HLA
QUESTION & REPONSES
1) Qu'est-ce que le CMH et où est-il localisé ?
Le CMH est un ensemble de gènes localisés sur le bras court du chromosome 6, dans la
bande p21.3.
2) Quelle est la taille approximative du CMH par rapport au génome humain ?
Le CMH représente environ 1/1000ème du génome humain.
3) Comment les gènes du CMH sont-ils regroupés ?
Les gènes du CMH sont regroupés en deux principales régions : la région CMH I et la
région CMH II.
4) Quelles sont les différences entre les produits des gènes de la région CMH I et ceux
de la région CMH II ?
Les produits des gènes de la région CMH I et CMH II diffèrent au niveau de la structure,
de l'expression et des fonctions.
5) Quels sont les gènes principaux de la région HLA classe I du CMH ?
Les gènes principaux de la région HLA classe I sont les gènes HLA-A, HLA-B et HLA-
C, qui codent pour les molécules HLA I classiques (HLA A, B et C).
Il existe également d'autres gènes non classiques tels que HLA-E, HLA-F, HLA-G,
MICA et MICB.
6) Quels sont les gènes principaux de la région HLA classe II du CMH ?
Les gènes principaux de la région HLA classe II sont les gènes HLA-DR, HLA-DQ et
HLA-DP, qui codent pour les molécules HLA II classiques (HLA DR, DQ et DP).
Il y a aussi d'autres gènes non classiques tels que LMP2, LMP7, TAP1, TAP2, HLADM
et HLADO, tapasine.
7) Quels types de molécules sont codées par les gènes de la région HLA classe III ?
Les gènes de la région HLA classe III codent pour des molécules intervenant dans la
réponse immunitaire, telles que les protéines du complément (C2, C4, facteur B), les
TNFα et TNFß, ainsi que les protéines du choc thermique (Hsp 70). Ces gènes n'ont aucun
rôle dans la présentation des peptides antigéniques.
8) Qu'est-ce que les molécules HLA ?
Les molécules HLA sont des molécules présentes à la surface des cellules qui permettent
l'identification par le système immunitaire. Elles jouent un rôle crucial dans la
présentation des antigènes aux lymphocytes T.
9) Quelle est la fonction principale des molécules HLA ?
Les molécules HLA présentent des peptides antigéniques aux lymphocytes T en les
plaçant dans leur cavité de liaison. Cela permet aux lymphocytes T de reconnaître et de
répondre aux antigènes spécifiques.
10) Quels sont les composants des molécules HLA de classe I ?
Les molécules HLA de classe I sont formées par une chaîne lourde appelée chaîne
alpha (a) et une chaîne légère appelée ß2 microglobuline (ß2m). Ces deux composants
s'apparient de manière non covalente.
11) Quelle est la structure de la chaîne lourde alpha (a) des molécules HLA de classe I ?
La chaîne lourde alpha (a) est une glycoprotéine transmembranaire composée de cinq
domaines : trois domaines extracellulaires (a1, a2, a3), une région transmembranaire et un
domaine intracellulaire.
12) Où se trouve le site de liaison de la molécule HLA de classe I à la molécule CD8 ?
Le site de liaison à la molécule CD8 se trouve sur le domaine a3 de la chaîne lourde
alpha (a) des molécules HLA de classe I.
13) Quelle est la structure tridimensionnelle de la molécule HLA de classe I ?
La structure tridimensionnelle de la molécule HLA de classe I révèle une cavité entre les
domaines a1 et a2, avec un fond formé par une chaîne protéique en forme de feuillet
plissé appelé feuillet ß et des bords en forme d'hélices a. Cette cavité est appelée cavité
peptidique.
14) Quel type de peptides la cavité peptidique des molécules HLAI peut-elle fixer ?
La cavité peptidique des molécules HLA de classe I fixe des peptides de 9 acides aminés
(AA) d'origine cytosolique. Les chaînes latérales des acides aminés du peptide sont
enfouies dans les six poches de la cavité (poches A à F).
15) Qu'est-ce que les molécules HLA de classe II ?
Les molécules HLA de classe II sont des glycoprotéines transmembranaires formées par
deux chaînes polypeptidiques, a et B. Chaque chaîne comporte quatre domaines, dont
deux sont extracellulaires (a1 et a2 / ẞ1 et ẞ2), une région transmembranaire et un
domaine intracellulaire. Les deux chaînes sont appariées de manière non covalente.
