Diagnostic et prise en charge de la fibrose

pulmonaire idiopathique (FPI)

I. INTRODUCTION
• FPI : pneumopathie interstitielle diffuse (PID) fibrosante, irréversible de
cause inconnue, caractérisée par un aspect radiologique et/ou
histopathologique de pneumopathie interstitielle commune (PIC).
• La forme la plus fréquente et la plus sévère des PID idiopathiques

• Evolution habituellement progressive, émaillée d’exacerbations aiguës, conduisant

à une IRC.
• Pronostic défavorable: la survie médiane après la pose du diagnostic s’élève à 2–3
ans
• Pirfénidone: a révolutionné la prise en charge.

II. EPIDEMIOLOGIE

Maladie rare
Pas de variation d’incidence ou prévalence en fonction de : Origine géographique/
ethnique/ culturelle ou raciale

• Terrain
-Sujet âgé (> 60 ans, rare avant 50 ans)
-Légère prédominance masculine
-Tabagique (sevré ou non)

• Formes génétiques = 0,5 à 3,7%

III. ETIOPATHOGENIE

A-Facteurs de risque
L'origine de la FPI est inconnue mais les scientifiques s'orientent vers trois domaines
de recherche: génétique, immunologique et viral
 Tabagisme ++
 Exposition environnementale et professionnelle empoussiérée
 RGO
 Infections virales (controverse)
 Facteurs génétiques transmission autosomique dominante

B- Fibrogènese
 Agression alvéole Réparation déféctueuse=fibrose pulmonaire par :
 Excès de facteurs proapoptotiques (angiotensine I)
 Défaut de facteurs de réparation (KGF , HGF)
 Excès de facteurs profibrosants endothéline-1 , TGF béta 1 , PDGF, IGF II)
 Défaut de facteurs antifibrosants (PGE2)
 Excès de myofibroblastes

C- Anatomopathologie
•Tableau de pneumopathie interstitielle commune (PIC)
-Hétérogénéité des lésions : Spatiale: Coexistence de zones de fibrose
cicatricielle et de rayons de miel et des zones normales ou moins atteintes
≠ PINS (uniforme)
Temporale: Lésions d’âge différent
-Destruction de l’architecture normale du parenchyme
-Présence de lésions en rayon de miel
-Présence de foyers de prolifération de fibroblastes
IV. ETUDE CLINIQUE
A- Tableau clinique
 Terrain
– Sujet âgé (60-70 ans), Sexe masculin, Tabagisme +++
 Début: insidieux et progressif (plusieurs mois/ années)
Subaigu (pseudogrippal): discuter une exacerbation aigue d’une FPI antérieurement non connue
 Signes fonctionnels
– Dyspnée d’effort d’aggravation progressive ++++
– Toux sèche chronique (réfractaire aux antitussifs)
– Absence de signes extrarespiratoires
 Signes physiques
– Crépitants secs en velcro aux 2 bases (≈100% cas, précoces +++)
– Hippocratisme digital (50% cas)
– Signes d’insuffisance cardiaques droites et HTP (stades avancés)
SYMPTOMATOLOGUE PRECEDE LE DIAGNOSTIC 12 à 18 mois

B- Imagerie
1- Radiographie thoracique:
• Début: normale

• Avancé: -Opacités réticulaires en sous pleural et basal

-Diminution du volume pulmonaire

2- TDM thoracique en haute résolution +++:

Pierre angulaire dans la démarche diagnostique

- Atteinte hétérogène, bilatérale (parfois asymétrique) avec des espaces de

poumon sain.

Un aspect scannographique typique est suffisant pour poser le diagnostic de FPI

– 1cas/2: Aspect évocateur de PIC = diagnostic retenu

1 cas/2: Aspect peu caractéristique = nécessité d’une biopsie
pulmonaire
Recommandations ATS/ERS/JRS/ALAT (société internationale d’imagerie
thoracique)

C- LBA
• Non systématique

• Utile si le diagnostic de FPI est suspecté et l’aspect radiologique n’est pas

celui d’une PIC certaine.
• Permet d’écarter les diagnostic différentiel s(autres PID)

• PNN augmentées (PNE augmentés mais inférieure à 20%)

• En cas d’hyperlymphocytose (> 20%) évoquer la possibilité de PINS

idiopathique ou de PHS.

