexe Cu(II)/LA

La stœchiométrie du complexe Cu(II)/ LA a été déterminée avec deux méthodes
distinctes: La méthode des variations continues et la méthode des rapports molaires.

[Link].2.a) Méthode des variations continues (méthode de Job)

Pour déterminer la stœchiométrie du complexe d'inclusion Cu(II)/LA selon la
méthode de Job, nous avons fait varier la teneur en Cu2+ de manière à obtenir une série de
solutions, dans lesquelles sa fraction molaire variait entre 0.10 et 0.80, tout en conservant
la somme des concentrations des LA et de la Cu2+ constantes, et nous avons mesuré
l’absorbance maximale.
Les solutions du ligand LA et des ions Cu2+ ont été préparées dans le même mélange de
solvant(Dioxane/eau) et à la même concentration (1.00 × 10-4 M). Les résultats de cette
méthode sont présentés dans le (Tableau.ΙIΙ.1) donné ci-aprés:

Tableau IIΙ.1 : Résultats de la méthode des variations continues.

Solutions V Cu2+ (ml) V LA (ml) FM Cu2+ Abs à 250 nm

1 0.5 4.5 0.1 0,505
2 1 4 0.2 0,331
3 1.5 3.5 0.3 0,201
4 2 3 0.4 0,077
5 2.5 2.5 0.5 0,037
6 3 2 0.6 0,118
7 3.5 1.5 0.7 0,312
8 4 1 0.8 0,489
9 4.5 0.5 0.9 0,578

[Link]. 2.b). Méthode des rapports molaires

Le protocole utilisé ici pour la détermination de la stœchiométrie du
complexe Cu(II)/ LA a été procédé dans le même mélange de solvant(Dioxane/eau) en
utilisant la méthode des rapports [Link] solutions de 1 jusqu’à 9 de LA et de
Cu2+, sont préparées de la même façon que dans la méthode des variations continues à
partir de solutions mères de LA et de Cu2+, aux mêmes concentrations de 1.00 × 10-4 M.
Dans ce cas, en fixant le volume de la solution de LA à 3 ml et on fait varier celui de

Page 76
 Partie(III) Protocoles expérimentaux

Cu2+ en solution, de 0.6 à 5.4 [Link] résultats de cette méthode sont présentés dans le
(Tableau.ΙIΙ.2) donné ci-aprés:

Tableau ΙII.2: Résultats de la Méthode des rapports molaires.

Solutions V Cu+2 (ml) V LA (ml) V Cu2 + /V LA Abs à 250 nm

1 0.6 3 0.2 0.696
2 1.2 3 0.4 0.646
3 1.8 3 0.6 0.5833
4 2.4 3 0.8 0.487
5 3 3 1 0.398
6 3.6 3 1.2 0.3253
7 4.2 3 1.4 0.360
8 4.8 3 1.6 0.488
9 5.4 3 1.8 0,612

[Link]..3). Détermination de la constante de stabilité du complexe Cu(II)/ LA

La constante de stabilité a été déterminée dans le mélange Dioxane/eau(70/30), en

utilisant la méthode de Benesi-Hildbrand.
Cette étude consiste à faire varier la concentration des ion Cu2+ tout en fixant celle
du LA. La concentration de la molécule LA est fixée à 1.00 x 10-4M et on fait varier
celle des ions Cu2+ (entre 2.00 x 10-4et 1.00 x 10-3 M).
Pour préparer les solutions numérotées de 1 jusqu’à 9, on mélange deux volumes égaux
des solutions de LA et Cu2+.
Les différentes valeurs des absorbances du complexe sont rassemblées dans le
(Tableau. ΙIΙ.3) suivant:

Page 77
 Partie(III) Protocoles expérimentaux

[Link].3: Résultats pour évaluer la constante de stabilité du complexe CU(II)/LA

à λ max = 250 nm, utilisant l’équation de Benesi-Hildebrand

Solutions [LA] (M) [Cu2+] (M) Abs à 250 nm

1 10-4 2.00 x10 -4 5,814
2 10-4 3.00 x10-4 3,7652
3 10-4 4.00 x10 -4 3,0604
4 10-4 5.00 x 10-4 2,578
5 10-4 6.00 x10-4 2,645
6 10-4 7.00 x10-4 2,278
7 10-4 8.00 x10 -4 2,227
8 10-4 9.00 x10 -4 1,9801
9 10-4 1.00 x10 -3 5,814

III. logiciels utilisés dans la partie théorique

III.1. Programmes utilisés
Les données ont été traitées à l’aide des programmes suivants:
-ORIGIN : version 16.0, de Microcal, Inc.
-Chem Draw Ultra 15.03D
- HYPERCHEM 7.51
- GAUSSIAN09
- Excel

Page 78
Conclusion générale

Conclusion Générale

L’acide lipoїque (LA) est un puissant antioxydant, il est très utilisé comme agent
thérapeutique et complément alimentaire, car il est capable de protéger tous les
compartiments des cellules de l’organisme.

Cependant, la présence du fragment lipoyle dans cette molécule lui confère une mauvaise
hydrosolubilité ainsi qu’une instabilité vis-à-vis de la lumière, la chaleur et les conditions
alcalines. Dans ce contexte, et afin d'améliorer la solubilité aqueuse, la stabilité et la
biodisponibilité de cette biomolécule, une étude théorique et expérimentale de sa
complexation avec le Cu(II) a été réalisée.

Sachant que les activités biologiques des complexes métalliques sont différentes de celles
des ligands ou des ions métalliques libres .Et dans de nombreux cas, lors de la coordination
des ions métalliques, la bio-activité de leurs complexes augmente, ce qui suggère que la
complexation peut être une stratégie intéressante pour améliorer l’activité biologique. Dans
cette approche et afin d’avoir un effet de synergie et d’amplifier une éventuelle activité
thérapeutique anti-oxydante de l’acide lipoїque, nous l’avons complexé avec les ions Cu
(II) qui sont eux même des anti-oxydante très reconnus.

En utilisant les méthodes spectrales IR et UV-visible, nous avons pu mettre en évidence la

formation de ce complexe à l’état solide et en solution.
L’étude en solution alcaline (NaOH) a été suivie par spectroscopie UV-Visible,
avec laquelle nous avons pu établir la stœchiométrie du complexe au moyen des méthodes
de Job(MVC) et des rapports molaires (MRM) et trouver sa constante de stabilité par la
méthode de Benesi–Hildebrand. En effet, la stœchiométrie du complexe a été trouvé égale
1:1 et sa constante de stabilité a été évaluée comme Ks = 1,030 x103(mol/L)-1 à la
température ambiante.
Ensuite, nous avons mené une investigation théorique au moyen de la modélisation
moléculaire sur le complexe de stœchiométrie 1:1, entre la molécule LA et le Cu(II).
En effet, l’utilisation des méthodes théoriques telle que la méthode HF(LanL2DZ) et la
méthode DFT(LanL2DZ), nous ont permis d'analyser deux structures hypothétiques A et B
du complexe organométallique (Cu2+/LA) inspirées par notre étude expérimentale.

Page 79
Conclusion générale

Ces méthodes de calculs faisant apparaitre des paramètres thermodynamiques du complexe

étudié dans le vide et en solution, indiquent que le complexe (Cu2+/LA) est assez stable.
Les investigations théoriques par les orbitales frontières HOMO, LUMO et les résultats de
l’analyse par spectroscopie IR, s’accordent bien et montrent qu’il y a une coordination
entre l’ion métallique Cu(II) et les deux atomes de soufre d’une part et le groupement
carboxylate d’une autre part.

Page 80