16) Où se trouve le site de liaison à la molécule CD4 sur la molécule HLA de classe II ?
Le site de liaison à la molécule CD4 se trouve sur le domaine B2 de la molécule HLA de
classe II.
17) Comment est la structure tridimensionnelle de la molécule HLA de classe II par
rapport aux molécules HLA de classe I ?
La structure tridimensionnelle de la molécule HLA de classe II est semblable à celle des
molécules HLA de classe I, à l'exception que la cavité de liaison au peptide est formée par
les domaines a1 et B1.
18) Qu'est-ce que la cavité à peptides sur la molécule HLA de classe II ?
La cavité à peptides sur la molécule HLA de classe II est une région ouverte aux deux
extrémités, qui fixe des peptides d'une longueur de 15 à 25 acides aminés, débordant des
deux extrémités. Elle contient généralement trois ou quatre résidus d'ancrage situés dans la
partie centrale du peptide.
19) Qu'est-ce qui caractérise les gènes HLA en termes de polymorphisme ?
Les gènes HLA se caractérisent par un polymorphisme extrême. Il existe un très grand
nombre d'allèles pour chaque gène HLA classique, avec plusieurs centaines d'allèles pour
la plupart d'entre eux. Les gènes HLA sont parmi les gènes les plus polymorphes de
l'espèce humaine.
20) Que signifie l'expression codominante des gènes HLA ?
L'expression codominante des gènes HLA signifie que lorsqu'un individu possède deux
allèles différents pour un même gène HLA, les deux allèles sont exprimés simultanément.
Cela signifie que les produits des deux allèles sont présents et fonctionnels dans les
cellules.
21) Combien d'exons et d'introns composent chaque gène HLA de classe I (A, B, C) ?
Chaque gène HLA de classe I est composé de 8 exons séparés par 7 introns.
22) Dans quels exons se trouve le polymorphisme de séquences ADN pour les gènes
HLA de classe I ?
Le polymorphisme de séquences ADN est concentré dans les exons 2 et 3 des gènes HLA
de classe I. Ces exons codent pour les domaines a1 et a2, qui abritent la cavité
peptidique où est fixé le peptide antigénique.
23) Où se trouve la région CMH de classe II et quels gènes HLA de classe II y sont
présents ?
La région CMH de classe II se trouve à proximité du centromère du chromosome 6.
Elle comprend 3 paires de gènes HLA de classe II dits "classiques" : HLA-DP (gènes
DPA et DPB), HLA-DQ (DQA et DQB) et HLA-DR (DRA et DRB1).
24) Quelles chaînes sont codées par les gènes HLAII ?
La paire de gènes A code pour la chaîne α, tandis que la paire de gènes B code pour la
chaîne β.
25) Les gènes HLA de classe II sont-ils polymorphes ?
Oui, chacun des gènes HLA de classe II est polymorphe car plusieurs allèles existent pour
chacun d'eux.
26) Où se situe le polymorphisme le plus important dans la région HLA-DR ?
Le polymorphisme le plus important se trouve au niveau de la chaîne β codée par le gène
DRB dans la région HLA-DR.
La plupart des individus possèdent deux variantes de molécules DR qui diffèrent par leur
chaîne β, tandis que la chaîne α, codée par le gène DRA, est identique chez tous les
individus.
27) Quel est le gène commun à tous les individus dans la région HLA-DR ?
Le gène commun à tous les individus dans la région HLA-DR est le gène DRB1, qui code
pour la chaîne β de la première molécule DR.
28) Quels autres gènes DRB peuvent être présents chez la plupart des individus en
plus de DRB1 ?
En plus du gène DRB1, la plupart des individus possèdent un deuxième gène DRB parmi
DRB3, DRB4 ou DRB5, ce qui augmente le polymorphisme.
29) Quel gène code la chaîne β de la deuxième molécule DR chez les individus qui ont
DRB1 et un des gènes DRB3, DRB4 ou DRB5 ?
La chaîne β de la deuxième molécule DR est codée par l'un des gènes DRB3, DRB4 ou
DRB5 chez les individus qui ont DRB1 et un de ces gènes.
30) Comment sont classées et numérotées les combinaisons alléliques possibles entre
le gène DRA et un gène DRB ?
Les combinaisons alléliques possibles entre le gène DRA et un gène DRB sont très
nombreuses et sont classées et numérotées. Par exemple, le gène DR1 représente la
combinaison entre le gène DRA et l'allèle DRB1.