D- Histologie
1- Biopsie pulmonaire

Indication: FPI suspectée, en l’absence d’un aspect scannographique

typique de PIC
Nécessite: Équipe expérimenté et centre doté d’une activité de biopsie pulmonaire
vidéochirurgicale
Site de biopsie (au moins 2 dans 2 lobes différents)
 Décision: Discutée en RCP après évaluation du risque opératoire ( selon l’âge, le
retentissement fonctionnel de la maladie, l’existence de comorbidités, et
l’évolutivité de la PI)
2- Cryobiopsie

-Réalisée sous AG, de préférence par bronchoscopie rigide à l’aide d’une cryosonde
flexible.
-Rendement diagnostic > biopsie transbronchique (74% à 98%) grâce à l’obtention
de fragments plus volumineux # taux supérieur de complications (hémorragies,
PNO)
ERS 2018: centre experts ayant des données sur la sécurité de la
cyrobiopsie peuvent continuer de la réaliser comme alternative à la
biopsie chirurgicale

Critères histopathologiques de PIC: recommandations

ATS/ERS/JRS/ALAT

PIC certaine (présence PIC probable PIC indéterminée Diagnostic alternatif

de 4 critères)

Fibrose Présence de certains Fibrose avec ou sans Signes en faveur d’un

marquée/remodelage critères de la colonne remodelage autre patther
architectural à 1 , mais dans la architectural, avec histologique de PII
prédominance sous- mesure où cela des critères en (ex: absence de
pleurale +/- rayon de empêche de poser un faveur d’un pattern foyers
miel diagnostic définitif autre qu’une PIC ou fibroblastiques ou de
de de critères en faveur fibrose disséminée)
PIC d’une PIC secondaire
+ Absence de à une autre cause..
signes
suggérant un
Atteinte disséminée du autre Présence de certains Signes histologiques
parenchyme par la diagnostic critères de la colonne en faveur d’un autre
fibrose 1 , mais avec diagnostic (ex: PHS,
présence de certains HL,
Présence de foyers critères suggérant un Sarcoidose, LAM)
fibroblastiques diagnostic alternatif
Absence de signes Ou
suggérant un autre Rayon de miel seul
diagnostic

E- Exploration fonctionnelle ( Diagnostic et suivi)

Contribue au diagnostic et permet le suivi évolutif des patients

 TVR
 ↓ de la DLCO
 GDS : PaO2 repos longtemps normale, diminution précoce à l’exercice =
IRC
PaCO2: normale ou abaissée (hypercapnie rare)
 TM 6min : diminution avec désaturation à l’effort.
 Déclin CVF de
10% en 6 à 12 mois
facteurs de risque de mortalité DLCO <
40
SaO2
<88% en fin de test + TM6

F- Enquête génétique

• FPI familiale: au moins deux cas de fibrose pulmonaire dans une

même famille
• 2-20% des FPI sont familiales de transmission autosomique dominante.
• Profil évolutif : idem formes sporadiques.
• Les principaux gènes incriminés sont:
 TERT (mutation du complexe télomérase) +++
 SFTPC, SFTPA1, SFTPA2, SFTPAB, SFTPA3 (mutation des gènes
codant pour les protéines du surfactant)
• Chercher systématiquement à l’interrogatoire la présence d’autres cas de PID
dans la famille et rechercher chez le patient la présence d’arguments cliniques
et biologiques pour une cause génétique (âge <50 ans, anomalies
hématologiques, hépatiques ou cutanéomuqueuse)
FPI dans un contexte familial ou avec arguments cliniques ou
biologiques évoquant une cause génétique: arbre généalogique +
analyse génétique moléculaire concernant les gènes du complexe
de la télomérase et les gènes codant pour les protéines du surfactant.

V. DEMARCHE DIAGNOSTIQUE

A-DIAGNOSTIC POSITIF
-En absence de biopsie pulmonaire: le diagnostic est retenu devant:
 PID idiopathique (absence de manifestations extra-respiratoires
associées ou contexte étiologique)
 TDM thoracique HR : PIC certaine

-En cas de biopsie pulmonaire, le diagnostic est retenu devant un

aspect de PIC aussi bien scannographique qu’anatomopathologique.
- TOUJOURS EXCLURE EN PREMIER LES AUTRES FORMES DE
PID AVANT DE RETENIR LE DIAGNOSTIC DE FPI !!!.
 B-DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL
Le diagnostic de FPI nécessite l’exclusion des autres PID,
principalement :
 PID de cause connue: PHS, médicamenteuse, pneumoconiose,
lymphangite carcinomateuse, OAP lésionnel ou hémodynamique+++
 PID dans le cadre d’une connectivite ou maladie de système
 Sarcoïdose
 HL/ LAM/ pneumopathie chronique idiopathique à éosinophile.