31) Quels haplotypes ne possèdent qu'un seul type de molécule DR et n'expriment
pas les gènes DRB3, DRB4 et DRB5 ?
Les haplotypes DR1, DR8 et DR10 ne possèdent pas les gènes DRB3, DRB4 et DRB5, ce
qui signifie qu'ils n'expriment qu'un seul type de molécule DR.
32) Qu'est-ce que le déséquilibre de liaison en génétique?
Le déséquilibre de liaison en génétique fait référence à des associations préférentielles
entre différentes variantes alléliques qui se produisent plus fréquemment que prévu par le
hasard.
Sur un même chromosome, les gènes ont tendance à être transmis ensemble, pas de façon
indépendante. Donc certains allèles ont plus de chances d'être transmis ensemble que par
hasard. C'est ce qu'on appelle le déséquilibre de liaison.
33) Comment le déséquilibre de liaison est-il détecté ?
Le déséquilibre de liaison peut être détecté en comparant les fréquences observées des
combinaisons alléliques avec celles qui seraient prédites par des calculs basés sur la
fréquence individuelle de chaque allèle.
34) Quelles sont les conséquences du déséquilibre de liaison ?
Le déséquilibre de liaison peut avoir des implications importantes en génétique.
Il peut indiquer l'existence de liens fonctionnels entre les gènes ou les régions génomiques
associées.
Il peut également influencer la transmission des variants génétiques d'une génération à
l'autre.
35) Où sont exprimées les molécules HLA de classe I et quels types de cellules n'en
expriment pas?
Les molécules HLA de classe I sont exprimées à la surface de toutes les cellules nucléées
et des plaquettes. Cependant, les globules rouges ne les expriment pas.
36) Quelles cellules possèdent une plus grande quantité de molécules HLA de classe I?
Les leucocytes possèdent une plus grande quantité de molécules HLA de classe I par
rapport aux autres types de cellules.
37) Quelles cytokines augmentent l'expression des molécules HLA de classe I?
L'expression des molécules HLA de classe I est augmentée par les cytokines INFa, INFb,
INFy et le TNFα.
38) Où sont exprimées les molécules HLA de classe II et quelles cellules en sont
dépourvues?
Les molécules HLA de classe II sont exprimées de manière constitutive et restreinte aux
cellules présentatrices de l'antigène (CPA) telles que les cellules dendritiques, les
lymphocytes B et les monocytes/macrophages. Les cellules de l'épithélium thymique
expriment également ces molécules pour effectuer la sélection thymique. Les plaquettes
ne les expriment pas.
39) Quelles cellules expriment les molécules HLA de classe II après activation?
Les molécules HLA de classe II sont exprimées après activation : l'endothélium vasculaire
et les lymphocytes T.
40) Quelles cytokines augmentent l'expression des molécules HLA de classe II?
L'expression des molécules HLA de classe II est augmentée par les cytokines INFy,
TNFα, IL4, IL13 et le GM-CSF.
41) Quelle substance diminue l'expression des molécules HLA de classe II?
L'expression des molécules HLA de classe II est diminuée par le PGE-2 (prostaglandine
E-2).
42) Comment les peptides antigéniques sont-ils présentés aux lymphocytes T ?
Les peptides antigéniques sont présentés aux lymphocytes T par l'intermédiaire des
molécules HLA après avoir subi un apprêtement.
43) Quels types de peptides sont présentés par les molécules HLA I ?
Les molécules HLA I présentent des peptides issus de protéines endogènes aux
lymphocytes cytotoxiques (LT CD8+), selon la voie endogène.
44) Quels types de peptides sont présentés par les molécules HLA II ?
Les molécules HLA II présentent des peptides issus de protéines exogènes aux
lymphocytes T helper (LT CD4+), selon la voie exogène.
45) Pourquoi l'expression ubiquitaire du HLA I est-elle importante ?
L'expression ubiquitaire du HLA I permet aux mécanismes effecteurs de l'immunité
dépendant des lymphocytes T CD8+ de s'exercer vis-à-vis de la quasi-totalité des cellules
nucléées.
46) Quelles sont les sources des protéines présentées par le CMHI ?
Les protéines présentées sont des protéines endogènes synthétisées dans le cytosol.
47) Quelles sont les caractéristiques des protéines présentées par le CMHI ?
Ce sont des protéines mal pliées, défectueuses, virales ou tumorales.
48) Comment les protéines sont-elles fragmentées pour la présentation par le CMHI ?
Les protéines sont fragmentées par le proteasome, un tunnel multi-enzymatique, qui les
dégrade en peptides de tailles variables.
49) Quel est le rôle des transporteurs TAP1 et TAP2 dans la présentation des peptides par le
CMHI ?
Les transporteurs TAP1 et TAP2 (Transporter Associated with Antigen Processing)
assurent la translocation des peptides du cytosol vers le réticulum endoplasmique
(RE).
50) Comment se déroule l'assemblage du peptide avec une molécule HLA I dans la
présentation par le CMHI ?
Le peptide s'assemble avec une molécule HLA I en cours de formation dans le RE.
Le peptide est enchâssé entre les domaines a1 et a2 de la chaîne lourde, stabilisée par la
chaîne ẞ2m.
51) Comment le complexe trimoléculaire "peptide - chaîne lourde a - ẞ2m" est-il
transporté vers la membrane plasmique ?
Le complexe trimoléculaire est transporté du RE vers la membrane plasmique en passant
par l'appareil de Golgi, qui est le site de glycosylation de la chaîne lourde a.
52) Quels types de cellules reconnaissent le complexe trimoléculaire formé par le
CMHI ?
Le complexe trimoléculaire "peptide - chaîne lourde a - ẞ2m" est reconnu par les
lymphocytes T cytotoxiques
53) Comment est appelée cette voie de présentation des peptides par le CMHI ?
Cette voie est appelée voie cytosolique.
54) Quelle est l'origine des protéines présentées par le CMH II ?
Les protéines présentées sont des antigènes extra-cellulaires d'origine exogène.
55) Comment les protéines sont-elles dégradées pour la présentation par le CMH II ?
Les protéines sont capturées par endocytose et dégradées dans le phagolysosome par des
enzymes hydrolytiques lysosomales, ce qui génère des peptides.
56) Où se retrouvent les peptides résultants de la dégradation des protéines pour la
présentation par le CMH II ?
Les peptides se retrouvent dans les endosomes après la dégradation des protéines.
57) Où a lieu l'assemblage entre les peptides antigéniques et les molécules de CMH II ?
L'assemblage entre les peptides antigéniques et les molécules de CMH II a lieu au niveau
des endosomes.
58) Quels types de lymphocytes T reconnaissent le complexe CMH II-peptide formé ?
Le complexe CMH II-peptide est reconnu par les lymphocytes T CD4+.
59) Comment sont appelées les cellules qui apprêtent et présentent les peptides
associés aux molécules de classe II du CMH ?
Les cellules qui apprêtent et présentent les peptides associés aux molécules de classe II du
CMH sont appelées cellules présentatrices d'antigène (CPA).
60) Comment est nommée cette voie de présentation des peptides par le CMH II ?
Cette voie est appelée voie endo-lysosomale.
61) Qu'est-ce que la présentation croisée des antigènes ?
La présentation croisée est un mécanisme par lequel les cellules dendritiques peuvent
présenter des antigènes exogènes aux lymphocytes T CD8+ en les associant aux molécules
du CMH de classe I (CMH I) au lieu du CMH de classe II (CMH II).
62) Quelle est l'importance de la présentation croisée ?
La présentation croisée est considérée comme un mécanisme essentiel pour la médiation
des réponses immunitaires contre les agents infectieux et les tumeurs. Elle permet aux
lymphocytes T CD8+ de reconnaître et d'éliminer les cellules infectées ou cancéreuses.
63) Comment les cellules dendritiques réalisent-elles la présentation croisée?
Les cellules dendritiques sont capables d'internaliser les antigènes exogènes, de les
dégrader en peptides et de les transporter vers le cytosol. Là, les peptides sont assemblés
aux molécules du CMH I et présentés aux lymphocytes T CD8+.
64) Quelles sont les voies cytosoliques de la présentation croisée?
Il existe deux voies cytosoliques pour la présentation croisée. La première est TAP-
dépendante, ce qui signifie que les peptides sont transportés dans le cytosol par le
complexe TAP (transporteur associé au traitement antigénique).
La deuxième voie est TAP indépendante, où les peptides peuvent accéder au cytosol par
des mécanismes non liés à TAP.
65) Quelles sont les molécules impliquées dans la présentation croisée?
Les molécules du CMH de classe I (CMH I) sont impliquées dans la présentation croisée
par les cellules dendritiques. Ces molécules sont chargées avec les peptides dérivés des
antigènes exogènes et présentées aux lymphocytes T CD8+.