VI . EVOLUTION

- Différente d’une personne à l’autre :

 Majorité des cas : progression lente (plusieurs années)
 Certains cas : stabilité de la maladie
  D’autres cas : détérioration rapide de la fonction
respiratoire
• La survenue d’épisode d’exacerbation de la FPI participe à l’aggravation
rapide de la maladie
Evolution: imprévisible

VII. COMPLICATIONS ET COMORBIDITES

1. Exacerbation aigue de FPI

-Aggravation clinique brutale, le plus souvent importante, sans cause
retrouvée, chez un patient souffrant de FPI.
-Fréquence: 1 à 10% / an
-Le diagnostic repose sur l’association des critères suivants:
*Diagnostic de FPI
*Aggravation ou apparition de la dyspnée dans les 30 derniers jours
*Nouvelles opacités bilatérales en verre dépoli et/ ou
condensations surajoutées aux lésions de fibrose pulmonaire
préexistantes.
*Absence d’infection, objectivée par une aspiration trachéale ou un LBA
*Exclusion d’une autre cause d’aggravation, notamment un OAP,
embolie pulmonaire

• Traitement
-Curatif: Pas de traitement recommandé/ Attitude thérapeutique actuelle: ATB (sans
recommandation quant aux molécules à utiliser) + Bolus de CTC
(méthylprednisolone 500 mg 3j de suite) +/- traitement immunosuppresseur
-Préventif: Contrôler les FDR et les facteurs déclenchants, vaccinations
Nintedanib diminue 70% la survenue d’une EA.
• Pronostic

-Très défavorable
-Mortalité à 3 mois: 67%
2. HTP

-10% des cas au moment du diagnostic / 30-45% des cas: bilan pré transplantation
pulmonaire
-Sévère: PAPm ≥ 40mmHg dans 2-9% des cas
-Augmentation risque de mortalité, de la dyspnée, de l’incapacité à l’exercice,
altération DLCO, hypoxémie plus marquée et risque élevé d’exacerbation aigue
de FPI.

ETT doit être réalisée au moment du diagnostic de FPI et complétée

par un cathétérisme cardiaque
droit en cas de signes d’HTP et/ou d’ICDte à l’ETT
 -Survenue d’une HTP au cours de la FPI doit faire rechercher une autre cause que
la FPI: Maladie veineuse thromboembolique/ SAOS/ ICGhe
Traitement: Rechercher et corriger une hypoxémie de repos, une maladie
veineuse thromboembolique, une ICGhe et évaluer la possibilité d’une
transplantation pulmonaire.
Traitement spécifique de l’HTP: non recommandé (aucun bénéfice
VS placebo)

3. Cancer bronchopulmonaire
-Plusieurs études ont montré la fréquence élevée et le mauvais pronostic
du CBP au cours de la FPI : comparativement à la population générale, le
risque relatif de CBP au cours de la FPI a été estimé à 7,31.
- La prévalence du CBP au cours de la FPI serait située entre 4,4 et 9,8 %.
-TDM thoracique annuelle : rechercher un cancer bronchique
-Recommandé de conseiller l’arrêt du tabagisme

4. RGO
-Fréquence élevée du RGO chez les patients FPI en raison de la forte prévalence des
hernies hiatales.
-Fréquent quand la fibrose est radiologiquement asymétrique.
-Asymptomatique: 50% des cas
-FDR d’inhalation: contribue à l’inflammation chronique des voies respiratoires et à
la fibrose.
-Eviter l’Esomépasol chez les patients sous Pifénidone (interactions
médicamenteuses)

Chercher systématiquement un antécédent ou des symptômes

de RGO, l’explorer et le traiter
5. SAOS
-Fréquente élevée du SAOS chez les patients FPI
-Polygraphie ventilatoire est recommandée en présence de signes cliniques évocateurs
de SAOS.
-SAOS confirmé: traitement selon les recommandations habituelles en dehors de FPI.