66) Quelle est la différence entre la présentation croisée et la présentation directe?
La présentation croisée implique la présentation d'antigènes exogènes par les molécules du
CMH I, tandis que la présentation directe concerne la présentation d'antigènes endogènes
(produits à l'intérieur de la cellule) par les molécules du CMH I.
67) Est-ce que toutes les cellules du système immunitaire sont capables de réaliser la
présentation croisée?
Non, la présentation croisée est principalement réalisée par les cellules dendritiques.
68) Qu'est-ce que la voie cytosolique TAP-dépendante de présentation croisée ?
La voie cytosolique TAP-dépendante de présentation croisée est un mécanisme par lequel
les antigènes exogènes sont capturés et internalisés par les cellules présentatrices
d'antigènes (CPA), puis transloqués dans le cytosol, dégradés par le protéasome,
transportés par TAP vers le réticulum endoplasmique (RE) et associés aux molécules de
CMH I en cours de formation.
69) Comment les antigènes exogènes sont-ils capturés dans la voie cytosolique TAP-
dépendante ?
Les antigènes exogènes sont capturés par les CPA et internalisés dans un endosome
précoce.
70) Qu'est-ce qui se passe après la capture des antigènes exogènes dans la voie
cytosolique TAP-dépendante ?
Les antigènes exogènes sont transloqués du compartiment endosomal précoce vers le
cytosol, où ils sont dégradés par le protéasome.
71) Quel est le rôle de TAP dans la voie cytosolique TAP-dépendante ?
TAP est responsable du transport des peptides antigéniques dégradés par le protéasome
dans le RE.
72) Que se passe-t-il après le transport des peptides antigéniques dans le RE ?
Les peptides antigéniques sont associés aux molécules de CMH I en cours de formation
dans le RE.
73) Qu'est-ce que la glycosylation dans la voie cytosolique TAP-dépendante ?
La glycosylation est une modification post-traductionnelle des molécules de CMH I qui se
produit dans l'appareil de Golgi.
74) Qu'est-ce que la voie cytosolique TAP-indépendante de présentation croisée ?
La voie cytosolique TAP-indépendante de présentation croisée est un mécanisme par lequel les
protéines exogènes sont internalisées par les CPA, fragmentées dans les endosomes tardifs par
des protéases lysosomales, puis assemblées aux molécules de CMH I.
75) Comment les protéines exogènes sont-elles internalisées dans la voie cytosolique
TAP-indépendante ?
Les protéines exogènes sont internalisées dans un phagosome qui fusionne avec un
lysosome, formant un endosome tardif.
76) Comment les protéines exogènes sont-elles fragmentées dans la voie cytosolique
TAP-indépendante ?
Les protéines exogènes sont fragmentées par des protéases lysosomales, telles que la
Cathepsine S++, dans les endosomes tardifs.
77) Comment les peptides antigéniques sont-ils associés aux molécules de CMH I
dans la voie cytosolique TAP-indépendante ?
Il existe deux théories pour expliquer l'origine des molécules de CMH I dans la voie
cytosolique TAP-indépendante :
soit une molécule de CMH I membranaire est internalisée en même temps que
l'antigène,
soit le phagosome fusionne avec une partie du RE qui contient une molécule de CMH I.
78) Quels sont les différents types d'antigènes présentés par la molécule HLA-II ?
La molécule HLA-II peut présenter différents types d'antigènes, tels que des complexes
Ag-Ac, des corps apoptotiques, et des antigènes solubles ou particulaires exogènes
capturés par la CD.
79) Comment se fait l'interaction entre la molécule HLA et le TCR des LT ?
L'interaction entre la molécule HLA et le TCR des LT se fait par la reconnaissance du
complexe peptide/CMH présenté à la surface de la cellule, formant ainsi le trio-
moléculaire TCR-peptide-CMH. Cette reconnaissance est dite restreinte (limitée) par le
CMH ou CMH-restreinte.
80) Pourquoi la reconnaissance entre la molécule HLA et le TCR est-elle dite restreinte par le
CMH ?
La reconnaissance entre la molécule HLA et le TCR est dite restreinte par le CMH car sans les
molécules du CMH, les LT seraient incapables de reconnaître les antigènes, contrairement aux LB.
Cela signifie que la reconnaissance de l'antigène par le TCR dépend de la présence du CMH sur la
cellule présentatrice d'antigène.