VIII . TRAITEMENT

A- Buts
-Améliorer les symptômes
-Améliorer la survie et la qualité de vie
-Limiter la progression de la fibrose

B- Moyens
 médicaux
- Pirfénidone « esbriet » : inhibition de la synthèse du transforming growth
factor beta (TGF-B). Agit en limitant la synthèse et ou l’accumulation du
collagène et en inhibant le recrutement et/ou l’expression des fibroblastes.
- Nintédanib : Inhibiteur de plusieurs tyrosines kinases impliquées dans la
fibrose pulmonaire. Modifie le métabolisme des fibroblastes et interfère avec la
voir du TGF-B.
- Trithérapie : prédnisone, azatioprine, N acetyl cystéine :
- N acetyl en monothérapie
- CTC
 instrumentaux : OLD
 Chirurgie : transplantation pulmonaire
 Vaccination
 Réhabilitation pulmonaire

C. Indications

-Pirfenidone :
- Indiquée en cas de FPI légère à modérée (définie par une CVF ≥ 50%
et une DLCO ≥ 30%).
- Le traitement doit être surveillé par un pneumologue de façon régulière
avec contrôle des taux d’enzymes hépatiques.
- Le patient ne doit pas fumer pendant le traitement.
-Nintédanib :
- indiqué si FPI légère à modérée (définie par une CVF ≥ 50% et une
DLCO ≥ 30%).

En pratique : - Débuter le traitement dès que le diagnostic de FPI est confirmé.

- Patients à Fonction respiratoire préservée: proposer un temps d’observation initial avant le démarrage
du traitement ( EI des traitement peuvent dépasser leurs bénéfices cliniques)

- Le ttt doit être surveillé de façon régulière avec contrôle des taux
d’enzymes hépatiques.
Actuellement pas d’indication de :
*NAC:
- L’association de la NAC à la pirfénidone pourrait avoir un effet délétère sur
les effets de la pirfénidone.
- Il n’est pas recommandé de débuter une trithérapie ni une monothérapie
NAC ni associée NAC à la pirfénidone

*Trithérapie : -Essai PANTHER: augmentation significative de la mortalité globale

et des hospitalisations non programmées sous trithérapie !!!

*CTC : Aucune amélioration de la survie/ CTC utilisée seule pourrait favoriser la

survenue d’exacerbations.
CTC orale ne dépassant pas 10mg/j de prednisone peut être proposée pour
la toux lorsqu’elle est invalidante.

- Indication OLD : IRC grave: PaO2<55mmHg.

- Transplantation pulmonaire : formes graves ou en cas d’aggravation + FPI
confirmée et âgés de < 65 ans
 - Pour toutes les FPI : vaccination antigrippale et antipneumococcique,
réhabilitation pulmonaire, traitement RGO, ttt du SAOS
- Pour les FPI et HTP : traitement spécifique de l’HTP (ambrisentan, bosentan,
époprosténol, sildénafil) : non recommandé actuellement, résultats décevants.
(Corriger une hypoxémie de repos, une maladie
veineuse thromboembolique, ICGhe)

I. pronostic

Index GAP

Au cours de la FPI, la prédiction du pronostic vital à 1,2 et 3ans peut être

réalisée par le score GAP basé sur l’âge, le sexe et le retentissement sur la
fonction respiratoire.

Eléments contribuant à l’augmentation de la mortalité

• Age, sexe masculin

• Importance de la dyspnée, DLCO <35%, Sa O2 88% au TM6, étendu de

l’aspect en rayon de miel, HTP précapillaire

• Evolution: aggravation de la dyspnée, diminution de la CVF >5% en valeur

absolue, diminution de la DLCO >15% en valeur absolue, diminution de la
distance parcourue en TM6 > 50m, aggravation de la fibrose au scanner.

• Exacerbation aigue: associée à une forte mortalité à court et moyen terme.

CONCLUSION
• FPI pathologie grave pouvant évoluer vers l’IRC et le décès.

• Analyse rigoureuse de l’imagerie thoracique est la pierre angulaire de la démarche

diagnostic.
• Désormais, les FPI sont classées en quatre catégories diagnostiques basées sur la
tomographie à haute résolution et l’histologie (recommandations ATS/ERS 2018)
• Tous les cas de FPI doivent être discutés en RCP.

• La pirfénidone et le Nintédanib sont actuellement approuvés dans le traitement de

la FPI avec une efficacité comparable.
• La prise en charge future reposera certainement sur la combinaison de plusieurs
thérapeutiques à d’autres molécules notamment les anticorps monoclonaux.